ACICLOVIR^®

PFIZER

Antiviral.

Composición.

Cada ampolla de Aciclovir Infusión Intravenosa contiene 25 mg/mL de Aciclovir, 4,5 mg/mL de sodio hidróxido y 3,5 mg/mL de sodio cloruro en agua para inyectables. Puede contener ácido clorhídrico para ajustar pH. Las ampollas se encuentran en presentaciones de 250 mg en 10 mL y 500 mg en 20 mL.

Toxicología.

Mutagenicidad: Aciclovir fue clastogénico en las células de los hámsteres chinos in vivo, y causó nefrotoxicidad a altos niveles de exposición (dosis parenteral de 500 y 100 mg/kg). Además, hubo un aumento, si bien no fue importante a nivel estadístico, en el daño cromosómico en dosis toleradas máximas (100 mg/kg) de Aciclovir en ratas. No se halló actividad alguna en un estudio letal dominante en ratones o en 4 ensayos microbianos. Se obtuvieron resultados positivos en 2 de 7 ensayos de toxicidad genéticos con células de mamíferos in vitro (positivo en linfocitos humanos in vitro y un locus en células de linfomas de ratones, negativo en otros 2 loci en células de linfomas de ratones y 3 loci en una línea celular de un ovario de un hámster chino). Los resultados de estas pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo sugieren que es improbable que el Aciclovir represente una amenaza genética al hombre en niveles de dosis clínicas. Carcinogenicidad: Aciclovir fue positivo en uno de los dos sistemas in vitro de transformación de las células de los ratones. La inoculación de las células transformadas en ratones inmunosuprimidos dio lugar a tumores. Estos datos sugieren un potencial oncogénico. Sin embargo, la validez de este tipo de estudio es poco clara. Los estudios de la administración de la dosis oral de vida útil en ratones y ratas no proporcionaron evidencia para la génesis tumoral, pero en estas especies la absorción de Aciclovir oral es poca y autolimitada.

Indicaciones.

Tratamiento de Infecciones causadas por Herpes Simplex, Herpes Zóster, Varicella Zóster. Tratamiento de encefalitis causada por Herpes Simplex.

Dosificación.

Cada dosis debiera administrarse por infusión intravenosa lenta durante un período de una hora. En pacientes con daño renal, Aciclovir Infusión Intravenosa debe ser administrado con precaución puesto que la droga es excretada por los riñones. Se sugieren las siguientes modificaciones en la dosificación:

Dosis Pediátrica: La dosis de Aciclovir Infusión Intravenosa en niños de 1-12 años de edad debe ser calculada sobre la base del área de superficie corporal. A los niños de este grupo etáreo infectados con Herpes Simplex (excepto encefalitis por Herpes Simplex) o infestados con Varicella Zóster se les debe administrar una dosis de 250 mg de Aciclovir Infusión Intravenosa por metro cuadrado de superficie corporal (equivalente a 5 mg/kg en adultos). A los niños immunocomprometidos de este grupo etáreo con infección por virus Varicella Zóster o con encefalitis por Herpes Simplex se les debe administrar Aciclovir Infusión Intravenosa en dosis de 500 mg por metro cuadrado de superficie corporal (equivalente a 10 mg/kg en adultos). Los niños con deterioro de la función renal requieren una dosis modificada apropiadamente de acuerdo a su grado de deterioro. Dosificación en los pacientes ancianos: No se dispone de datos en este grupo etáreo. Sin embargo, debido a que la depuración de creatinina en los pacientes ancianos es a menudo baja, se debe poner especial atención en administrar una dosis reducida. Duración del tratamiento: Se recomienda que Aciclovir Infusión Intravenosa sea administrado durante cinco a siete días en el tratamiento de la mayoría de las infecciones y por diez días en el tratamiento de encefalitis por Herpes Simplex. Administración: Aciclovir Infusión Intravenosa puede inyectarse directamente por vía endovenosa durante una hora, mediante una bomba de infusión de velocidad controlada, o ser diluido posteriormente para su administración por infusión. Se utiliza una solución que contiene 25 mg de Aciclovir por mL para la inyección intravenosa mediante una bomba de infusión de velocidad controlada. Para una infusión intravenosa, la dosis requerida debe ser adicionada y mezclada con al menos 50 a 100 mL de solución de infusión. Un máximo de 250 mg de Aciclovir pueden adicionarse a 50 mL de solución de infusión y un máximo de 500 mg de Aciclovir pueden adicionarse a 100 mL de solución de infusión. Después de la adición de Aciclovir Infusión Intravenosa la mezcla debiera agitarse para asegurar una mezcla completa. Cuando Aciclovir Infusión Intravenosa es diluido de acuerdo con el esquema anterior, se obtendrá una concentración de Aciclovir no mayor a 0,5% p/v. Se sabe que la Infusión de Aciclovir Intravenosa es compatible con los siguientes fluidos de infusión y estable hasta por 24 horas a temperatura ambiente (bajo 25°C) cuando se diluye a una concentración no mayor de 0,5% p/v de Aciclovir: Infusión Intravenosa de sodio cloruro BP (0,45% y 0,9% p/v), Infusión Intravenosa de Sodio cloruro (0,18% p/v) y Dextrosa (4% p/v), Infusión Intravenosa de sodio cloruro BP (0,45% p/v) y Dextrosa (2,5% p/v), Infusión Intravenosa de Mezcla Sodio Lactato BP (Solución de Hartmann). Aciclovir Infusión Intravenosa no contiene preservantes. Por lo tanto, la dilución deberá realizarse inmediatamente antes de usar y la solución no empleada debe eliminarse. Si apareciera en la solución una visible turbidez o cristalización antes o durante la infusión, la preparación debiera eliminarse. La solución no debe ser refrigerada porque esto causa precipitación o cristalización. Estos cristales usualmente no se redisuelven cuando la temperatura de la solución alcanza la temperatura ambiente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al Aciclovir o Valaciclovir.

