ADRIBLASTINA^®

PFIZER

Antibiótico. Antineoplásico.

Composición.

Solución Inyectable 10 mg / 5 mL. Solución Inyectable 50 mg / 25 mL (Doxorubicina clorhidrato). Forma farmacéutica: Solución estéril para inyección. Lista de Excipientes: Cloruro de Sodio, Acido clorhídrico, Agua para inyectables.

Indicaciones.

La Adriblastina está indicada para el tratamiento de los siguientes cánceres: Carcinoma de mama, Carcinoma de pulmón, Carcinoma de vejiga, Carcinoma de tiroides, Carcinoma de ovario, Osteosarcoma, Sarcoma de los tejidos blandos, Linfoma de Hodgkin y de no-Hodgkin, Neuroblastoma, Tumor de Wilms, Leucemia linfoblástica aguda, Leucemia mieloblastica aguda. La Adriblastina, administrada por vía intravesical ha dado resultados positivos en los tumores superficiales de la vejiga, ya sea después de resección transuretral (tratamiento de precaución o bien con finalidad terapéutica.

Dosificación.

Vía intravenosa: Cuando la Adriblastina es empleada como único agente antiblástico, la dosis aconsejada en los adultos es de 60-75 mg/m² de superficie corporal, administrados por inyección intravenosa, a intervalos de 21 días, compatiblemente con las condiciones hematomedulares del paciente. Una dosis inferior (60 mg/m²) se recomienda a los pacientes con una reserva medular reducida debido a edad avanzada, a terapias anteriores o a infiltración neoplásica medular. La dosis de 60 - 75 mg/m² se puede administrar en una única inyección o dividida en 2-3 días consecutivos. Especialmente en pediatría se siguiere una posología alternativa de 30 mg/m²/día i.v. durante 3 días consecutivos; este ciclo debe repetirse cada 4 semanas. La dosis acumulativa de Adriblastina por vía i.v., independientemente del esquema de administración, no debe superar los 550 mg/m² de superficie corporal. Hoy día la Adriblastina se emplea extensamente aun en poliquimioterapia a las dosis habituales de 25-50 mg/m² cada 3 a 4 semanas en combinación con otros agentes provistos de acción mielodepresiva y la dosis de 60-70 mg/m² si se la combina con otros fármacos que no producen toxicidad medular. La dosificación de Adriblastina debe ser reducida en los pacientes que presentan alguna alteración de la función hepática, con el fin de evitar un aumento de la toxicidad global. En general, se recomienda administrar la mitad de la dosis normal de Adriblastina cuando los niveles hemáticos de bilirrubina van desde 1,2 - 3 mg/dL y la retención de la bromosulftaleina (BSF) es del 9 - 15%. Si los niveles de bilirrubinemia son mayores a 3mg/dL y la retención de BSF es mayor al 15 %, se recomienda la administración de una cuarta parte de la dosis normal. La doxorubicina no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa. Una alteración moderada de la función renal no parece ser motivo para modificar la dosis recomendada, dada la baja expresión de la Adriblastina a través de eliminación renal. Vía intravesical: la dosis aconsejada en el tratamiento tópico intravesical es de 30 - 50 mg en 25 a 50 mL de solución salina. En el caso de toxicidad local (cistitis química), la dosis debe instilarse en 50-100 mL de solución salina. Los pacientes pueden continuar recibiendo instilaciones en intervalos semanales a mensuales. El ritmo de la administración y la duración del tratamiento serán establecidos por el médico, según se trate de un tratamiento terapéutico o de precaución. Las limitaciones relativas al tratamiento con Adriblastina por vía intravenosa no son válidas para la administración por vía intravesical, dado que en este último caso la absorción del fármaco es muy limitada y por lo tanto también su entrada a la circulación general. La doxorubicina se debe instilar utilizando un catéter y retenerse por vía intravesical durante 1 a 2 horas. Durante la instilación, el paciente debe girarse para asegurar que la mucosa vesical de la pelvis reciba el contacto más amplio con la solución: Para evitar la dilución indebida con orina, el paciente debe recibir instrucciones de no beber ningún líquido en las 12 horas previas a la instilación.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la Doxorubicina o a algún otro componente del producto, a otras antraciclinas o antracenodionas. Uso intravenoso (IV): mielosupresión persistente, insuficiencia hepática severa, insuficiencia miocárdica severa, infarto del miocardio reciente, arritmias severas, tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de Adriblastina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, y/u otras antraciclinas y antracenodionas. Uso intravesical: Infecciones de tracto urinario, Inflamación de la vejiga y Hematuria.

Reacciones adversas.

