AMINOMUX^® 90mg

GADOR CHILE

Inhibidor de la resorción ósea.

Composición.

Cada frasco ampolla con liofilizado contiene: Pamidronato disódico 90,00 mg. Cada ampolla con disolvente contiene: Agua estéril para inyectables 10,00 ml.

Propiedades.

Acción terapéutica: Inhibidor de la resorción ósea. Antihipercalcemiante. El exceso en la resorción ósea, llevada a cabo por los osteoclastos, es el mecanismo patogénico común a osteopatías médicas de diversa etiología, como la osteítis de Paget, algunas hipercalcemias o las osteólisis malignas. Cuando se utiliza AMINOMUX^® por vía intravenosa lenta, se inhibe la resorción ósea en forma dosis dependiente, según se comprueba mediante el seguimiento con marcadores bioquímicos específicos. Secundariamente a la inhibición de la resorción, disminuye la actividad osteoblástica, afectando tanto a las lesiones líticas como a las blásticas del esqueleto. En los estados de hipercalcemia maligna reduce el flujo de calcio desde las áreas de resorción ósea anormal hacia la circulación, disminuyendo los niveles séricos de calcio total e iónico.

Farmacología.

El pamidronato es un aminobisfosfonato que actúa inhibiendo la resorción ósea por el siguiente mecanismo: el compuesto administrado se adsorbe por la porción P-C-P de su estructura a las superficies minerales del endostio que quedan expuestas durante los procesos de erosión, a las que recubre dejando orientado el grupo amino hacia los osteoclastos. En estas condiciones, los osteoclastos pierden la capacidad de adherirse a la superficie y activarse disminuyendo, de este modo, la cantidad y profundidad de las excavaciones en el tejido mineralizado e inhibiendo el flujo del calcio hacia la circulación. El pamidronato disódico inhibe la actividad resortiva del osteoclasto, célula responsable de la destrucción ósea, sin afectar su vitalidad (acción no citotóxica), preservando la modulación fisiológica de las células óseas. Esto permite normalizar los trastornos metabólicos del hueso sin perturbar la calidad del tejido mineralizado. A través del mecanismo de retroalimentación, la menor actividad osteoclástica lleva a la disminución secundaria de los osteoblastos. Al final del proceso de resorción-formación de hueso, el tejido neomineralizado recubre la superficie que contiene el pamidronato adsorbido, aislando e inactivando el efecto del compuesto y reteniéndolo en el esqueleto por tiempo prolongado (la vida media de
eliminación ósea se estima en un año) hasta que un nuevo proceso de resorción/acidificación lo libera hacia la circulación. En la osteítis de Paget existe un metabolismo de resorción/formación regionalmente anárquico el que es normalizado con pamidronato disódico al inhibir la actividad de las células óseas, sin que la medicación afecte las áreas sanas de hueso. En estos casos la administración por infusión intravenosa lenta es apropiada para los casos resistentes a tratamientos anteriores o a la administración oral de bisfosfonatos. Los estudios clínicos demuestran una variedad de esquemas inyectables efectivos que pueden ser indicados para obtener una máxima inhibición de la resorción (ver Dosificación). La actividad del compuesto puede ser monitoreada selectivamente por los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, como por ejemplo la hidroxiprolina o las piridinolinas urinarias. Posteriormente, la inhibición de la formación de hueso, expresada por el descenso de los niveles séricos de fosfatasa alcalina o su isoenzima ósea, tiende a normalizarse en forma proporcional al grado de inhibición de la resorción obtenida previamente. La probabilidad de remisión de la enfermedad y la duración del período libre de síntomas se relacionan con el grado de inhibición metabólica conseguido. Por lo general, el período de remisión bioquímica luego de la administración de pamidronato disódico dura aproximadamente 2 años con amplias variaciones individuales, y generalmente en los tratamientos posteriores es necesario incrementar las dosis para obtener respuesta. En patologías malignas, tanto la hipercalcemia, como el dolor óseo, las lesiones líticas o blásticas locales o a distancia son mayormente provocadas por la activación del osteoclasto inducida por un péptido con acción similar a la parathormona (PTH) conocido como PTHrp. La resorción llevada a cabo por el osteoclasto aumenta el flujo de calcio desde el hueso hacia la sangre sostenida por la acción de la PTHrp, mientras la secreción de la PTH es inhibida por el exceso en la concentración de calcio sérico. A través de la inhibición de la actividad osteoclástica, el pamidronato disódico se opone a la acción de la PTHrp o de activadores similares de la resorción del hueso (TNF, IL-1, IL-6, etc.), sin afectar el curso de la enfermedad, aunque disminuyendo la morbilidad esquelética asociada, como los episodios de dolor, la hipercalcemia, los requerimientos de radioterapia y analgésicos o las fracturas, etc. En las calcificaciones heterotópicas, a diferencia de otros bisfosfonatos, a las dosis recomendadas de pamidronato disódico no se obtiene desmineralización de tejidos extraesqueléticos.

