IZOFRAN

GLAXOSMITHKLINE

Comprimidos recubiertos

Antiemético.

Composición.

Izofran Comprimidos 4 mg: cada comprimido contiene 4 mg de ondansetrón como clorhidrato dihidratado. Izofran Comprimidos 8 mg: cada comprimido contiene 8 mg de ondansetrón como clorhidrato dihidratado. Presentación Farmacéutica: Izofran Comprimidos 4 mg: Comprimidos recubiertos, ovalados y de color amarillo, grabados con el nombre GLAXO en una de las caras y con un 4 en la otra. Izofran Comprimidos 8 mg: Comprimidos recubiertos, ovalados y de color amarillo, grabados con el nombre GLAXO en una de las caras y con un 8 en la otra. Excipientes: Lactosa, Celulosa microcristalina, Almidón de maíz pregelatinizado, Estearato de magnesio, Metilhidroxipropilcelulosa, Dióxido de titanio E171, Óxido de hierro E172, Colorante amarillo (Opaspray M-1 8429).

Farmacología.

Farmacodinamia: Mecanismo de Acción: El ondansetrón es un potente y altamente selectivo antagonista del receptor 5-HT3. No se conoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y el vómito. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar liberación de 5-HT en el intestino delgado, lo cual inicia un reflejo emetogénico al activar los aferentes vagales vía los receptores 5-HT3. El ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5-HT en el área postrema, localizada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también podría promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el control de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5-HT3 en las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. No se conocen los mecanismos de acción de las náuseas y el vómito postoperatorios pero podría haber rutas comunes con las náuseas y el vómito inducidos por los agentes citotóxicos. El ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina. Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas del ondansetrón no cambian con la administración de dosis repetidas. Absorción: Después de su administración oral, el ondansetrón es absorbido en forma pasiva y completa desde el tracto gastrointestinal y experimenta metabolismo de primer paso. Las concentraciones plasmáticas pico se alcanzan aproximadamente 1.5 horas después de la dosis. Para las dosis de más de 8 mg el aumento de la exposición sistémica al ondansetrón es más que proporcional a la dosis; esto podría reflejar alguna reducción en el metabolismo de primer paso con las dosis orales más altas. La biodisponibilidad es intensificada ligeramente por la presencia de alimentos, pero no es afectada por los antiácidos. Distribución: El ondansetrón no tiene un alto grado de fijación proteica (70 a 76%). La farmacocinética del ondansetrón después de la administración oral, i.m. o i.v., en adultos, es semejante con un volumen de distribución en estado estable de alrededor de 140 L. Metabolismo: El ondansetrón es eliminado de la circulación sistémica predominantemente por el metabolismo hepático a través de varias rutas enzimáticas. La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del ondansetrón. Eliminación: El ondansetrón es eliminado de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático. Menos de 5% de la dosis absorbida es excretado en forma inalterada en la orina. La farmacocinética del ondansetrón después de la administración oral, i.m. o i.v. es semejante con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas. Poblaciones de Pacientes Especiales: Sexo: Se demostraron diferencias de género en la farmacocinética del ondansetrón, ya que las mujeres tuvieron mayor grado y velocidad de absorción después de una dosis oral y menor eliminación sistémica y volumen de distribución (ajustados por el peso corporal). Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad): En un estudio clínico, 51 pacientes pediátricos de 1 a 24 meses de edad recibieron 0.1 ó 0.2 mg/kg de ondansetron antes de someterse a cirugía. Los pacientes de 1 a 4 meses de edad experimentaron una depuración, normalizada al peso corporal, aproximadamente 30% más lenta que la observada en pacientes de 5 a 24 meses de edad, pero similar a la de los pacientes de 3 a 12 años de edad. En la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad, se comunicó que la vida media promediaba 6.7 horas, en comparación con las 2.9 horas para los pacientes englobados en los intervalos de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. No es necesario realizar ajustes en la dosificación de los pacientes de 1 a 4 meses de edad, ya que sólo se recomienda la administración de una dosis intravenosa simple de ondansetron en el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios. Las diferencias observadas en los parámetros farmacocinéticos se deben, por una parte, al mayor volumen de distribución en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad. En un estudio realizado en 21 pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad, sometidos a intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, los valores absolutos tanto de la depuración como del volumen de distribución del ondansetron, posteriores a la administración de una sola dosis intravenosa de 2 mg (3 a 7 años de edad) ó 4 mg (8 a 12 años de edad), fueron reducidos, en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron linealmente en relación con el peso y, en los pacientes con edades cercanas a los 12 años, los valores se fueron aproximando a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de depuración y de volumen de distribución se normalizaron con respecto al peso corporal, los valores obtenidos para estos parámetros fueron similares entre las poblaciones de distintos grupos de edad. El empleo de un régimen de dosificación basado en el peso corporal (0.1 mg/kg, hasta 4 mg como máximo) compensa estos cambios y es eficaz en la normalización de la exposición sistémica en los pacientes pediátricos. El análisis farmacocinético poblacional tuvo lugar en 74 pacientes de 6 a 48 meses de edad, después de la administración de 0.15 mg/kg de ondansetron intravenoso, cada 4 horas para dar un total de 3 dosis, en el tratamiento de las náuseas y el vómito inducidos por quimioterapia, así como en 41 pacientes quirúrgicos de 1 a 24 meses de edad, después de la administración de una sola dosis intravenosa de 0.1 mg/kg ó 0.2 mg/kg de ondansetron. Con base en los parámetros farmacocinéticos poblacionales de los sujetos de 1 a 48 meses de edad, la administración de una dosis intravenosa de 0.15 mg/kg de ondansetron, cada 4 horas para dar un total de 3 dosis, produciría una exposición sistémica (ABC) similar a la observada tanto en los sujetos pediátricos sometidos a cirugía de 5 a 24 meses de edad, como en estudios pediátricos previos realizados en sujetos con cáncer (de 4 a 18 años de edad) y sujetos sometidos a cirugía (de 3 a 12 años de edad), a dosis similares. Ancianos: Los estudios en voluntarios sanos de edad avanzada muestran leves aumentos relacionados con la edad tanto en la biodisponibilidad oral como en la vida media del ondansetrón. Deterioro Renal: En los pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto la eliminación sistémica como el volumen de distribución se reducen después de la administración i.v. de ondansetrón, lo cual resulta en un aumento ligero, pero clínicamente insignificante, de la vida media de eliminación (5.4 horas). Un estudio en pacientes con deterioro renal severo que requerían hemodiálisis regular (estudiados entre las sesiones de diálisis) demostró que la farmacocinética del ondansetrón permanece esencialmente inalterada después de la administración i.v. Deterioro Hepático: En los pacientes con deterioro hepático severo, la eliminación sistémica del ondansetrón se reduce notablemente con vidas medias de eliminación prolongadas (15 a 32 horas) y una biodisponibilidad oral que se aproxima a 100% debido a la reducción del metabolismo presistémico.

