ACTONEL^® comprimidos recubiertos 150 mg

SANOFI AVENTIS

Antiosteoporótico.

Una vez al mes.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Risedronato sódico: 150 mg (equivalente a 139,2 mg de ácido risedrónico). Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol (Macrogol), dióxido de silicio, dióxido de titanio E171, índigo carmín (E132).

Farmacología.

Grupo fármaco-terapéutico: Bisfosfonato. Mecanismo de acción: ACTONEL tiene afinidad por los cristales de hidroxiapatita en el hueso y actúa como agente anti-resorción. A nivel celular, ACTONEL inhibe a los osteoclastos. Los osteoclastos se unen normalmente a la superficie ósea, pero la evidencia muestra que su actividad de resorción se reduce. La histomorfometría en ratas, perros y minicerdos muestra que el tratamiento con ACTONEL reduce el recambio óseo (frecuencia de activación, es decir, la tasa en la cual los sitios de remodelación ósea se activan) y la resorción ósea en los sitios de remodelación. Farmacodinamia: El tratamiento con ACTONEL reduce la tasa elevada de recambio óseo que se observa habitualmente en la osteoporosis posmenopáusica. En los estudios clínicos, la administración de ACTONEL a mujeres posmenopáusicas provocó una disminución en los niveles de marcadores bioquímicos de recambio óseo, incluyendo desoxipiridolina/creatinina urinaria y telopéptido N del colágeno óseo (marcadores de resorción ósea) asi como de fosfatasa alcalina ósea en suero (marcador de formación ósea). Con la dosis de 5 mg, las reducciones de desoxipirrolidona/creatinina fueron evidentes a los 14 días del tratamiento. Los cambios en los marcadores de formación ósea fueron observados más tarde que los cambios en los marcadores de resorción, como se esperaba, debido a la naturaleza acoplada de la resorción ósea y la formación de hueso; las disminuciones de fosfatasa alcalina ósea de aproximadamente 20% fueron evidentes a los 3 meses de tratamiento. Los marcadores de recambio óseo alcanzaron un nivel mínimo de aproximadamente 40% menos de los valores iniciales hacia el sexto mes de tratamiento y permanecieron estables con el tratamiento continuo hasta por 3 años. La tasa de recambio óseo disminuye dentro de los primeros 14 días de tratamiento y la reducción alcanza su nivel mínimo aproximadamente a los 6 meses de tratamiento, con un nuevo estado de equilibrio que se asemeja a la tasa de recambio óseo observada en mujeres premenopáusicas. En un estudio de un año que comparó ACTONEL en administración diaria con un esquema semanal por vía oral para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas, la administración de ACTONEL 5 mg diarios y ACTONEL 35 mg una vez a la semana redujo la eliminación de telopéptido N urinario en 60% y 61%, respectivamente. Además, el nivel sérico de fosfatasa alcalina ósea también se redujo en 42% y 41% en los grupos con ACTONEL 5 mg y ACTONEL 35 mg una vez a la semana, respectivamente. Cuando un grupo de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis recibió tratamiento durante un año con ACTONEL 5 mg al día o ACTONEL 75 mg dos días consecutivos por mes, el nivel de telopéptido N urinario se redujo en 54% y 52%, respectivamente y los niveles séricos de fosfatasa alcalina ósea disminuyeron 36% y 35%, respectivamente. En un estudio de un año que comparó ACTONEL 5 mg con ACTONEL 150 mg una vez al mes en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, el telopéptido N urinario disminuyó 52% y 49%, respectivamente y el nivel de fosfatasa alcalina sérica se redujo 31% y 32%, respectivamente. Farmacocinética: Absorción: Con base en los modelos simultáneos de información en orina y suero, la absorción después de una dosis oral es relativamente rápida (t_máx < 1 hora) y ocurre en todo el tracto gastrointestinal superior. La fracción de la dosis absorbida es independiente de la dosis en rango de dosis estudiadas (dosis única de 2.5 mg a 30 mg, dosis múltiples de 2.5 a 5 mg). Las condiciones de equilibrio en suero se alcanzan después de 57 días de administración diaria. La biodisponibilidad oral absoluta promedio para la tableta de 30 mg es de 0.63% (IC 90%: 0.54% a 0.75%) y es comparable a una solución. El grado de absorción de una dosis de 30 mg (tres tabletas de 10 mg) cuando se administra 0.5 hora antes del desayuno se reduce 55% en comparación con la administración en ayuno (no ingerir alimentos ni bebidas en las 10 horas previas o 4 horas posteriores a la administración). La administración 1 hora antes del desayuno reduce la absorción en 30% comparado con la administración en ayuno. La administración 0.5 horas antes del desayuno o 2 horas después de la cena (alimento nocturno) produce un nivel de absorción similar. ACTONEL es efectivo cuando se administra por lo menos 30 minutos antes del desayuno. Distribución: Volumen de distribución promedio en equilibrio para el risedronato es de 13.8 L/kg en humanos. La unión a proteínas plasmáticas en humanos es de aproximadamente 24%. Los estudios preclínicos en ratas y perros que recibieron dosis únicas intravenosas de [14_C] risedronato indican que aproximadamente 60% de la dosis se distribuye al hueso. El resto de la dosis se excreta en orina. Después de administrar dosis orales múltiples a ratas, la captación de risedronato en los tejidos blandos estuvo en el rango de 0.001% a 0.01%. Metabolismo: No hay evidencia de metabolismo sistémico de risedronato. Eliminación: En sujetos sanos jóvenes, aproximadamente la mitad de la dosis absorbida de risedronato se excretó en orina dentro de 24 horas y 85% de la dosis intravenosa se recuperó en la orina en un lapso de 28 días. Con base en modelos simultáneos de información en suero y orina, la depuración renal promedio fue de 105 mL/min 8CV=34%) y la depuración promedio total fue de 122 mL/min (CV=19%) con la diferencia siendo el reflejo primario de la depuración no renal o la depuración debida a la absorción con el hueso. La depuración renal no depende de la concentración y hay una relación lineal entre la depuración renal y la depuración de creatinina. El medicamento no absorbido se elimina sin cambios por heces. En las mujeres posmenopáusicas, la vida media terminal exponencial fue de 561 horas, la depuración renal promedio fue de 52 ml/min (CV=25%) y la depuración promedio total fue de 73 ml/min (CV=15%). Poblaciones especiales: Pediatría: la farmacocinética del risedronato no ha sido estudiada en pacientes pediátricos ( < 8 años de edad). Género: La biodisponibilidad y farmacocinética después de la administración oral es similar en hombres y mujeres. Geriatría: la biodisponibilidad y distribución son similares entre los sujetos ancianos ( > 60 años de edad) y los sujetos más jóvenes. No se requiere de ajuste en la dosis. Raza: No se han estudiado las diferencias farmacocinéticas ocasionadas por la raza. Insuficiencia renal: El risedronato se excreta sin cambios, principalmente por los riñones. Al comparar con personas cuya función renal era normal, la depuración de risedronato disminuyó aproximadamente 70% en pacientes con depuración de creatinina de aproximadamente 30 mL/min. ACTONEL no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min) debido a la falta de experiencia clínica en este contexto. No se requiere de ajustes en la dosis cuando la depuración de creatinina es ≥ 30 mL/min. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios para evaluar la seguridad o eficacia del risedronato en pacientes con insuficiencia hepática. El risedronato no se metaboliza en preparaciones hepáticas de rata, perro y humano. La cantidad de medicamento excretada por bilis en ratas es insignificante ( < 0.1%). Por lo tanto, es poco probable que se requieran ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Indicaciones.