Los siguientes eventos adversos, se han reportado en asociación con la terapia con doxorubicina: infección, sepsis/septicemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogénica aguda, leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, anafilaxis, anorexia, deshidratación, hiperuricemia, conjuntivitis/queratitis, lagrimeo, taquicardia sinusal, taquiarritmias, bloqueo atrioventricular y de haz de rama, insuficiencia cardiaca congestiva, hemorragias, sofocos, flebitis, tromboflebitis, tromboembolismo, shock, náuseas/vómitos, mucositis/estomatitis y esofagitis, hiperpigmentación de la mucosa oral, dolor abdominal, erosiones gástricas, sangrado del tracto gastrointestinal, diarrea, colitis, ulceración y necrosis del colon. Alopecia, erupción/prurito, cambios en la piel, hiperpigmentación de la piel y uñas, fotosensibilidad, hipersensibilidad en la piel irradiada irradiar la piel ('reacción de recuerdo de radiación'), urticaria, eritema acral, eritrodisestesia palmo-plantar, coloración roja de la orina durante 1 a 2 días luego de la administración. Amenorrea, oligospermia, azoospermia, malestar/astenia, fiebre y calosfríos.

Advertencias.

Generales: La Adriblastina solo debe ser administrada bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de terapias citotóxicas. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas), antes de empezar un tratamiento con Adriblastina. La depuración sistémica de la Adriblastina está disminuida en pacientes obesos (es decir, > 130% del peso corporal ideal). Función Cardiaca: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas, cuyos eventos se pueden en forma temprana (es decir, aguda) o tardía (es decir, retardada). Eventos Tempranos: La cardiotoxicidad temprana de la Adriblastina, consiste principalmente de taquicardia sinusal y/o anomalías electrocardiográficas (ECG), tales como cambios inespecíficos en la onda ST-T. También se han reportado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo atrioventricular y haz de rama. Estos efectos no predicen generalmente el desarrollo subsiguiente de cardiotoxicidad retardada, rara vez tienen importancia clínica y generalmente no ameritan la discontinuación del tratamiento de Adriblastina. Eventos Tardíos: La citotoxicidad retardada se desarrolla usualmente en forma tardía en el curso del tratamiento con Adriblastina, o dentro de los 2 a 3 meses subsiguientes al término del tratamiento, aunque también se han reportado eventos tardíos varios meses o años después de haber completado el tratamiento. La cardiomiopatía retardada, se manifiesta por una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tales como disnea, edema pulmonar, edema secundario, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, efusión pleural y ritmo galopante. También se han reportado efectos subagudos, tales como pericarditis/miocarditis. La ICC con riesgo vital, constituye la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad acumulativa limitante de la dosis de la droga. La función cardiaca debe ser evaluada antes de comenzar el tratamiento con Adriblastina y debe ser monitoreada durante la terapia, para minimizar el riesgo de incurrir en un deterioro cardiaco severo. Se puede disminuir el riesgo, mediante el monitoreo regular de la fracción de eyección ventricular durante el curso de tratamiento, con interrupción inmediata de Adriblastina al aparecer el primer signo de deterioro de la función. Los métodos de cuantificación apropiados para evaluaciones repetidas de la función cardiaca (evaluación de la FEVI), incluyen la ventriculografía nuclear (MUGA) y la ecocardiografía (ECO). Se recomienda una evaluación cardiaca basal con un ECG y un escáner MUGA o un ECO, especialmente en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad aumentada. Determinaciones repetidas de MUGA o ECO del FEVI deben realizarse, particularmente con altas dosis acumulativas de Adriblastina. La técnica empleada para la evaluación, debe ser consistente durante todo el seguimiento. La probabilidad de desarrollar ICC, se estima en 1-2% con una dosis acumulativa de 300 mg/m²; esta probabilidad se incrementa lentamente hasta la dosis total acumulativa de 450-550 mg/m². A partir de ésta dosis, el riesgo de desarrollar la ICC aumenta de modo exponencial empinado, por lo que se recomienda no exceder la dosis máxima acumulativa de 550 mg/m². Los factores de riesgo para toxicidad cardiaca, incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante en la zona del mediastino/ pericardio, terapia previa con antraciclinas/antracenodionas y uso concomitante de drogas capaces de suprimir la contractilidad cardiaca o drogas cardiotóxicas (ej.: Trastuzumab). Las antraciclinas que incluyen Adriblastina no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardíaca del paciente se controle de cerca. Los pacientes que reciben antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con vidas medias largas, tales como trastuzumab, también pueden tener un riesgo mayor de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media de trastuzumab es de aproximadamente 28,5 días y puede persistir en la circulación durante un máximo de 24 semanas. Por lo tanto, siempre que sea posible, los médicos deben evitar la terapia basada en antraciclinas hasta 24 semanas después de discontinuar trastuzumab. Si las antraciclinas se utilizan antes de este tiempo, se