Indicaciones.

Izofran comprimidos está indicado para el control de las náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia. Izofran comprimidos está también indicado para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos post-operatorios.

Dosificación.

El ondansetrón tiene presentaciones orales, parenterales y rectales que permiten que la vía de administración y la dosis sean flexibles. Náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia y la radioterapia: El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones de los regímenes utilizados de quimioterapia y radioterapia. La selección del régimen posológico debe ser determinada por la severidad del reto emetogénico. Adultos: Quimioterapia y radioterapia emetogénicas: La dosis oral recomendada es de 8 mg 1 a 2 horas antes del tratamiento, seguida por 8 mg por vía oral 12 horas después. Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con ondansetrón debe continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg para tomarse dos veces al día. Quimioterapia altamente emetogénica - por ejemplo, cisplatino en dosis altas: El ondansetrón puede administrarse por vía oral, i.v., i.m. o rectal. La dosis oral recomendada es de 24 mg tomada junto con 12 mg de fosfato sódico de dexametasona oral, 1 a 2 horas antes del tratamiento. Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con ondansetrón debe continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. La dosis oral recomendada es de 8 mg que debe tomarse dos veces al día. Niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad): En los niños con un área de superficie corporal inferior a 0.6 m2, se administra una dosis intravenosa inicial de 5 mg/m2 inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por una dosis oral de 2 mg de ondansetron en jarabe 12 hora después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 2 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta 5 días, después de un ciclo de tratamiento. En los niños, con un área de superficie corporal entre 0.6 m2 y 1.2 m2 el ondansetrón se administra como una sola dosis i.v. de 5 mg/m2 inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por 4 mg por vía oral 12 horas después. El régimen de 4 mg por vía oral dos veces al día puede continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. En los niños con un área de superficie corporal superior a 1.2 m2, se administra una dosis intravenosa inicial de 8 mg inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por una dosis oral de 8 mg administrados 12 horas después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 8 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. De manera alternativa, en aquellos niños de seis meses de edad o mayores, el ondansetrón se administra como una sola dosis intravenosa de 0.15 mg/kg (sin exceder 8 mg) inmediatamente antes de la quimioterapia. Es posible repetir esta dosificación cada cuatro horas, para un total de tres dosis. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 4 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. No se debe exceder la dosificación para adultos. Ancianos: El ondansetrón es bien tolerado por los pacientes mayores de 65 años de edad y no se requiere alteración de la dosis ni de la frecuencia o la vía de administración. Deterioro Renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Deterioro Hepático: El aclaramiento del ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg y, por lo tanto, se recomienda la administración parenteral u oral. Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina: La vida media de eliminación del ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración. Náuseas y vómitos postoperatorios: Adultos: Para la prevención de las náuseas y el vómito postoperatorios, la dosis oral recomendada es de 16 mg administrada 1 hora antes de la anestesia. Para el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios establecidos se recomienda la administración de ondansetrón por inyección. Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad): No se han llevado a cabo estudios para evaluar el uso del ondansetron, administrado vía oral, en la prevención o el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios; para este propósito, se recomienda la administración de una inyección intravenosa lenta. Ancianos: Hay experiencia limitada en el uso del ondansetrón en la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el ondansetrón es bien tolerado en los pacientes mayores de 65 años de edad que reciben quimioterapia. Deterioro Renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Deterioro Hepático: El aclaramiento del ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg y, por lo tanto, se recomienda la administración parenteral u oral. Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina: La vida media de eliminación del ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

Reacciones adversas.

Más adelante se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y < 1/10), no común (≥1/1000 y < 1/100), raro (≥1/10,000 y < 1/1000) y muy raro ( < 1/10,000), con inclusión de casos aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de pruebas clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización. Las siguientes frecuencias de ocurrencia se estimaron a las dosis de IZOFRAN consideradas como estándar y recomendadas según la indicación y la formulación. Trastornos del sistema inmunitario: Raros: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, en ocasiones severas, incluyendo anafilaxia. Trastornos del sistema nervioso: Muy común: Cefalea. No comunes: Se han observado convulsiones, movimientos anormales (incluyendo reacciones extrapiramidales (como crisis oculógira/reacciones distónicas y discinesia) sin indicios definitivos de secuela clínica persistente). Raros: Mareos durante la administración intravenosa rápida. Trastornos oculares: Raros:Trastornos visuales transitorios (p.ej., visión borrosa), predominantemente durante la administración intravenosa. Muy raro: ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. La mayoría de los casos de ceguera que se comunicaron se resolvió en un lapso de 20 minutos. La mayor parte de los pacientes había recibido agentes quimioterapéuticos, que incluyeron cisplatino. Se comunicó que algunos de los casos de ceguera transitoria se originaron en la corteza. Trastornos cardiacos: No comunes: Arritmias, dolor torácico, con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. Trastornos vasculares: Común: Sensación de calor o sofoco. No común: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: No común: Hipo. Trastornos gastrointestinales: Comunes: Estreñimiento. Sensación local de ardor posterior a la inserción de supositorios. Trastornos hepatobiliares: No comunes: Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática#. # Por lo general, estos efectos se observaron en los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino. Trastornos generales y en el sitio de administración: Comunes: Reacciones locales en los sitios de inyección intravenosa. También se ha reportado diarreas, fiebre. Con menos frecuencia mareos, somnolencia, sequedad de la boca, parestesia, prurito, fatiga, inusual sensación de frío.