Embarazo y lactancia.

Uso en el embarazo: Categoría B3. Los estudios realizados en animales muestran que el Aciclovir cruza la placenta fácilmente. El Aciclovir no fue teratogénico en el ratón (450 mg/kg/día por vía oral), conejo (50 mg/kg/día de manera subcutánea e intravenosa) o rata (50 mg/kg/día de manera subcutánea) cuando se dosificó todo el período de organogénesis principal. Esta exposición en la rata resultó en niveles plasmáticos similares a la concentración máxima del estado de equilibrio medio en humanos luego de las infusiones de 1 hora de 10 mg/kg cada 8 horas. En estudios adicionales donde se les proporciona a las ratas 3 dosis de manera subcutánea de 100 mg/kg de Aciclovir en el día 10 de gestación, se informaron anormalidades fetales, como anormalidades en la cabeza y cola (la exposición fue de 5 veces los niveles humanos luego de las infusiones de 10 mg/kg). No ha habido ningún estudio adecuado o bien controlado en relación con la seguridad del Aciclovir en mujeres embarazadas. No se debe administrar Aciclovir durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. Si se utiliza un tratamiento supresor en el período perinatal, no se debe presumir que la replicación viral ha terminado, o que el riesgo del feto/neonato ha disminuido. El embarazo se debe manejar según la consideración que se aplica normalmente a pacientes con herpes genitales. Definición de clasificación australiana de Categoría B3: Solamente una cantidad limitada de mujeres embarazadas y mujeres en edad de procrear ingirieron medicamentos, sin un aumento en la frecuencia de malformación u otros efectos dañinos directos o indirectos en el feto humano observados. Los estudios realizados en animales han mostrado evidencia de aumento de la aparición del daño fetal, la significación de lo que se considera incierto en humanos. Uso en la lactancia: Los datos limitados en humanos muestran que el Aciclovir se excreta en la leche materna. El Aciclovir solamente se debe administrar a las madres en período de lactancia si los beneficios para la madre justifican los riesgos para el bebé. Fertilidad: No se presentó ningún efecto de Aciclovir en la fertilidad humana. Los resultados de los estudios realizados en animales indican que el Aciclovir no debe tener impacto en la fertilidad en los hombres en dosis clínicas.

Reacciones adversas.

Locales: Inflamación o flebitis local en el lugar de la inyección. Sistémicas: Renales: A veces puede ocurrir un rápido aumento en la urea en sangre y niveles de creatinina en pacientes que recibieron la infusión intravenosa de Aciclovir. Estos aumentos suelen ser reversibles. La inyección de bolo intravenoso, la deshidratación, la administración concomitante de otros medicamentos nefrotóxicos y la enfermedad renal ya existente, aumentan el riesgo del daño renal. A fin de evitar este efecto el medicamento no se debe administrar como inyección de bolo intravenoso, sino como infusión lenta durante una hora. El paciente debe mantener una hidratación adecuada. El desarrollo del deterioro renal durante el tratamiento con infusión intravenosa de Aciclovir suele responder rápidamente a la rehidratación del paciente o la reducción o interrupción de la posología del medicamento. Rara vez puede suceder la progresión en la insuficiencia renal aguda. Hipersensibilidad y piel: Las erupciones como por ejemplo fotosensibilidad, urticaria, prurito, fiebres y raramente disnea, angioedema y anafilaxia. Las reacciones inflamatorias locales graves que conllevan algunas veces a la degradación de la piel han sucedido cuando se ha infundido, de manera inadvertida, la infusión intravenosa de Aciclovir en tejidos extravasculares. Neurológicas: Aproximadamente el 1% de los pacientes que reciben Aciclovir han manifestado reacciones neurológicas reversibles caracterizadas por uno o más de los siguientes síntomas: letargo, obnubilación, temblores, confusión, alucinaciones, agitación, somnolencia, psicosis, convulsiones y coma. Hematológicas: Descensos en los índices hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia). Gastrointestinal: Náuseas y vómitos. Hígado: Aumentos reversibles en enzimas hepáticas relacionadas y de la bilirrubina. Se han informado hepatitis e ictericia en raras ocasiones. Otros: Efectos adversos menos frecuentes incluyen diaforesis, hematuria, hipotensión y dolor de cabeza.

