ANGELIQ

BAYER

Terapia de reemplazo hormonal.

Composición.

Angeliq 1 mg de E2 / 2 mg de DRSP: Cada comprimido recubierto de color rojo intermedio contiene: estradiol (E2) 1.0 mg (como hemihidrato de estradiol), drospirenona (DRSP) 2.0 mg. Forma farmacéutica: Comprimido recubierto. Angeliq 1mg de E2/2 mg de DRSP: comprimido redondo, de color rojo medio, con caras convexas, con las letras DL grabadas en una de las caras, dentro de un hexágono regular.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: progestágenos y estrógenos, combinaciones. Código ATC: G03FA17. Angeliq contiene 17b-estradiol, el cual es idéntico al E2 humano endógeno desde el punto de vista químico y biológico, y el progestágeno sintético DRSP. El 17b-estradiol proporciona el reemplazo hormonal durante y después del climaterio. La adición de DRSP ayuda a proveer control del sangrado y se opone al desarrollo de la hiperplasia endometrial que producen los estrógenos. Efectos del estradiol: La pérdida de la función ovárica, acompañada por la depleción de la producción de estrógenos y progesterona, conducen al síndrome menopáusico, el cual se caracteriza por síntomas vasomotores y orgánicos. La terapia de reemplazo hormonal está indicada para eliminar estas molestias. El E2 es el más potente de los estrógenos fisiológicos, con máxima afinidad por el receptor de estrógenos. Los órganos diana de los estrógenos incluyen en especial el útero, el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, las mamas y los huesos (osteoclastos). El tratamiento con Angeliq durante dos años produce una elevación media de la densidad mineral ósea del 3 al 5% aproximadamente, mientras que después del tratamiento con placebo se observó una reducción media del 0,5% aproximadamente. En pacientes osteopénicas y no osteopénicas se observó una diferencia estadísticamente significativa en la densidad mineral del hueso coxal entre cada uno de los tratamientos activos y el placebo. También se observó un aumento de la densidad mineral ósea en la columna lumbar y la totalidad del organismo en los grupos de tratamiento activo. Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con TRH reduce el riesgo de fracturas periféricas en mujeres posmenopáusicas sin osteoporosis. La monoterapia con estrógenos produce un efecto estimulante dosis-dependiente sobre la mitosis y la proliferación del endometrio, lo que provoca un aumento de la frecuencia de hiperplasia endometrial y, por consiguiente, del riesgo de carcinoma endometrial. Para evitar la hiperplasia endometrial, es necesario combinarlos con un progestágeno. Drospirenona: Drospirenona es un progestágeno sintético. Como los estrógenos pueden estimular el crecimiento del endometrio, estos aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina el riesgo de hiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas. Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ellos, se pueden observar aumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución de la excreción de potasio. Actividad antimineralocorticoide: La DRSP tiene las propiedades de un antagonista competitivo de la aldosterona. Los efectos hipotensores son más pronunciados con dosis mayores de DRSP en mujeres hipertensas. Las pacientes con presión arterial elevada, tratadas con Angeliq durante 8 semanas, experimentaron una disminución significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (medición en consulta con manguito de presión arterial vs. valores basales -12/-9 mm Hg, vs. placebo -3/-4 mm Hg; medición ambulatoria de la presión arterial vs. valores basales -5/-3 mm Hg, vs. placebo -3/-2 mm Hg). Estos efectos son evidentes en el plazo de 2 semanas, con el máximo efecto alcanzado en el plazo de 6 semanas después de comenzar el tratamiento.