Advertencias.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. En muy raras ocasiones y casi siempre cuando se administra ondansetron vía intravenosa, se han producido comunicaciones de cambios transitorios en el ECG, incluyendo una prolongación del intervalo QT. Como se sabe que el ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.

Interacciones.

No hay evidencia de que el ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos que comúnmente se coadministran con él. Estudios específicos han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando el ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol. El ondansetrón es metabolizado por varias enzimas del citocromo P-450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar el ondansetrón, la inhibición enzimática o la actividad reducida de una enzima (por ejemplo, cuando hay deficiencia genética de la CYP2D6) normalmente es compensada por otras enzimas y debería resultar en poco o ningún cambio significativo en el aclaramiento global o el requerimiento posológico del ondansetrón. Fenitoína, Carbamacepina y Rifampicina: En los pacientes tratados con potentes inductores de la enzima CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamacepina y rifampicina), el aclaramiento oral del ondansetrón aumentó y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Tramadol: Los datos de estudios en pequeña escala indican que el ondansetrón podría reducir la eficacia analgésica del tramadol. Embarazo y Lactancia: Embarazo: La seguridad del ondansetrón para uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. La evaluación de estudios en animales de laboratorio no indica efectos perjudiciales, directos o indirectos, en lo que respecta al desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal. Sin embargo, como los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el uso del ondansetrón durante el embarazo. Lactancia: Las pruebas han demostrado que el ondansetrón llega hasta la leche de animales lactantes. Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén recibiendo ondansetrón no deben amamantar a sus bebés. Efectos en la capacidad de manejar y utilizar maquinarias: En las pruebas psicomotoras, el ondansetrón no deteriora el desempeño ni causa sedación.

Conservación.

Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C.

Sobredosificación.

Síntomas y Signos: Hay experiencia limitada con la sobredosis de ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron semejantes a los ya reportados en pacientes que han recibido las dosis recomendadas (ver Reacciones Adversas). Tratamiento: No hay ningún antídoto específico para el ondansetrón; por lo tanto, en casos de presunta sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de apoyo según sea apropiado. No se recomienda el uso de ipeca (ipecacuana) para tratar la sobredosis con ondansetrón pues es improbable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.

Presentación.

Comprimidos recubiertos x 15.

IZOFRAN

GLAXOSMITHKLINE

Solución inyectable

Antiemético.

Composición.

Cada 1 ml de solución acuosa contiene 2 mg de ondansetrón como clorhidrato dihidrato. Presentación Farmacéutica: Izofran Solución Inyectable 4mg/2mL: ampollas conteniendo 4 mg de Ondansentrón, como clorhidrato dihidrato, en 2 mL de solución acuosa, estéril, transparente e incolora para inyección o infusión. Izofran Solución Inyectable 8mg/4mL: ampollas conteniendo 8 mg de Ondansetrón, como clorhidrato dihidrato, en 4mL de solución acuosa, estéril, transparente e incolora para inyección o infusión. Excipientes: Cloruro de sodio, Acido cítrico monohidratado, Citrato de sodio, Agua para inyección.

Farmacología.