recomienda el control cuidadoso de la función cardiaca. La función cardiaca debe ser monitoreada cuidadosamente, en pacientes que estén recibiendo dosis acumulativas altas y en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, la toxicidad cardiaca con Adriblastina podría ocurrir con dosis acumulativas menores, estando o no presentes los factores de riesgo. Los niños y adolescentes tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad retardada, después de la administración de la Adriblastina. Las mujeres podrían estar en mayor riesgo, que los varones. Para monitorear estos efectos, se recomienda un seguimiento con evaluaciones cardiológicas periódicas. Es probable que la toxicidad de la Adriblastina y otras antraciclinas o antracenodionas, sea aditiva. Toxicidad Hematológica: Al igual que otros agentes citotóxicos, la doxorubicina puede producir mielosupresión. El perfil hematológico debe ser evaluado antes y durante cada ciclo de terapia con Doxorubicina, y debe incluir un recuento diferencial de leucocitos. Una leucopenia y/o granulocitopenia dependiente de la dosis y reversible, es la manifestación predominante de la toxicidad hematológica de doxorubicina y constituye la toxicidad aguda limitante de la dosis más común de este fármaco. La leucopenia y neutropenia generalmente alcanzan su nadir entre los días 10 y 14 subsiguientes a la administración de la droga; los recuentos de leucocitos/ neutrófilos retornan a valores normales, en la mayoría de los casos, alrededor del día 21. Pueden ocurrir también trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión severa, incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte. Leucemia Secundaria: Se ha reportado leucemia secundaria, con o sin una fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas. La leucemia secundaria es más común, cuando estas drogas se administran combinadas con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o en combinación con radioterapia, cuando los pacientes han recibido previamente un tratamiento intenso con drogas citotóxicas o cuando se han escalado las dosis de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1 a 3 años. Gastrointestinales: La doxorubicina es emetogénica. La mucositis/estomatitis generalmente aparece tempranamente después de administrar la droga y, si es severa, puede progresar en pocos días a ulceraciones mucosas. La mayoría de los pacientes se recuperan de éste efecto adverso en la tercera semana de tratamiento. Función Hepática: La mayor vía de eliminación de la doxorubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina sérica total debe ser evaluada antes y durante el tratamiento con doxorubicina. Los pacientes que presenten valores de bilirrubina elevados, podrían experimentar lentitud en la eliminación de la droga e incremento de la toxicidad general. Para estos pacientes se recomiendan dosis menores. Los pacientes con deterioro hepático severo, no deben ser tratados con doxorubicina. Efectos en el Sitio de Inyección: La fleboesclerosis puede resultar de la inyección en un vaso sanguíneo pequeño o de inyecciones repetidas en la misma vena. El cumplimiento de las normas recomendadas, minimizaría el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección. Extravasación: La extravasación de la doxorubicina durante la inyección intravenosa, puede producir dolor, lesiones tisulares severas (vesiculación, celulitis) y necrosis. Si se producen dichos signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de doxorubicina, se debe interrumpir inmediatamente la infusión del fármaco. Síndrome de lisis tumoral: Doxorrubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia del catabolismo extenso de las purinas que acompaña a la rápida lisis farmacológica de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral). Se deben evaluar los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral. Efectos inmunosupresores/aumento de la susceptibilidad a las infecciones: La administración de vacunas con virus vivo o atenuado en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluida doxorubicina, puede provocar infecciones graves o mortales. Se debe evitar la vacunación con una vacuna de virus vivo en pacientes que reciben doxorubicina. Pueden inyectarse vacunas de virus muerto o inactivo; sin embargo, se puede reducir la respuesta a dichas vacunas. Otras: La doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otros tratamientos anticancerosos. Se ha reportado exacerbación de la cistitis hemorrágica por ciclofosfamida e incremento de la toxicidad hepática por la 6-mercaptopurina. También se ha reportado una potenciación de toxicidad por las radiaciones (miocardio, mucosas, piel e hígado). Al igual que con otros agentes citotóxicos, se han reportado conicidentemente con el uso de la doxorubicina tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (a veces fatal). Advertencias Adicionales y Precauciones para Otras Vías de Administración: Vía Intravesical: La administración de doxorubicina por la vía intravesical, puede producir síntomas de cistitis química (tales como disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, malestar en la vejiga, necrosis de las paredes de la vejiga) y constricción de la vejiga. Se requiere especial atención en los problemas de cateterización (por ejemplo, obstrucción uretral debido a tumores intravesicales masivos).

Interacciones.