Farmacocinética.

Distribución y retención: Una fracción de hasta el 30% del pamidronato disódico inyectado se liga en forma lábil a las proteínas del plasma. Otros estudios indican hasta 54% de ligadura. La fracción remanente es rápidamente captada por las superficies mineralizadas del hueso (velocidad de difusión T1/2 = 21 minutos), que presentan una afinidad 6-7 veces mayor que la de los tejidos blandos. La fracción neta de retención esquelética ha sido estimada en 30-40% en humanos, sin embargo, la misma tiende a disminuir en la medida que, por la propia acción del compuesto, se reduce la superficie de erosión en el hueso. El pamidronato se distribuye rápidamente por los tejidos blandos habiéndose descripto en modelos experimentales una concentración transitoria en hígado, bazo y riñón. La fracción no adsorbida por el hueso es rápidamente eliminada por vía renal, siendo la vida media plasmática de distribución del pamidronato de 2,5 horas. Excreción: Con dosis bajas de 2,6 mg, la vida media de eliminación plasmática es de 2,5 h. Sin embargo, estudios realizados con dosis de hasta 90 mg muestran una T1/2 de 28 horas y una segunda vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 300 días. El compuesto se excreta en forma intacta por simple filtración renal, no conociéndose sistemas metabólicos enzimáticos. Posteriormente a la administración de 30, 60 y 90 mg de pamidronato por infusión intravenosa durante 4 y 24 h, el 46±14% de la droga fue eliminado inalterado con la orina en 120 horas. Influencia de condiciones especiales: En adultos, la edad, el sexo o raza del paciente no influyen en la farmacocinética del pamidronato disódico. Solamente el tamaño de la superficie total de erosión (estimable por el nivel de los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo o de la calcemia antes del tratamiento) puede aumentar el grado de captación ósea y por ello requerirse mayores dosis. La excreción del bisfosfonato diminuye en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (creatinina plasmática > 5 mg/dl); sin embargo, las dosis de 90 mg de pamidronato, suministradas por infusión de 4 horas, en forma mensual, no producen acumulación en pacientes con insuficiencia renal. En hemodializados la extracción es del 31,6 ± 10,1 % por sesión (aclaramiento 69,3 ± 16,6 mL/min). No se dispone de información en casos de insuficiencia hepática, pero no se esperan cambios cinéticos en esta condición.

Indicaciones.

El pamidronato disódico por infusión intravenosa lenta está indicado para el tratamiento de los trastornos del metabolismo óseo causados por una excesiva resorción local o regional tales como: Enfermedad ósea de Paget. Hipercalcemia inducida por tumores, con o sin metástasis. Metástasis óseas predominantemente líticas, algunas veces encontradas en el cáncer de mama y mieloma.

Dosificación.