Mecanismo de Acción: El ondansetrón es un potente y altamente selectivo antagonista del receptor 5-HT3. No se conoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y el vómito. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar liberación de 5-HT en el intestino delgado, lo cual inicia un reflejo emetogénico al activar los aferentes vagales vía los receptores 5-HT3. El ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5-HT en el área postrema, localizada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también podría promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el control de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5-HT3 en las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso periférico como en el central. No se conocen los mecanismos de acción de las náuseas y el vómito postoperatorios pero podría haber rutas comunes con las náuseas y el vómito inducidos por los agentes citotóxicos. Efectos Farmacodinámicos: El ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina. Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas del ondansetrón no cambian con la administración de dosis repetidas. Absorción: Se obtiene una exposición sistémica equivalente después de la administración i.m. e i.v. de ondansetrón. Distribución: El ondansetrón no tiene un alto grado de fijación proteica (70 a 76%). La farmacocinética del ondansetrón después de la administración oral, i.m. o i.v en adultos, es semejante con un volumen de distribución en estado estable de alrededor de 140 L. Metabolismo: El ondansetrón es eliminado de la circulación sistémica predominantemente por el metabolismo hepático a través de varias rutas enzimáticas. La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del ondansetrón. Eliminación: El ondansetrón es eliminado de la circulación sistémica predominantemente por metabolismo hepático. Menos de 5% de la dosis absorbida es excretado en forma inalterada en la orina. La farmacocinética del ondansetrón después de la administración oral, i.m. o i.v. es semejante con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas. Poblaciones de Pacientes Especiales: Género: Se demostraron diferencias de género en la farmacocinética del ondansetrón, ya que las mujeres tuvieron mayor grado y velocidad de absorción después de una dosis oral y menor eliminación sistémica y volumen de distribución (ajustados por el peso corporal). Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad): En un estudio clínico, 51 pacientes pediátricos de 1 a 24 meses de edad recibieron 0.1 ó 0.2 mg/kg de ondansetrón antes de someterse a cirugía. Los pacientes de 1 a 4 meses de edad experimentaron una depuración, normalizada al peso corporal, aproximadamente 30% más lenta que la observada en pacientes de 5 a 24 meses de edad, pero similar a la de los pacientes de 3 a 12 años de edad. En la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad, se comunicó que la vida media promediaba 6.7 horas, en comparación con las 2.9 horas para los pacientes englobados en los intervalos de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. No es necesario realizar ajustes en la dosificación de los pacientes de 1 a 4 meses de edad, ya que sólo se recomienda la administración de una dosis intravenosa simple de ondansetrón en el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios. Las diferencias observadas en los parámetros farmacocinéticos se deben, por una parte, al mayor volumen de distribución en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad. En un estudio de 21 pacientes pediátricos entre los 3 y 12 años de edad sometidos a cirugía electiva con anestesia general, se redujeron los valores absolutos del aclaramiento y el volumen de distribución del ondansetrón después de una sola dosis i.v. de 2 mg (3 a 7 años de edad) ó 4 mg (8 a 12 años de edad), fueron reducidos, en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos. Ambos parámetros aumentaron linealmente en la relación con el peso y, en los pacientes con edades cercanas a los 12 años, los valores se aproximaron a los de adultos jóvenes. Cuando los valores de depuración y de volumen de distribución se normalizaron con respeto al peso corporal, los valores obtenidos para estos parámetros fueron similares entre las poblaciones de distintos grupos de edad. El uso de la dosis basada en el peso corporal (0.1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg) compensa estos cambios y es eficaz en normalizar una exposición sistémica en los pacientes pediátricos. El análisis farmacocinético poblacional tuvo lugar en 74 pacientes de 6 a 48 meses de edad, después de la administración de 0.15 mg/kg de ondansetrón intravenoso, cada 4 horas para dar un total de 3 dosis, en el tratamiento de las náuseas y el vómito inducidos por quimioterapia, así como en 41 pacientes quirúrgicos de 1 a 24 meses de edad, después de la administración de una sola dosis intravenosa de 0.1 mg/kg ó 0.2 mg/kg de ondansetrón. Con base en los parámetros farmacocinéticos poblacionales de los sujetos de 1 a 48 meses de edad, la administración de una dosis intravenosa de 0.15 mg/kg de ondansetrón, cada 4 horas para dar un total de 3 dosis, produciría una exposición sistémica (ABC) similar a la observada tanto en los sujetos pediátricos sometidos a cirugía de 5 a 24 meses de edad, como en estudios pediátricos previos realizados en sujetos con cáncer (de 4 a 18 años de edad) y sujetos sometidos a cirugía (de 3 a 12 años de edad), a dosis similares. Pacientes de Edad Avanzada: Los estudios en voluntarios sanos de edad avanzada muestran aumentos relacionados con la edad tanto en la biodisponibilidad oral como en la vida media del ondansetrón. Deterioro Renal: En los pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto la eliminación sistémica como el volumen de distribución se reducen después de la administración i.v. de ondansetrón, lo cual resulta en un aumento ligero, pero clínicamente insignificante, de la vida media de eliminación (5.4 horas). Un estudio en pacientes con deterioro renal severo que requerían hemodiálisis regular (estudiados entre las sesiones de diálisis) demostró que la farmacocinética del ondansetrón permanece esencialmente inalterada después de la administración i.v. Deterioro Hepático: En los pacientes con deterioro hepático severo, la eliminación sistémica del ondansetrón se reduce notablemente con vidas medias de eliminación prolongadas (15 a 32 horas) y una biodisponibilidad oral que se aproxima a 100% debido a la reducción del metabolismo presistémico. Datos preclínicos de seguridad: Un estudio realizado en canales iónicos cardiacos clonados de humano, ha demostrado que el ondansetrón posee el potencial de afectar la repolarización cardiaca a través del bloqueo de los canales de potasio HERG. La pertinencia clínica de este hallazgo es incierta.

Indicaciones.

La solución inyectable de ondansetrón está indicada para el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia. El ondansetrón también está indicado para la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios.

Dosificación.

El ondansetrón tiene presentaciones orales, parenterales y rectales que permiten que la vía de administración y la dosis sean flexibles. Náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia y la radioterapia: El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones de los regímenes utilizados de quimioterapia y radioterapia. La selección del régimen posológico debe ser determinada por la severidad del reto emetogénico. Adultos: Quimioterapia y radioterapia emetogénicas: La dosis i.v. o i.m. recomendada de ondansetrón es de 8 mg administrada como una inyección lenta inmediatamente antes del tratamiento. Se recomienda el tratamiento oral o rectal para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas. Quimioterapia altamente emetogénica - por ejemplo, cisplatino en dosis altas: El ondansetrón puede administrarse como una sola dosis i.v. o i.m. de 8 mg inmediatamente antes de la quimioterapia. Las dosis de más de 8 mg y de hasta 32 mg de ondansetrón sólo pueden administrarse por infusión i.v. diluidas en 50 a 100 mL de solución salina u otro líquido para infusión compatible (ver Instrucciones de Uso y Manejo) y administradas en infusión durante no menos de 15 minutos. Alternativamente puede administrarse una dosis de 8 mg de ondansetrón por inyección i.v. o i.m. lenta inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por dos dosis adicionales i.v. o i.m. de 8 mg separadas por un intervalo de 2 a 4 horas, o mediante una infusión constante de 1 mg/h hasta por 24 horas. La eficacia del ondansetrón en la quimioterapia altamente emetogénica puede ser intensificada por la adición de una sola dosis i.v. de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona administrada antes de la quimioterapia. Se recomienda el tratamiento oral o rectal para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas. Niños y Adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad): En los niños con un área de superficie corporal inferior a 0.6 m2, se administra una dosis intravenosa inicial de 5 mg/m2 inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por una dosis oral de 2 mg de ondansetron en jarabe 12 horas después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 2 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. En los niños con un área de superficie corporal de 0.6 a 1.2 m2, el ondansetrón se administra como una sola dosis i.v. de 5 mg/m2 inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por 4 mg por vía oral 12 horas después. El régimen de 4 mg por vía oral dos veces al día puede continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. En los niños con un área de superficie corporal superior a 1.2 m2, se administra una dosis intravenosa inicial de 8 mg inmediatamente antes de la quimioterapia, seguida por una dosis oral de 8 mg administrados 12 horas después. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 8 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. De manera alternativa, en aquellos niños de seis meses de edad o mayores, el ondansetron se administra como una sola dosis intravenosa de 0.15 mg/kg (sin exceder 8 mg) inmediatamente antes de la quimioterapia. Es posible repetir esta dosificación cada cuatro horas, para un total de tres dosis. Es posible continuar con un régimen de dosificación oral consistente en 4 mg administrados dos veces al día, durante un periodo de hasta cinco días, después de un ciclo de tratamiento. No se debe exceder la dosificación para adultos. Pacientes de Edad Avanzada: El ondansetrón es bien tolerado por los pacientes mayores de 65 años de edad y no se requiere alteración de la dosis ni de la frecuencia o la vía de administración. Deterioro Renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Deterioro Hepático: El aclaramiento del ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg y, por lo tanto, se recomienda la administración parenteral u oral. Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina: La vida media de eliminación del ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración. Náuseas y vómito postoperatorios: Adultos: Para la prevención de las náuseas y el vómito postoperatorios, la dosis recomendada de ondansetrón en solución inyectable es una sola dosis de 4 mg por inyección i.m. o i.v. lenta administrada al mismo tiempo que la inducción de la anestesia. Para el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios establecidos se recomienda una sola dosis de 4 mg administrada por inyección i.m. o i.v. lenta. Niños y adolelescentes (de 1 mes a 17 años de edad): Para la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorio (NVPO) en pacientes pediátricos a quienes se les practique cirugía bajo anestesia general, el ondansetrón puede administrarse por inyección i.v. lenta en una dosis de 0.1 mg/kg hasta un máximo de 4 mg antes, al mismo tiempo o después de la inducción de la anestesia, o después de la intervención quirúrgica. Pacientes de Edad Avanzada: Hay experiencia limitada en el uso del ondansetrón en la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el ondansetrón es bien tolerado en los pacientes mayores de 65 años de edad que reciben quimioterapia. Deterioro Renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Deterioro Hepático: El aclaramiento del ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg y, por lo tanto, se recomienda la administración parenteral u oral. Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina: La vida media de eliminación del ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