Osteoporosis postmenopáusica: ACTONEL está indicado para el tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. En las mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, ACTONEL reduce la incidencia de fracturas vertebrales y el evento combinado de fracturas no vertebrales relacionadas con osteoporosis.

Dosificación.

ACTONEL debe ingerirse por lo menos 30 minutos antes del primer alimento o bebida del día, sin considerar el agua. Para facilitar el acceso al estómago, ACTONEL debe deglutirse mientras el paciente está de pie y junto con un vaso lleno de agua (180 a 250 mL). Los pacientes no deben recostarse durante los 30 minutos posteriores a la ingestión del medicamento [vease Advertencias]. Los pacientes deben recibir dosis suplementarias de calcio y vitamina D si la ingestión dietética es insuficiente [véase Advertencias]. Los suplementos de calcio y los medicamentos que contienen calcio, magnesio y aluminio pueden interferir con la absorción de ACTONEL y deberían ingerirse a otra hora del día. No se recomienda el uso de ACTONEL en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min). No se requieren ajustes en la dosis cuando la depuración de creatinina es ≥ 30 mL/min ni en los adultos mayores. Tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica: El esquema recomendado es: En adultos, la dosis recomendada es un comprimido de 150 mg por vía oral, una vez al mes. El comprimido debe tomarse el mismo día cada mes. Prevención de la osteoporosis posmenopáusica: El esquema sugerido es: Se puede considerar el uso de un comprimidos de 150 mg, por vía oral, una vez al mes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a risedronato o cualquiera de los excipientes. Hipocalcemia (ver Precauciones). Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min). Embarazo y lactancia. Incapacidad para mantenerse de pie o sentada erguida al menos 30 minutos.

Reacciones adversas.

Una vez al mes: La seguridad del uso de ACTONEL 150 mg una vez al mes para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica se evaluó en un estudio doble ciego, multicéntrico en mujeres posmenopáusicas con edades comprendidas entre los 50 y 88 años. La duración del estudio fue de un año y hubo 642 pacientes expuestas a ACTONEL 5 mg al día y 650 expuestas al ACTONEL 150 mg una vez al mes. En este estudio se incluyó a las pacientes con padecimientos gastrointestinales previos, uso concomitante de antiinflamatorios no esteroidales, inhibidores de la bomba de protones y antagonistas H₂. Todas las mujeres recibieron un suplemento de 1000 mg de calcio elemental y de hasta 1000 UI de vitamina D al día. La incidencia de mortalidad por todas las causas fue de 0.5% para el grupo con ACTONEL 5 mg al día y de 0.0% para el grupo con ACTONEL 150 mg una vez al mes. La incidencia de eventos adversos graves fue de 4.2% en el grupo con ACTONEL 5 mg una vez al día y de 6.2% en el grupo con ACTONEL 150 mg unavez al mes. El porcentaje de pacientes que se retiró del estudio debido a eventos adversos fue de 9.5% con el ACTONEL 5 mg al día y de 8.6% en el grupo con ACTONEL 150 mg una vez al mes. Los perfiles de seguridad y tolerabilidad fueron similares entre ambos esquemas de tratamiento. Reacciones de fase aguda: Se han reportado síntomas consistentes con una reacción de fase aguda asociados al uso de bisfosfonatos. La incidencia global de reacciones de fase aguda fue de 1.1% para los pacientes tratados con ACTONEL 5 mg una vez al día y de 5.2% para los pacientes tratados con ACTONEL 150 mg una vez al mes. Estas tasas de incidencia se basan en los reportes de cualquiera de los 33 síntomas de reacciones de fase aguda dentro de los 5 días siguientes a la primera dosis. La incidencia de fiebre o padecimientos similares a la influenza durante este mismo periodo fue de 0.2% para los pacientes con ACTONEL 5 mg una vez al día y de 1.4% para los pacientes con ACTONEL 150 mg una vez al mes. Efectos adversos gastrointestinales: Hubo un mayor porcentaje de pacientes que experimentaron diarrea con ACTONEL 150 mg una vez al mes en comparación con los que recibieron 5 mg al día (8.2% vs. 4.7%, respectivamente). El grupo que recibió ACTONEL 150 mg una vez al mes tuvo una incidencia más alta de interrupción debido a dolor abdominal (2.5% vs. 1.4%) y diarrea (0.8% vs. 0.0%) en comparación con el grupo tratado con ACTONEL 5 mg. Todos los eventos adversos se presentaron en un lapso de pocos días después de la primera dosis. La incidencia de vómito que provocó interrupción del estudio fue similar entre ambos grupos (0.3% vs. 0.3%). Eventos adversos oculares: Ninguno de los pacientes tratados con ACTONEL 150 mg una vez al mes reportó inflamación ocular tal como uveítis, escleritis o iritis; 2 pacientes tratados con ACTONEL 5 mg al día reportaron iritis. Hallazgos de las pruebas de laboratorio: Cuando se comparó el ACTONEL 5 mg al día con ACTONEL 150 mg una vez al mes en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis, los cambios porcentuales entre la medición inicial y la realizada a los 12 meses fueron de 0.1% y 0.3% para el calcio sérico, -2.3% y -2.3% para el fosfato y 8.3% y 4.8% para PTH, respectivamente. En comparación con el grupo con ACTONEL 5 mg al día, el grupo con ACTONEL 150 mg una vez al mes tuvo una incidencia ligeramente mayor de hipocalcemia al final del primer mes de tratamiento (0.2% vs. 2.2%). La incidencia posterior de hipocalcemia con ambos esquemas fue similar, de aproximadamente 2%. Experiencia posterior a la comercialización: Debido a que las reacciones adversas se reportan de manera voluntaria a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad y reacciones cutáneas en raras ocasiones, incluyendo angioedema, reacciones de erupción y vesículas generalizadas, algunas de ellas graves, incluso reportes aislados de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Desórdenes inmunológicos: Reacciones anafilácticas. Eventos adversos gastrointestinales: Se han reportado eventos relacionados con la irritación gastrointestinal tales como esofagitis y úlceras esofágicas o gástricas. Dolor músculo-esquelético: Se han reportado en raras ocasiones casos de dolor óseo, articular o muscular descrito como grave o incapacitante [véase Advertencias]. Inflamación ocular: Se han reportado casos raros de inflamación ocular, incluyendo iritis y uveitis. Osteonecrosis de la mandíbula: Se ha reportado en raras ocasiones osteonecrosis de la mandíbula [véase Advertencias].