En mujeres con angina de pecho, el tratamiento durante 6 semanas con Angeliq (DRSP 2 mg) mejoró la adaptación al estrés de la reserva de flujo coronario (cambio relativo + 14% vs. -15% en el grupo placebo). Propiedades farmacocinéticas: Drospirenona: Absorción: Administrada por vía oral, la DRSP se absorbe rápidamente y casi en su totalidad. Las concentraciones máximas del fármaco en suero, que se indican en la siguiente tabla, se alcanzan aproximadamente 1 hora después de la ingestión única y múltiple de Angeliq. La farmacocinética de la DRSP es proporcional a la dosis entre el rango posológico de 0.25 a 4 mg. La biodisponibilidad está comprendida entre el 76 y el 85 %. La ingestión de alimentos no influye sobre la biodisponibilidad de la DRSP, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

Distribución: Tras su administración por vía oral, los niveles séricos de DRSP disminuyen en dos fases, con una vida media terminal promedio de 35 - 39 horas aproximadamente. La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Sólo del 3% al 5 % de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El volumen aparente promedio de distribución de la DRSP es de 3,7 - 4,2 l/kg. Metabolismo: La drospirenona se metaboliza ampliamente tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la DRSP, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. Según datos in vitro, la drospirenona se metaboliza en menor medida por el citocromo P450 3A4. Eliminación: La depuración total de la DRSP del suero es de 1,2 - 1,5 ml/min/kg. La drospirenona se excreta en forma inalterada sólo en cantidades mínimas. Los metabolitos de la DRSP se eliminan por heces y orina, en una proporción de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas. Condiciones de estado estable: Tras administraciones diarias repetidas de Angeliq se alcanzan las concentraciones máximas en estado estable de la DRSP en suero como se ha indicado en la tabla anterior. Las condiciones de estado estable se alcanzan tras aproximadamente 10 días de tratamiento diario con Angeliq. Los niveles plasmáticos de DRSP se acumularon en un factor de 2 a 3, como consecuencia de la relación entre la vida media terminal y el intervalo posológico. Estradiol: Absorción: Tras su administración oral, el E2 se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el E2 sufre un intenso metabolismo, que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas de aproximadamente 16 o 22 pg/ml generalmente 2 a 8 horas después de una sola administración oral de Angeliq conteniendo 0.5 0 1mg de E2 respectivamente. La ingestión de alimentos no afectó la biodisponibilidad del E2, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío. Distribución: Tras la administración oral de Angeliq, sólo se observan cambios graduales de los niveles séricos deE2 con intervalos de administración de 24 horas. Dada la elevada cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación enterohepática por otro, la vida media terminal del E2 representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración por vía oral. El estradiol se une de forma inespecífica a la albúmina sérica y de forma específica a la SHBG. Sólo el 1-2 % del E2 circulante está presente como esteroide libre y el 40-45 % se encuentra unido a la SHBG. El E2 administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución con respecto a las proteínas séricas, ocasionando un aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la fracción libre, lo que indica una no linealidad de la farmacocinética del E2 tras la ingestión de Angeliq. El volumen de distribución aparente del E2 tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg. Metabolismo: El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y su sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del E2; sólo la estrona aparece a concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del E2. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre. Eliminación: Se ha observado que la depuración metabólica es de aproximadamente 30 ml/min/kg. Los metabolitos de E2 se excretan por orina y bilis con una vida media de 1 día aproximadamente. Condiciones de estado estable: Tras la administración oral diaria de Angeliq, las concentraciones de estradiol alcanzaron un estado estable al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de E2 se acumularon por 2, aproximadamente. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado estable de E2 oscilan entre 12-29 o 20 y 43 pg/ml tras la administración de Angeliq conteniendo 0.5 o 1 mg de E2, respectivamente. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de una sola dosis oral de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de estradiol (E2) en 10 pacientes de sexo femenino con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) y en 10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles promedios de concentración-tiempo de DRSP en suero fueron comparables en los dos grupos de mujeres durante las fases de absorción y distribución, con similares valores de C_máx y t_máx, lo que indica que la tasa de absorción no se vio afectada por la insuficiencia hepática. La vida media terminal promedio fue aproximadamente 1,8 vez mayor y la exposición sistémica estaba aumentada unas 2 veces, la depuración oral aparente (CL/f) aproximadamente un 50 % menor que en sujetos con función hepática normal. La disminución observada en la depuración de la DRSP en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias sanas, no se reflejó en una diferencia aparente en las concentraciones séricas de potasio entre los dos grupos de voluntarias. Incluso en presencia de diabetes y de tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer a la paciente a hiperpotasemia), no se observó un aumento de las concentraciones séricas de potasio por encima del límite superior del rango normal. Se puede concluir que la DRSP es bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh B). Insuficiencia renal: Se investigó el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de DRSP (3 mg al día durante 14 días) en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. En el estado de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el grupo con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina Cl_cr, 50-80 ml/min) fueron comparables a los del grupo con función renal normal (Cl_cr > 80 ml/min). En promedio, los niveles de DRSP fueron un 37 % superiores en el grupo con insuficiencia renal moderado (Cl_cr 30 - 50 ml/min) que en el grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores de DRSP AUC_(0-24h) en relación con la depuración de creatinina reveló un aumento del 3,5 %, con una reducción de 10 ml/min de la depuración de creatinina. No se espera que este ligero aumento tenga relevancia clínica. Grupos étnicos: Se estudió el impacto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la DRSP (1-6 mg) y etinilestradiol (0.02 mg) después de la administración oral diaria única y repetida a mujeres jóvenes y sanas de raza blanca y japonesas. Los resultados mostraron que las diferencias étnicas entre las mujeres japonesas y de raza blanca no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la DRSP y el etinilestradiol. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos no clínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas. Se realizaron estudios de toxicidad con animales para estimar el riesgo para los seres humanos de DRSP y, en ciertos casos, de DRSPen combinación con etinilestradiol, pero no con 17b-estradiol. Cabe esperar que la combinación con 17b-estradiol produzca modulaciones de los efectos de la DRSP similares desde el punto de vista cualitativo a las observadas en combinación con etinilestradiol. Por lo tanto, no se espera información nueva relevante para la evaluación de la seguridad en seres humanos procedente de otros estudios en animales con la combinación de DRSP y 17b-estradiol. Durante los estudios de tolerancia sistémica tras la administración repetida no se observaron efectos que pudieran indicar un riesgo inesperado en humanos. Carcinogenicidad: Los estudios a largo plazo sobre toxicidad con dosis repetidas no indicaron que tenga potencial tumorígeno. Sin embargo, hay que considerar que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas. Embriotoxicidad / teratogenicidad: Los estudios sobre embriotoxicidad y teratogenicidad y la evaluación de los efectos de drospirenona sola o de la combinación de DRSP y etinilestradiol sobre la fertilidad de los animales progenitores, el desarrollo fetal, la lactancia y el rendimiento reproductor de la descendencia no indicaron que exista riesgo de efectos adversos en los seres humanos tras el uso del preparado siguiendo las recomendaciones. En particular, el efecto feminizante observado en fetos macho de rata tras el tratamiento de hembras gestantes durante la fase sensible de la diferenciación sexual del feto no suscita preocupación con respecto a la evaluación de la seguridad en seres humanos, pues sólo se produjo después de exposiciones a DRSP sustancialmente superiores a las que se observan en las usuarias de Angeliq. Mutagenicidad: Aunque en estudios in vitro e in vivo realizados con ratas se observaron interacciones entre la DRSP y el ADN de las células hepáticas, lo que indica que existe un potencial genotóxico, no se observaron dichos hallazgos en células hepáticas humanas in vitro. Además las pruebas de mutagenicidad no indicaron que el compuesto tenga un potencial mutágeno. Por consiguiente, según el actual estado de los conocimientos no cabe deducir de esta información un potencial mutágeno relevante.