Reacciones adversas.

Más adelante se listan los efectos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y < 1/10), no común (≥1/1000 y < 1/100), raro (≥1/10,000 y < 1/1000) y muy raro ( < 1/10,000), con inclusión de casos aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de pruebas clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización. Las siguientes frecuencias de ocurrencia se estimaron a las dosis de IZOFRAN consideradas como estándar y recomendadas según la indicación y la formulación. Trastornos del sistema inmunitario: Raros: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, en ocasiones severas, incluyendo anafilaxia. Trastornos del sistema nervioso: Muy común: Cefalea. No comunes: Se han observado movimientos anormales (incluyendo reacciones extrapiramidales (como crisis oculógira/reacciones distónicas) y discinesia, sin indicios definitivos de secuela clínica persistente), convulsiones. Raros: Mareos durante la administración intravenosa rápida. Trastornos oculares: Raros: Trastornos visuales transitorios (p.ej., visión borrosa), predominantemente durante la administración intravenosa. Muy raro: ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa. La mayoría de los casos de ceguera que se comunicaron se resolvió en un lapso de 20 minutos. La mayor parte de los pacientes había recibido agentes quimioterapéuticos, que incluyeron cisplatino. Se comunicó que algunos de los casos de ceguera transitoria se originaron en la corteza. Trastornos cardiacos: No comunes: Arritmias, dolor torácico, con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. Trastornos vasculares: Común: Sensación de calor o sofoco. No común: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: No común: Hipo. Trastornos gastrointestinales: Comunes: Estreñimiento. Sensación local de ardor posterior a la inserción de supositorios. Trastornos hepatobiliares: No comunes: Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática#. # Por lo general, estos efectos se observaron en los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino. Trastornos generales y en el sitio de administración: Comunes: Reacciones locales en los sitios de inyección intravenosa. También se ha reportado diarreas, fiebre. Con menos frecuencia mareos, somnolencia, sequedad de boca, parestesia, prurito, fatiga, inusual sensación de frío.

Advertencias.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. En muy raras ocasiones y casi siempre cuando se administra ondansetron vía intravenosa, se han producido comunicaciones de cambios transitorios en el ECG, incluyendo una prolongación del intervalo QT. Como se sabe que el ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestinogrueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.

Interacciones.

No hay evidencia de que el ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos que comúnmente se coadministran con él. Estudios específicos han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando el ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol. El ondansetrón es metabolizado por varias enzimas del citocromo P-450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar el ondansetrón, la inhibición enzimática o la actividad reducida de una enzima (por ejemplo, cuando hay deficiencia genética de la CYP2D6) normalmente es compensada por otras enzimas y debería resultar en poco o ningún cambio significativo en el aclaramiento global o el requerimiento posológico del ondansetrón. Fenitoína, Carbamazepina y Rifampicina: En los pacientes tratados con potentes inductores de la enzima CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamazepina y rifampicina), el aclaramiento oral del ondansetrón aumentó y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Tramadol: Los datos de estudios en pequeña escala indican que el ondansetrón podría reducir la eficacia analgésica del tramadol. Embarazo y Lactancia: Embarazo: La seguridad del ondansetrón para uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. La evaluación de estudios en animales de laboratorio no indica efectos perjudiciales, directos o indirectos, en lo que respecta al desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal. Sin embargo, como los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el uso del ondansetrón durante el embarazo. Lactancia: Las pruebas han demostrado que el ondansetrón llega hasta la leche de animales lactantes. Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén recibiendo ondansetrón no deben amamantar a sus bebés. Efectos en la capacidad de manejar y utilizar maquinarias: En las pruebas psicomotoras, el ondansetrón no deteriora el desempeño ni causa sedación.

Incompatibilidades.

La solución inyectable de ondansetrón no debe administrarse en la misma jeringa o infusión que cualquier otro medicamento (ver Uso y Manejo). La solución inyectable de ondansetrón sólo debe mezclarse con las soluciones para infusión que se recomiendan (ver Uso y Manejo).