El pamidronato disódico debe administrarse por infusión intravenosa lenta. No debe ser inyectado en bolo porque puede irritar los tejidos en el sitio de la inyección (flebitis) o aumentar los riesgos de daño renal. La dosis y la vía de administración están relacionadas con la condición metabólica del paciente. A continuación se exponen dosis medias descriptas en estudios clínicos: Enfermedad ósea de Paget: La dosis recomendad de AMINOMUX^® en pacientes con enfermedad severa de Paget es de 30 mg diarios, administrados en una infusión de 4 horas durante 3 días consecutivos, resultando una dosis total de 90 mg. Hipercalcemia Moderada: La dosis recomendada de AMINOMUX^® en hipercalcemia moderada (calcemia corregida entre 12 y 13,5 mg/dl) es de 60 a 90 mg administrados en una única dosis de infusión intravenosa durante 2 a 24 horas, ya que infusiones largas (ej. mayores a 2 horas) pueden reducir el riesgo de toxicidad renal, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Hipercalcemia Severa: La dosis recomendada de AMINOMUX^® en hipercalcemia severa (calcemia corregida > 13,5 mg/dl) es de 90 mg administrados en una única dosis de infusión intravenosa durante 2 a 24 horas, ya que infusiones largas (ej. mayores a 2 horas) pueden reducir el riesgo de toxicidad renal, especialmente en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Osteólisis Malignas: Los pacientes con marcada proteinuria Bence-Jones y deshidratación deberían recibir hidratación adecuada, previa a la infusión. La información disponible en cuanto al uso de AMINOMUX^® en pacientes con mieloma con creatinina sérica 23.0 mg/dL es limitada. Lesiones óseas líticas del mieloma múltiple: La dosis recomendada de AMINOMUX^® en pacientes con lesiones óseas osteólicas de mieloma múltiples es de 90 mg administrados en infusión de 4 horas sobre una base mensual. Metástasis óseas líticas del cáncer de mama: La dosis recomendada de AMINOMUX^® en pacientes con metástasis ósea osteólica es de 90 mg en infusión de 2 horas administrados cada 3-4 semanas. Forma de administración: En condiciones de asepsia, reconstituir el liofilizado del frasco ampolla con la dosis a administrar, agregando el contenido de la ampolla disolvente. Agitar vigorosamente hasta lograr la disolución completa. Posteriormente diluir la solución reconstituida en solución fisiológica al 0,45% ó 0,9% o dextrosada al 5% en los volúmenes recomendados para cada indicación: hipercalcemia maligna: 1000 ml; enfermedad ósea de Paget y mieloma múltiple: 500 ml; osteólisis malignas: 250 ml. La solución reconstituida con agua destilada presenta un pH de 6 a 7,4 y se mantiene estable durante 24 h si es conservada en la heladera (2° a 8°C) mientras que la solución diluida se debe utilizar inmediatamente. La solución para infusión intravenosa no debe mezclarse con soluciones que contengan calcio, como las de Ringer o Hartmann. La infusión no debe realizarse junto con otras drogas, en caso de necesidad, debe utilizarse otra vía de acceso. La administración se realiza por infusión intravenosa lenta, durante 1 a 4 horas, evitando la extravasación. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (creatinina plasmática < 5 mg/dl) no se requiere el ajuste posológico, con la precaución de no infundir más de 20 mg de principio activo por hora. En casos de insuficiencia mayor es recomendable reducir la dosis total a la mitad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a los bisfosfonatos. Embarazo. Lactancia Necrosis Aséptica de Mandíbula.

Reacciones adversas.

Debido a la elevada afinidad por el tejido óseo, característica de su estructura bisfosfonato, y su rápida eliminación del plasma, los tejidos blandos y órganos son expuestos a la acción de pamidronato disódico durante lapsos muy breves. Los efectos adversos consisten en irritación local en el sitio de la inyección, interacciones con citoquinas capaces de afectar el número o la redistribución de las células sanguíneas o efectos metabólicos asociados a su mecanismo de acción. Otros efectos descriptos no presentan una relación causal definida. Generales: Frecuentemente, hipertermia leve (ver Inmunológicos), dolor generalizado. Rara vez, y sin que se conozca la relación causal con el tratamiento se han descripto fatiga, astenia. Locales: Ocasionalmente, dolor, enrojecimiento e inflamación de la piel, flebitis o tromboflebitis en el sitio de la inyección. Metabólicos: Ocasionalmente, hipocalcemia (ver "sobredosis y tratamiento"), hipofosfatemia e hipomagnesemia y rara vez hipocalemia e hipernatremia. Algunos cambios electrolíticos pueden relacionarse con convulsiones descriptas en pacientes con hipercalcemia. Inmunológicos: Se ha señalado, especialmente cuando se emplea la vía intravenosa y muy raramente por vía oral, escalofríos e hipertermia leve (37-37,5°C), asociados a cambios en el número y la fórmula de glóbulos blancos (descenso en el número de neutrófilos y aumento en el número de linfocitos). Se trata de reacciones de fase aguda, probablemente mediadas por citoquinas, autolimitadas y que no requieren modificación del tratamiento. Rara vez se ha comunicado "rash" cutáneo y/o prurito, reactivación de enfermedad herpética o infección viral. Músculo-esquelético: Mialgias. Dolor esquelético. En algunos pacientes con metástasis óseas o Paget severo puede ocasionalmente observarse una exacerbación del dolor durante las primeras horas posinfusión. Luego el dolor cede espontáneamente al inhibirse el proceso edematoso asociado al sitio de resorción ósea. Sistema Nervioso: Ocasionalmente, se han descripto mareos, cefalea y somnolencia. Sistema cardiovascular: Ocasionalmente se ha descripto aumento de la presión arterial e hipervolemia. Respiratorios: Ocasionalmente se ha informado tos, disnea y rinitis. Raramente se ha descripto rales. Sensoriales: Con la administración inyectable de pamidronato, se ha descripto una variedad de efectos como uveítis, conjuntivitis, iritis, escleritis, epiescleritis o xantopsia, reversible con la discontinuación del tratamiento. Urinarios: Infección del tracto urinario. Además, se describen casos aislados de hematuria, aumento de la creatininemia y/o urea y deterioro de enfermedad renal preexistente. Digestivos: Ocasionalmente se han observado náuseas y vómitos con el uso de pamidronato inyectable. Más raramente se ha descripto diarrea, constipación, dispepsia, anorexia, dolor abdominal y estomatitis. Hemáticos: Anemia. Ocasionalmente se comprobó un descenso continuo y progresivo de los glóbulos blancos, que no excede los límites normales, de carácter transitorio y reversible. Sin embargo, en algunos casos se consideró necesario como medida precautoria discontinuar el tratamiento, pero nunca se informaron consecuencias clínicas adversas. En algunos pacientes se ha descripto un descenso progresivo y reversible en el número de plaquetas o eritrocitos periféricos. Variables bioquímicas: Frecuentes: hipocalcemia, hipofosfatemia (sólo clínicamente significativa en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores). Ocasionales: hipomagnesemia. Raros: hipercalcemia, hipocalemia, hiponatremia. Casos aislados: pruebas anormales de la función hepática, aumento de la creatinina plasmática y de la urea en sangre. La administración concomitante de líquidos y diuréticos puede provocar sobrecarga hídrica, hipocalemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia.