Advertencias.

Reacciones adversas del tracto gastrointestinal superior: Los bisfosfonatos, incluyendo ACTONEL, pueden causar alteraciones de tracto digestivo superior tales como disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas o gástricas. ACTONEL debe tomarse de acuerdo a las instrucciones para reducir el riesgo de estos eventos. Los pacientes deben suspender el tratamiento si se presentan síntomas nuevos o se agravan los existentes. [Veáse Contraindicaciones, Reacciones Adversas]. Metabolismo Mineral: La hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo mineral deben tratarse de manera efectiva antes de iniciar el tratamiento con ACTONEL. Es importante mantener una ingestión adecuada de calcio y vitamina D en todos los pacientes. [Veáse Contraindicaciones, Reacciones Adversas]. Osteonecrosis de la mandíbula: Se ha reportado osteonecrosis, primariamente de la mandíbula, en pacientes tratados con bisfosfonatos [Veáse Reacciones Adversas]. La mayoría de los casos se han presentado en pacientes con cáncer sometidos a procedimientos dentales tales como extracción de piezas, pero hay algunos casos en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. La mayoría de los casos reportados se han presentado en pacientes tratados con bisfosfonatos por vía intravenosa, pero algunos se han observado en pacientes tratados por vía oral. En el caso de los pacientes que requieren tratamientos dentales, no hay información disponible que indique si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos antes del procedimiento reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. El juicio clínico debe guiar el plan de tratamiento para cada paciente con base en una evaluación individual del riesgo/beneficio [veáse Reacciones Adversas]. Dolor músculo-esquelético: En la experiencia post-comercialización, han aparecido reportes de dolor severo y ocasionalmente incapacitante en las articulaciones, hueso y/o músculos en pacientes que estaban tomando bisfosfonatos [Vease Reacciones Adversas]. El intervalo entre el inicio del tratamiento y el desarrollo de los síntomas fue desde un día hasta varios meses. La mayoría de los pacientes experimentaron alivio de los síntomas después de suspender el medicamento. Un subconjunto de estos tuvo recurrencia de los síntomas al recibir nuevamente el mismo medicamento u otro bisfosfonato. Considere la interrupción del tratamiento si se desarrollan síntomas graves. Insuficiencia renal: No se recomienda el uso de ACTONEL en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 mL/min). Interacciones con las pruebas de laboratorio: Se sabe que los bisfosfonatos interfieren con el uso de agentes usados para estudios de imagen de los huesos. No se han realizado estudios específicos con el uso de ACTONEL.

Interacciones.