Conservación.

Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C. Proteger de la luz. Uso y Manejo: ampollas para inyección (sin preservativos): Las formulaciones de las ampollas no tienen conservadores y sólo debe usarse en una ocasión, inyectarse o diluirse inmediatamente después de abrirlas y cualquier solución remanente debe ser descartada. Las ampollas con la solución inyectable de ondansetrón no deben ser esterilizadas en autoclave. Se han llevado a cabo estudios de compatibilidad en bolsas para infusión de cloruro de polivinilo y equipos de venoclisis de cloruro de polivinilo. Se considera que también se conferiría una estabilidad adecuada con el uso de bolsas para infusión de polietileno o frascos de vidrio de Tipo 1. Como se ha demostrado que las diluciones de la solución inyectable de ondansetrón en cloruro de sodio al 0.9%, peso/volumen o en dextrosa al 5%, peso/volumen, son estables en jeringas de polipropileno, se considera que la solución inyectable de ondansetrón diluida con los líquidos para infusión recomendados arriba también sería estable en jeringas de polipropileno. Nota: La preparación debe hacerse bajo condiciones asépticas apropiadas si se requieren periodos de almacenamiento prolongado. Compatibilidad con líquidos intravenosos: En conformidad con las buenas prácticas farmacéuticas, las soluciones intravenosas deben prepararse al momento de administrar la infusión. Sin embargo, se ha demostrado que la solución inyectable de ondansetrón es estable durante siete días a la temperatura ambiente (debajo de 25°C) bajo iluminación fluorescente o en un refrigerador con los siguientes líquidos para infusión intravenosa: Cloruro de Sodio para Infusión Intravenosa al 0.9%, peso/volumen. Glucosa para Infusión Intravenosa al 5%, peso/volumen. Manitol para Infusión Intravenosa al 10%, peso/volumen. Solución de Ringer para Infusión Intravenosa. Cloruro de Potasio al 0.3%, peso/volumen, y Cloruro de Sodio al 0.9%, peso/volumen, para Infusión Intravenosa. Cloruro de Potasio al 0.3%, peso/volumen, y Glucosa al 5%, peso/volumen, para Infusión Intravenosa. Compatibilidad con otros fármacos: El ondansetrón puede administrarse por infusión i.v. a una velocidad de 1 mg/h, por ejemplo, desde una bolsa para infusión o bomba de jeringa. Los siguientes fármacos pueden administrarse en la Y del equipo de venoclisis que se use para la infusión de concentraciones de ondansetrón de 16 a 160 microgramos/mL (por ejemplo, 8 mg/500 mL y 8 mg/50 mL, respectivamente): Cisplatino - Concentraciones de hasta 0.48 mg/mL (por ejemplo, 240 mg en 500 mL) administradas durante de un periodo de una a ocho horas. 5-fluorouracilo - Concentraciones de hasta 0.8 mg/mL (por ejemplo, 2.4 g en 3 litros o 400 mg en 500 mL) administradas a una velocidad de por lo menos 20 mL por hora (500 mL por cada 24 horas). Las concentraciones más altas de 5-fluorouracilo pueden causar precipitación del ondansetrón. La infusión de 5-fluorouracilo puede contener hasta 0.045%, peso/volumen, de cloruro de magnesio además de otros excipientes que hayan demostrado ser compatibles. Carboplatino - Concentraciones en el intervalo de 0.18 a 9.9 mg/mL (por ejemplo, 90 mg en 500 mL a 990 mg en 100 mL) administradas durante periodos de 10 minutos a una hora. Etopósido - Concentraciones en el intervalo de 0.144 a 0.25 mg/mL (por ejemplo, 72 mg en 500 mL a 250 mg en 1 L) administradas durante un periodo de treinta minutos a una hora. Ceftazidima - Dosis en el intervalo de 250 a 2000 mg reconstituidas con Agua para Inyección de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (por ejemplo, 2.5 mL para 250 mg y 10 mL para 2 g de ceftazidima) y administradas como una inyección en bolo i.v. durante aproximadamente cinco minutos. Ciclofosfamida - Dosis en el intervalo de 100 mg a 1 g, reconstituidas con Agua para Inyección, 5 mL por cada 100 mg de ciclofosfamida, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, y administradas como una inyección en bolo i.v. durante un periodo de aproximadamente cinco minutos. Doxorrubicina - Dosis en el intervalo de 10 a 100 mg reconstituidas con Agua para Inyección, 5 mL por 10 mg de doxorrubicina, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y administradas como una inyección en bolo i.v. durante un periodo de aproximadamente cinco minutos. Dexametasona - Pueden administrarse 20 mg de fosfato sódico de dexametasona como una inyección i.v. lenta durante 2 a 5 minutos por medio de la Y en un equipo de venoclisis que se use para la infusión de 8 ó 32 mg de ondansetrón diluidos en 50 a 100 mL de un líquido para infusión compatible durante aproximadamente 15 minutos. La compatibilidad entre el fosfato sódico de dexametasona y el ondansetrón ha sido demostrada lo cual apoya la administración de estos fármacos a través del mismo equipo de venoclisis con concentraciones resultantes en la línea de 32 microgramos a 2.5 mg/mL de fosfato sódico de dexametasona y 8 microgramos a 1 mg/mL de ondansetrón.

Sobredosificación.

Hay experiencia limitada con la sobredosis de ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron semejantes a los ya reportados en pacientes que han recibido las dosis recomendadas (ver Reacciones Adversas). Tratamiento: No hay ningún antídoto específico para el ondansetrón; por lo tanto, en casos de presunta sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de apoyo según sea apropiado. No se recomienda el uso de ipecacuana para tratar la sobredosificación con ondansetrón ya que es improbable que los pacientes muestren una respuesta debido a la acción antiemética del propio ondansetrón.

Presentación.

Ampollas x 1.

IZOFRAN

GLAXOSMITHKLINE

Supositorios

Antiemético.