Precauciones.

Cuando se utilizan dosis elevadas, y en pacientes que consumen poco calcio o presentan mala absorción, es conveniente administrar diariamente 1 g de calcio elemental, para evitar el riesgo de hiperparatiroidismo secundario, excepto que el paciente presente riesgo de nefrolitiasis. Es conveniente controlar periódicamente el hemograma, especialmente en las primeras semanas de tratamiento y en aquellos pacientes que presenten un cuadro febril o antecedentes de anemia, leucopenia o trombocitopenia. Los pacientes que reciban AMINOMUX^® deben tener la creatinina sérica determinada previamente para cada tratamiento. Además, deben ser controlados cuidadosamente el calcio sérico, electrolitos, fosfato, magnesio, hematocrito y hemoglobina. Interacciones con otras drogas: Como con cualquier compuesto que afecte e metabolismo de calcio, a pesar de no haberse informado inconvenientes, debe ser utilizado con precaución en los pacientes que concomitantemente estén recibiendo anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales o compuestos que interactúan con el transporte del calcio iónico. En las hipercalcemias, la administración concomitante de formulaciones conteniendo calcio o vitamina D, incluyendo calcifediol, alfacalcidol o calcitriol, puede antagonizar los efectos del pamidronato. Se advierte precaución cuando se administra pamidronato con otras drogas potencialmente nefrotoxicas. La coadministración de antiácidos y suplementos orales de hierro con pamidronato puede reducir la absorción de éste último. La administración concomitante de aminoglucócidos y bifosfonatos incrementa el riesgo de hipocalcemia. El pamidronato disódico puede actuar sinérgicamente con la calcitonina en el tratamiento de la hipercalcemia maligna. No se han descripto interacciones con los corticoides, salvo el antagonismo de la osteopenia provocado por estos últimos. No se han descripto interacciones con los antiinflamatorios habituales ni con agentes quimioterápicos. Carcinogénesis y tumorogénesis: No se ha evidenciado carcinogénesis ni tumorogénesis en ratones. Sin embargo, se ha descripto la aparición de feocromocitoma benigno dosis-dependiente en ratas macho con la administración oral de pamidronato en un lapso mayor a 2 años en dosis mayores que las terapéuticas. Mutagénesis y teratogénesis: Las pruebas mutagénicas (prueba de Ames, prueba del micronúcleo, prueba de actividad clastogénica y potencial mutagénico en linfocitos humanos) fueron negativas. Los estudios realizados en animales de experimentación (ratas tratadas con pamidronato por vía oral a razón de 30, 60 y 90 mg/kg de peso corporal) no evidenciaron potencial teratogénico. Embarazo y lactancia: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Estudios intravenosos en bolo realizados en ratas y conejos determinaron que pamidronato produce toxicidad materna y efectos embriofetales cuando es administrado en el período de organogénesis en dosis de 0.6 a 8.3 veces la dosis máxima recomendada en humanos para una aplicación de infusión intravenosa. Como se ha demostrado que pamidronato puede atravesar la placenta en ratas y ha producido marcados efectos maternales y no teratogénicos embriofetales en ratas y conejos, no debe ser administrado a mujeres durante su embarazo. El compuesto marcado con 99mTc aparece en la leche materna según se observó en modelos experimentales. Reproducción: No se han descripto alteraciones en humanos. El pamidronato disódico carece de efectos hormonales. En estudios experimentales, ratas macho o hembra, tratadas por vía oral con 10 y 20 mg/kg de pamidronato no presentaron alteraciones en el estro y la reproducción. Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de pamidronato disódico no han sido establecidas en los pacientes pediátricos. Empleo en geriatría: Si bien no se han establecido limitaciones en la infusión del compuesto, debe administrarse con precaución en pacientes hipertensos o con insuficiencia ventricular, para evitar alteraciones en la presión sanguínea atribuibles a la sobrecarga hídrica producida por la infusión. Sin embargo, la elección de la dosis inicial debe realizarse con precaución, usualmente, comenzando por la dosis más baja recomendada, para reducir la posibilidad de daño en la función hepática, renal o cardíaca y/o enfermedad concomitante o tratamiento con otra droga. Empleo en pacientes con insuficiencia renal: No se han atribuido al pamidronato alteraciones de la función renal, siempre que la dosis no exceda los 90 mg por infusión. Sin embargo, es aconsejable monitorearla en los casos en que las infusiones se repitan durante períodos prolongados. En pacientes con insuficiencia renal es preferible adaptar la dosis al grado de depuración renal de la creatinina (ver Forma de administración). Los datos clínicos obtenidos de pacientes con hipercalcemia maligna demuestran un mejoramiento secundario de la función renal en personas que presentaban deterioro previo. No se han realizado estudios formales con pamidronato en hemodializados.