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones. El risedronato no es metabolizado ni induce o inhibe a las enzimas microsomales que metabolizan medicamentos (citocromo P450). Suplementos de calcio/antiácidos: La administración concomitante de ACTONEL con calcio, antiácidos o medicamentos orales que contengan cationes divalentes interferirá con la absorción de ACTONEL. Terapia de reemplazo hormonal: Hasta la fecha se ha realizado un estudio con aproximadamente 500 mujeres en la posmenopausia temprana en el que se comparo el tratamiento con ACTONEL (5 mg al día) más terapia de reemplazo con estrógenos con la terapia de reemplazo con estrógenos sola. La exposición a los medicamentos del estudio fue de aproximadamente 12 a 18 meses y el criterio de evaluación primario fue el cambio en la DMO. Si se considera adecuado, ACTONEL puede usarse de manera simultánea con la terapia de reemplazo hormonal. Acido acetil salicílico/Antiinflamatorios no esteroidales: De los más de 5700 pacientes que participaron en los estudios de fase 3 de ACTONEL en osteoporosis, 31% reportaron haber usado aspirina, de los cuales, 24% eran usuarios regulares (3 o más días por semana). Cuarenta y ocho por ciento de los pacientes reportaron haber usado un AINE y 21% eran usuarios regulares. La incidencia de efectos adversos de tubo digestivo superior fue similar entre los usuarios regulares de AINEs que recibieron placebo (24.8%) y los que usaron ACTONEL (24.5%). Bloqueadores H₂ e inhibidores de la bomba de protones (IBP): De los más de 5700 pacientes que participaron en los estudios de fase 3 de ACTONEL en osteoporosis, el 21% estaban usando bloqueadores H₂ o IBP. La incidencia de efectos adversos de tubo digestivo superior en este grupo fue similar entre los pacientes que recibieron placebo y los que recibieron ACTONEL. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados de ACTONEL en mujeres embarazadas. ACTONEL sólo debe usarse durante el embarazo si los beneficios potenciales superan el riesgo para la madre y el feto. Mujeres en período de lactancia: El risedronato ha sido detectado en cachorros lactantes expuestos a ratas en lactancia durante un período de 24 horas después de la administración del medicamento, lo que indica un pequeño grado de transferencia en la leche. No se sabe si ACTONEL se excreta en la leche materna humana. Como muchos medicamentos son excretados en la leche materna humana y debido al potencial de reacciones adversas graves por ACTONEL en los infantes amamantados, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o ACTONEL, tomando en consideración la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad o efectividad del ACTONEL en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Del total de pacientes que recibieron ACTONEL en los estudios sobre osteoporosis posmenopáusica el 47% tenían entre 65 y 75 años de edad y 17% tenían más de 75. Las proporciones correspondientes fueron 26% y 11% en los estudios sobre osteoporosis inducida por glucocorticoides y 40% y 26% en los estudios sobre enfermedad de Paget. En estos estudios no se observó ninguna diferencia en la eficacia entre los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes. En el estudio de osteoporosis en hombres, 28% de los pacientes que recibieron ACTONEL tenían entre 65 y 75 años de edad y 9% tenía más de 75. La respuesta de la DMO medida en la columna lumbar de ACTONEL en comparación con placebo fue de 5.6% para los sujetos < 65 años y de 2.9% para los sujetos ≥ 65 años. No se observaron diferencias globales en los parámetros de seguridad entre los pacientes geriátricos y los pacientes más jóvenes en los estudios con ACTONEL, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos de los individuos de mayor edad.

Conservación.

Mantener lejos del alcance de los niños. No use este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. No requiere condiciones especiales de conservación.

Sobredosificación.

En algunos pacientes es de esperarse que haya disminuciones del calcio y fósforo en suero después de administrar una sobredosis sustancial. Los signos y síntomas de hipocalcemia también pueden presentarse en algunos de estos pacientes. Deben administrarse leche o antiácidos que contengan calcio para que se unan al ACTONEL y reduzcan la absorción del medicamento. En casos de sobredosis sustancial, puede considerarse el lavado gástrico para retirar el medicamento no absorbido. Es de esperarse que los procedimientos estándares que son eficaces para el tratamiento de la hipocalcemia, incluyendo la administración de calcio intravenoso, permitan la recuperación de los niveles fisiológicos de calcio ionizado y alivien los síntomas y signos de hipocalcemia. Se observó mortalidad después de dosis orales únicas en ratas hembra con 903 mg/kg y en ratas macho con 1703 mg/kg. La dosis letal mínima en el ratón y en conejos fue de 4000 mg/kg y 1000 mg/kg. Estos valores representan 320 a 620 veces la dosis humana de 30 mg con base en el cálculo de área de superficie corporal (mg/m²).

Presentación.

Estuche con 1 comprimido recubierto.