Composición.

Los supositorios de Izofran son supositorios blancos en forma de torpedo. Cada supositorio contiene 16 mg de ondansetrón. Excipientes: Gliceridos semisintéticos sólidos, Cetomacrogol 1000, Ricinoleato de glicerilo.

Farmacología.

Farmacodinamia: Mecanismo de Acción: El ondansetrón es un potente y altamente selectivo antagonista del receptor 5-HT3. No se conoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y el vómito. Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar liberación de 5-HT en el intestino delgado, lo cual inicia un reflejo emetogénico al activar los aferentes vagales vía los receptores 5-HT3. El ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo. La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5-HT en el área postrema, localizada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también podría promover la emesis a través de un mecanismo central. Por lo tanto, el efecto del ondansetrón en el control de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5-HT3 en las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Efectos farmacodinámicos: El Ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina. Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas del ondansetrón no cambian con la administración de dosis repetidas. Absorción: Subsecuentemente a la administración de un supositorio de ondansetrón, las concentraciones plasmáticas del fármaco se vuelven detectables entre 15 y 60 minutos después de la administración de la dosis. Las concentraciones aumentan de una manera esencialmente lineal, hasta que se alcanzan concentraciones máximas de 20 a 30 nanogramos/mL, típicamente 6 horas después de la administración de la dosis. Luego, las concentraciones plasmáticas disminuyen, pero a una velocidad menor que la observada después de la administración oral, debido a la continuidad de la absorción del ondansetrón. La biodisponibilidad absoluta del ondansetrón del supositorio es de aproximadamente 60%. Distribución: El ondansetrón no tiene un alto grado de fijación proteica (70 a 76%). Metabolismo: El ondansetrón es eliminado de la circulación sistémica predominantemente por el metabolismo hepático a través de varias rutas enzimáticas. La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del ondansetrón. Eliminación: El ondansetrón es aclarado de la circulación sistémica predominantemente por metabolización hepática Menos de 5% de la dosis absorbida es excretado en forma inalterada en la orina. La vida media de la fase de eliminación es determinada por la velocidad de absorción del ondansetrón, no por la eliminación sistémica, y es de aproximadamente 6 horas. Poblaciones de Pacientes Especiales: Género: La biodisponibilidad absoluta no es afectada por el género. Las mujeres muestran un pequeño aumento de la vida media, clínicamente insignificante, en comparación con los hombres. Pacientes de Edad Avanzada: Los estudios en voluntarios sanos de edad avanzada muestran aumentos relacionados con la edad tanto en la biodisponibilidad oral como en la vida media del ondansetrón. Los estudios específicos en pacientes de edad avanzada o pacientes con insuficiencia renal han estado limitados a la administración i.v. y oral. Sin embargo, se espera que la vida media del ondansetrón en los pacientes de edad avanzada sea semejante a la observada en los voluntarios sanos, pues la velocidad de eliminación del ondansetrón consecutiva a la administración de un supositorio no es determinada por la eliminación sistémica. Insuficiencia Renal: En los pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 15 a 60 mL/min),el aclaramiento sistémico como el volumen de distribución se reducen después de la administración I.V. de ondansetrón, lo cual resulta en un aumento ligero, pero clínicamente insignificante, de la vida media de eliminación (5.4 horas). Un estudio en pacientes con deterioro renal severo que requerían hemodiálisis regular (estudiados entre las sesiones de diálisis) demostró que la farmacocinética del ondansetrón permanece esencialmente inalterada después de la administración I.V. Los estudios específicos en pacientes con deterioro renal han estado limitados a administración I.V. y oral. Sin embargo, se espera que la vida media del ondansetrón en los pacientes con deterioro renal sea semejante a la observada en voluntarios sanos, pues la velocidad de eliminación del ondansetrón consecutiva a la administración de un supositorio no es determinada por la eliminación sistémica. Insuficiencia Hepática: La farmacocinética del ondansetrón consecutiva a la administración de un supositorio no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática. Datos Preclínicos de Seguridad: En un estudio realizado en canales iónicos cardiacos clonados de ser humano, se demostró que el ondansetrón tiene el potencial de afectar la repolarización cardiaca a través del bloqueo de los canales de potasio hERG a concentraciones clínicamente pertinentes. En estudios in vivo, se ha observado una prolongación del intervalo QT en gatos anestesiados después de recibir dosis intravenosas, pero a dosis que excedieron 100 veces las dosis farmacológicamente eficaces. No se observaron efectos similares en macacos (monos cynomolgus). En la práctica clínica, se han reportado cambios transitorios en el ECG (véase Advertencias).

Indicaciones.

Los supositorios de ondansetrón están indicados para el tratamiento y prevención de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia en los casos en que la vía oral no se puede usar.

Dosificación.

El ondansetrón está disponible presentaciones orales, parenterales y rectales que permiten que la vía de administración y la dosis sean flexibles. Náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia y la radioterapia (CINV y RINV por sus siglas en inglés): El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones de los regímenes utilizados de quimioterapia y radioterapia. La selección del régimen posológico debe ser determinada por la severidad del reto emetogénico. Poblaciones: Adultos: Quimioterapia y radioterapia emetogénicas: La dosis recomendada de supositorios de ondansetrón es de un supositorio de 16 mg administrado de 1 a 2 horas antes del tratamiento. Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con ondansetrón debe continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. La dosis diaria recomendada de ondansetrón en supositorios es de un supositorio de 16 mg. Quimioterapia altamente emetogénica - por ejemplo, cisplatino en dosis altas: El ondansetrón puede administrarse por vía oral, intravenosa (I.V), intramuscular (I.M), o rectal. La dosis recomendada de ondansetrón en supositorios es de un supositorio de 16 mg administrado de 1 a 2 horas antes del tratamiento. La eficacia del ondansetrón en la quimioterapia altamente emetogénica puede ser intensificada por la adición de una sola dosis I.V de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona administrada antes de la quimioterapia. Para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas, el tratamiento oral o rectal con ondansetrón debe continuarse hasta por cinco días después de un curso de tratamiento. La dosis diaria recomendada de ondansetrón en supositorios es de un supositorio de 16 mg. Niños: No se recomienda el uso de supositorios de ondansetrón en los niños. El método usual de administración es la vía I.V. seguida por tratamiento oral. Pacientes de Edad Avanzada: El ondansetrón es bien tolerado por los pacientes mayores de 65 años de edad y no se requiere alteración de la dosis ni de la frecuencia o la vía de administración. Insuficiencia Renal: No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración. Insuficiencia Hepática: El aclaramiento del ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con Insuficiencia hepática moderada o severa. En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg I.V. u oral. Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina: La vida media de eliminación del ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina. Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general. No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

Contraindicaciones.