Doxorubicina es el principal sustrato del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2D6, y de la Glicoproteína P (P-gp). Se han informado interacciones clínicamente significativas con inhibidores de CYP3A4, CYP2D6 o P-gp (por ejemplo, verapamilo), lo que dio lugar a una mayor concentración y efecto clínico de doxorrubicina. Los inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) y los inductores P-gp pueden disminuir la concentración de doxorubicina. La adición de ciclosporina a doxorubicina puede generar un aumento en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), tanto para doxorubicina y doxorubicinol, posiblemente debido a una disminución en el aclaramiento del fármaco original y una disminución en el metabolismo de doxorubicinol. Los informes bibliográficos sugieren que la adición de ciclosporina a doxorubicina deriva en una toxicidad hematológica más profunda y prolongada que la observada con doxorubicina sola. También se han descrito coma y convulsiones con la administración concomitante de ciclosporina y doxorubicina. La doxorubicina se administra principalmente en combinación con otras drogas citotóxicas. Puede ocurrir toxicidad aditiva, especialmente en lo que respecta a los efectos sobre la médula ósea/hematológicos y gastrointestinal. El uso de la doxorubicina en quimioterapia de combinación con otras drogas potencialmente citotóxicas, así como el uso concomitante con otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio), requiere el monitoreo de la función cardiaca durante todo el tratamiento. Cambios en la función hepática inducidos por terapias concomitantes, podrían afectar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la doxorubicina. Paclixatel puede provocar un aumento en la cardiotoxicidad y en las concentraciones plasmáticas de doxorubicina y/o sus metabolitos cuando se administra antes de doxorubicina. Algunos datos indican que este efecto es menor cuando la antraciclina es administrada antes que paclitaxel. Se observaron ambos incrementos (21% - 47%) y ningún cambio en el AUC de doxorubicina con el tratamiento concomitante con 400 mg de sorafenib dos veces al día. Progesterona: se observo aumento de neutropenia y trombocitopenia. Verapamil: Puede encontrarse mayor concentración de Doxorubicina en el corazón con mayor incidencia y severidad de cambios degenerativos en tejido cardiaco resultante en una menor sobrevida. Ciclofosfamida: Los efectos cardiotóxicos de doxorubicina pueden ser incrementados. La doxorubicina puede exacerbar la cistitis inducida por ciclofosfamida. Propanolol: Puede producirse un efecto cardiotóxico aditivo debido a la interacción entre ambos fármacos sobre la coenzima mitocondrial cardiaca Q 10. Fertilidad, Embarazo y Lactancia: Deterioro de la Fertilidad: En las mujeres, la doxorubicina puede causar infertilidad durante el tiempo de la administración de la droga. La doxorubicina puede causar amenorrea. La ovulación y la menstruación aparentemente retornan después de terminar la terapia, aunque podría ocurrir una menopausia prematura. En los hombres, la doxorubicina es mutagénica y puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia pueden ser permanentes; sin embargo, se ha reportado que los recuentos del semen retornan a niveles normales en algunos casos. Esto puede ocurrir varios años después de finalizada la terapia. Los hombres sometidos a tratamiento con doxorubicina deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Embarazo: El potencial teratogénico y embriotóxico de la doxorubicina, fue confirmado in vitro e in vivo. Cuando se administró a ratas hembras antes y después del apareamiento, el embarazo y la lactancia, la doxorubicina fue tóxica para ambos, madres y fetos. La doxorubicina estuvo implicada en ocasionar daño fetal, cuando se administró a una mujer embarazada. Si una mujer recibe doxorubicina durante el embarazo o queda embarazada mientras recibe la droga, debe ser informada del peligro potencial para el feto. Lactancia: La doxorubicina se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar, mientras estén bajo tratamiento con doxorubicina.

Incompatibilidades.

La doxorubicina no se debe mezclar con otros fármacos. Se debe evitar el contacto con soluciones alcalinas, ya que podría resultar en la hidrólisis de la doxorubicina. La doxorubicina no se debe mezclar con heparina, ya que ocurriría una incompatibilidad química que resulta en precipitación. Doxorubicina no debe mezclarse con fluorouracilo (por ejemplo, en la misma bolsa de infusión IV o en el conector en Y de una línea de infusión IV) ya que se informó que estos fármacos son incompatibles en la medida en que podría formar un precipitado. Si se requiere terapia concomitante con doxorrubicina y fluorouracilo, se recomienda que la línea IV se enjuague entre la administración de estos fármacos.

Sobredosificación.

La sobredosificación aguda con doxorubicina, resultaría en una mielosupresión severa (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y alteraciones cardiacas agudas. El uso de factor de crecimiento hematopoyético puede considerarse. La dosis acumulativa de doxorubicina aumenta el riesgo de cardiomiopatía y falla congestiva cardiaca; el tratamiento consiste en el manejo de preparaciones digitálicas, diuréticos e inhibidores ECA.

Presentación.

ADRIBLASTINA RTU 10 mg/5 ml, ADRIBLASTINA RTU 50 mg/25 ml.