Advertencias.

Debido a riesgos significativos de deterioro de la función renal, la infusión no debe superar la dosis de 90 mg. El pamidronato disódico inyectable debe administrarse bajo supervisión médica. Previo a su dilución debe inspeccionarse visualmente el contenido de la ampolla y desechar la misma si se detectan partículas o cambios de coloración. Los pacientes con hipersensibilidad a otros bisfosfonatos pueden presentar sensibilidad cruzada al pamidronato. Habiéndose descripto en algunos casos confusión o somnolencia se debe evitar conducir vehículos u operar máquinas peligrosas inmediatamente después de la infusión de pamidronato. Ha sido reportada osteonecrosis de mandíbula, generalmente asociada con extracción y/o infección local dental, frecuentemente con demora en la curación en pacientes que toman bifosfonatos. La mayoría de los casos reportados de bifosfonatos asociados a osteonecrosis han sido de pacientes con cáncer tratados con bifosfonatos intravenoso, aunque algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica. Factores de riesgo conocidos para la osteonecrosis incluyen: diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (Ej. quimioterapia, radioterapia, corticoesteroides), mala higiene oral y trastornos comórbidos (Ej. Enfermedad dental preexistente, anemia, coagulopatía, infección). Los pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandíbula mientras se encuentren bajo una terapia con bifosfonatos deberían recibir atención de un Cirujano Dental. La cirugía dental puede exacerbar la situación. Para los pacientes que requieran procedimientos dentales, no hay datos disponibles para sugerir si la discontinuación del tratamiento con bifosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandíbula. La opinión clínica del Médico tratante debería guiar el plan a continuar en cada paciente basado en la valoración de los riesgos y beneficios individuales.

Conservación.

A temperatura ambiente, menor de 30°C.

Sobredosificación.

La hipocalcemia resultante de la sobredosis con bisfosfonatos o de la potenciación del efecto de otros agentes hipocalcemiantes, como la calcitonina, debe ser tratada mediante la administración oral o intravenosa de calcio. Las hipocalcemias agudas sintomáticas (tetania) requieren la administración parenteral de sales de calcio (acetato, cloruro, gluconato, etc.) capaces de lograr un rápido incremento del calcio iónico sérico. Las hipocalcemias de grado leve no sintomáticas pueden ser tratadas mediante la administración oral de suplementos de calcio, con o sin el agregado de Vitamina D. Las reacciones asociadas con trastornos de tipo inmunológico con fiebre elevada (39°C) e hipotensión pueden ser corregidas mediante la administración de corticoesteroides. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano. Luego de la cuidadosa evaluación clínica del paciente, de la valoración del tiempo transcurrido desde la ingesta o administración, de la cantidad de medicación administrada y descartando la contraindicación de ciertos procedimientos, el profesional decidirá la realización o no de tratamiento general de rescate.

Presentación.

Aminomux^® 90: envases conteniendo 1 frasco ampolla con 1 ampolla disolvente.