Advertencias.

Precauciones: La infusión intravenosa de Aciclovir está prevista para la infusión intravenosa solamente y no se debe administrar por otra vía. La infusión intravenosa de Aciclovir posee un pH de aproximadamente 11,0 y no se debe administrar por vía oral. La infusión intravenosa de Aciclovir se debe administrar por un período de al menos una hora a fin de evitar daño tubular renal. No se debe administrar como inyección de bolo intravenoso. Si bien la solubilidad acuosa del sodio de Aciclovir (para infusión) excede 100 mg/ml, la precipitación de los cristales de Aciclovir en túbulos renales, y el daño tubular renal consecuente, pueden ocurrir si se excede la solubilidad máxima del Aciclovir libre (2,5 mg/ml a 37°C en agua). La infusión de Aciclovir se debe acompañar con una hidratación adecuada. Dado que la concentración máxima de orina sucede en las primeras horas luego de la infusión, se debe prestar especial atención para establecer un flujo de orina suficiente durante ese período. La administración concomitante de otros medicamentos nefrotóxicos, la enfermedad renal ya existente y la deshidratación aumentan el riesgo de un mayor deterioro renal por el Aciclovir. Dado que se ha asociado el Aciclovir con cambios encefalopáticos reversibles, se debe administrar con cuidado en pacientes con anormalidades neurológicas subyacentes, hipoxia importante o anormalidades renales, hepáticas o electrolitos graves. También se debe administrar con precaución en pacientes que han presentado reacciones neurológicas a medicamentos citotóxicos o que están recibiendo interferón de manera concomitante o metotrexato intratecal. Las cepas resistentes se han aislado in vitro y en animales que siguen el tratamiento con Aciclovir. También, se han aislado las cepas resistentes al HSV resistentes in vitro al Aciclovir de los pacientes inmunocomprometidos que reciben Aciclovir para las infecciones del Herpes Simplex. Por lo tanto, se debe tener presente el posible desarrollo de las cepas resistentes al HSV en pacientes que reciben tratamiento con Aciclovir. Aún tiene que establecerse la relación entre la sensibilidad de los virus de herpes in vitro hacia el Aciclovir y la respuesta clínica hacia el tratamiento. Deterioro de la función renal: La dosis de la infusión intravenosa de Aciclovir se debe ajustar en pacientes con deterioro en la función renal a fin de evitar la acumulación de Aciclovir en el cuerpo. En pacientes que reciben infusión intravenosa de Aciclovir en dosis más elevadas (por ejemplo, para encefalitis herpética) se debe tener un cuidado específico con respecto a la función renal, en especial con pacientes que están deshidratados o poseen deterioro renal.

Interacciones.

El Aciclovir se elimina principalmente sin modificaciones en la orina a través de la secreción tubular renal. Todo medicamento administrado de manera concurrente que compita con este mecanismo o afecte la fisiología renal puede aumentar la concentración plasmática del Aciclovir. La probenecida y cimetidina aumentan el área bajo la curva (AUC) del Aciclovir mediante este mecanismo y reducen la depuración renal del Aciclovir. En pacientes que reciben Aciclovir por vía intravenosa, se requiere cuidado durante la administración concurrente con medicamentos que compiten con el Aciclovir para la eliminación, debido al posible aumento de los niveles plasmáticos de uno o más medicamentos o sus metabolitos. Han ocurrido aumentos en las áreas bajo la curva (AUC) plasmáticas del Aciclovir y del metabolito inactivo del Mofetil Micofenolato, un agente inmunosupresor utilizado en pacientes trasplantados, cuando se coadministran los medicamentos. Además, se requiere cuidado (con el monitoreo de los cambios en la función renal) si se administra Aciclovir por vía intravenosa con medicamentos que afectan otros aspectos de la fisiología renal (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimús). En pacientes mayores de 60 años la administración concurrente de diuréticos aumenta los niveles plasmáticos del Aciclovir de manera relevante. No se conoce si sucede un efecto similar en adultos jóvenes. En pacientes que reciben Retrovir (Zivoduvina) ningún aumento general importante en toxicidad se asoció con la adición del Aciclovir. No se hallaron datos disponibles sobre las interacciones entre el Aciclovir y otros tratamientos antirretrovirales. También el Aciclovir se debe administrar con precaución en pacientes que han presentado reacciones neurológicas a medicamentos citotóxicos o que están recibiendo interferón de manera concomitante o metotrexato intratecal (Consulte Advertencias).

Sobredosificación.

La sobredosis del Aciclovir intravenoso ha dado lugar a elevaciones de creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre e insuficiencia renal subsiguiente. Se han descrito efectos neurológicos como por ejemplo confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma en asociación con la sobredosis. La hidratación adecuada es fundamental para reducir la posibilidad de la formación de cristales en la orina. La hemodiálisis de manera relevante, mejora la eliminación del Aciclovir de la sangre y, por lo tanto, se puede considerar una opción en el manejo de la sobredosis de este medicamento.