Basado en los informes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando el Ondansetrón se administró con el clorhidrato de apomorfina, el uso concomitante, con apomorfina se contraindica. Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

Reacciones adversas.

Más adelante se listan los eventos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (≥1/10), común (≥1/100 y < 1/10), no común (≥1/1.000 y < 1/100), raro (≥1/10.000 y < 1/1.000) y muy raro ( < 1/10.000), con inclusión de reportes aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de estudios clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización. Las siguientes frecuencias de ocurrencia se estimaron a las dosis de IZOFRAN consideradas como estándar y recomendadas según la indicación y la formulación. Los perfiles de eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos. Trastornos del sistema inmunitario: Raros: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, en ocasiones severas, incluyendo anafilaxia. Trastornos del sistema nervioso: Muy común: Cefalea. No comunes: Se han observado convulsiones, movimientos anormales (incluyendo reacciones extrapiramidales (como crisis oculógira/reacciones distónicas) y discinesia, sin indicios definitivos de secuela clínica persistente). Raros: Mareos durante la administración intravenosa rápida. Trastornos oculares: Raros: Trastornos visuales transitorios (p.ej., visión borrosa) durante la administración intravenosa rápida. Trastornos cardiacos: No comunes: Arritmias, dolor torácico, con o sin depresión del segmento ST, bradicardia. Rara: prolongación del intervalo QT (incluyendo Torsade de Pointes). Trastornos vasculares: Común: Sensación de calor o sofoco. No común: Hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: No común: Hipo. Trastornos gastrointestinales: Comunes: Estreñimiento, sensación local de ardor posterior a la colocación de supositorios. Trastornos hepatobiliares: No comunes: Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática#. # Por lo general, estos efectos se observaron en los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino. Trastornos generales y en el sitio de administración: Comunes: Reacciones locales en los sitios de inyección intravenosa.

Advertencias.

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5-HT3. En muy raras ocasiones y casi siempre cuando se administra Ondansetrón se han producido comunicaciones de cambios transitorios en el ECG, incluyendo una prolongación del intervalo QT. Además, en la post-comercialización se han informado casos de Torsade de Pointes en pacientes que usan el ondansetron. Ondansetron debe administrarse con el cautela a pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación del intervalo QTc. Estas condiciones incluyen a las pacientes con las anormalidades electrolíticas, con síndrome de QT largo congénito, o pacientes que toman otros medicamentos que provoquen prolongación del intervalo QT. Dado que es sabido que el ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.

Interacciones.

No hay evidencia de que el ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos que comúnmente se coadministran con él. Estudios específicos han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando el ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol. El ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas del citocromo P-450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2. Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar el ondansetrón, la inhibición enzimática o la actividad reducida de una enzima (por ejemplo, la deficiencia genética de la CYP2D6) normalmente es compensada por otras enzimas y debería resultar en poco o ningún cambio significativo en el aclaramiento global o el requerimiento posológico del ondansetrón. Apomorfina: Basado en los informes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando el Ondansetrón se administró con el clorhidrato de apomorfina, el uso concomitante, con apomorfina se contraindica. Fenitoína, Carbamacepina y Rifampicina: En los pacientes tratados con potentes inductores de la enzima CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamacepina y rifampicina), el aclaramiento oral del ondansetrón aumentó y las concentraciones sanguíneas de ondansetrón disminuyeron. Tramadol: Los datos de estudios en pequeña escala indican que el ondansetrón podría reducir el efecto analgésico del tramadol. Embarazo y Lactancia: Embarazo: La seguridad del Izofran para uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. La evaluación de estudios en animales de experimentación no indica efectos perjudiciales directos o indirectos en lo que respecta al desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal. Sin embargo, como los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el uso del ondansetrón durante el embarazo. Lactancia: Las pruebas han demostrado que el ondansetrón pasa a la leche de animales lactantes. Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén recibiendo ondansetrón no deberían amamantar a sus bebés. Efectos en la capacidad para manejar y usar máquinarias: En las pruebas psicomotoras, el ondansetrón no deteriora el desempeño ni causa sedación. Considerando farmacología de Izofran no se predicen efectos perjudiciales en dichas actividades.

Conservación.

Almacenar a una temperatura inferior a 30°C. Uso y Manejo: Este medicamento no debe tragarse. Vaciar los intestinos (defecar) si es necesario. Lavarse las manos. Sacar el supositorio de su empaque. Podría encontrarse que la inserción del supositorio es más fácil si uno se pone en cuclillas o se flexiona hacia el frente. Insertar el supositorio en el conducto posterior (el recto). Lavarse las manos. Tratar de no vaciar los intestinos (defecar) dentro de un periodo de 1 hora después de la inserción del supositorio.

Sobredosificación.

Síntomas y Signos: Hay experiencia limitada con la sobredosis de ondansetrón. En la mayoría de los casos, los síntomas fueron semejantes a los ya reportados en pacientes que han recibido las dosis recomendadas (ver Reacciones Adversas). Tratamiento: No hay ningún antídoto específico para el ondansetrón; por lo tanto, en casos de sospecha de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según sea apropiado.

Presentación.

Supositorios x 1.

¿Qué es P.R.Vademécum?