Indicaciones.

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de: Síndrome climatérico en mujeres posmenopáusicas con útero intacto. Prevención de la osteoporosis posmenopáusica.

Dosificación.

Forma de administración: Vía oral. Pauta posológica: ¿Cómo empezar Angeliq? Las mujeres que no reciben estrógenos o las que cambian de un producto combinado continuo pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambian de un tratamiento continuo o secuencial de TRH deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Angeliq. Posología: Se tomará un comprimido al día. Administración: Cada envase blíster cubre 28 días. El tratamiento es continuo, lo que significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción. Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido, independientemente de la ingestión de alimentos. Es preferible tomar el comprimido a la misma hora todos los días. Comprimidos olvidados: Si la paciente olvida tomar un comprimido a su hora habitual, debe tomarse cuanto antes. Si han transcurrido más de 24 horas no es necesario tomar un comprimido extra. Si se olvidan de tomar varios comprimidos, puede producirse un sangrado vaginal por privación. La TRH debe mantenerse mientras el beneficio en el alivio de los síntomas graves supere los riesgos. Información adicional sobre poblaciones especiales: Niñas y adolescentes: Angeliq no está indicado para uso en niñas y adolescentes. Pacientes geriátricas: No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, ver Advertencias. Pacientes con insuficiencia hepática: En mujeres con insuficiencia hepática leve o moderada, la DRSP es bien tolerada (ver Propiedades farmacocinéticas). Angeliq está contraindicado en mujeres con enfermedad hepática severa (ver Contraindicaciones). Pacientes con insuficiencia renal: En las mujeres con insuficiencia renal leve o moderada se observó un ligero aumento de la exposición a DRSP, pero no se espera que sea clínicamente relevante (ver Propiedades farmacocinéticas). Angeliq está contraindicado en mujeres con enfermedad renal severa (ver Contraindicaciones).

Contraindicaciones.

No se debe iniciar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en presencia de cualquiera de las situaciones enumeradas a continuación. Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH. Hemorragia genital anormal sin diagnosticar. Sospecha o certeza de cáncer de mama. Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales. Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos). Enfermedad hepática severa. Presencia o antecedentes de enfermedad renal severa, en tanto que los valores de la función renal no se hayan normalizado. Tromboembolismo arterial agudo (p. ej., angina, infarto del miocardio, accidente cerebro-vascular). Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales alteraciones. Hiperplasia de endometrio no tratada. Alto riesgo de trombosis arterial o venosa. Hipertrigliceridemia severa. Porfiria. Embarazo o lactancia (ver Embarazo y lactancia). Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Los efectos adversos graves que se asocian al uso de la terapia de reemplazo hormonal también se mencionan en Advertencias. Las reacciones farmacológicas adversas (ADR) más frecuentemente notificadas con Angeliq son dolor mamario, sangrado del tracto genital femenino y dolores gastrointestinales y abdominales. Se presentaron en ≥ 6 % de las usuarias. Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (ver Propiedades farmacodinámicas, Efectos de la DRSP). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento. Las reacciones adversas serias son eventos tromboembólicos arteriales y venosos, así como cáncer de mama. Resumen tabulado de eventos adversos: Las frecuencias de los eventos adversos reportados en ensayos clínicos con Angeliq se resumen en las tablas siguientes. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 13.0). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero. * Evidencia de relación y frecuencia estimada deducidas de los estudios epidemiológicos con Angeliq (EURAS HRT). En los Eventos tromboembólicos arteriales y venosos se resumen los siguientes grupos de entidades médicas: Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/infarto de miocardio/infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico. **Evidencia de relación deducida de la experiencia poscomercialización; estimación de la frecuencia deducida de los ensayos clínicos con Angeliq. ***Incluyendo molestias en las mamas. Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos, cáncer de mama y migraña ver Contraindicaciones y Advertencias. Descripción de los eventos adversos seleccionados: Eventos adversos con una frecuencia muy baja o con retraso del inicio de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de productos combinados continuos para la terapia de reemplazo hormonal se exponen a continuación (ver también Advertencias): Tumores: Tumores hepáticos (benignos y malignos). Tumores malignos y condiciones premalignas influidos por esteroides sexuales (si tal condición se conoce, ésta constituye una contraindicación para el uso de Angeliq). Otras afecciones: Enfermedad de la vesícula biliar (se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis). Demencia (hay evidencia limitada de ensayos clínicos con preparados que contienen estradiol equino conjugado, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.). Cáncer endometrial (estudios han sugerido que la adición adecuada de progestágenos elimina el incremento del riesgo resultante del uso de estrógeno sin oposición). Hipertensión arterial (Angeliq puede reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada). Trastornos de la función hepática. Hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando se utiliza TRH). Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina. Aumento del tamaño de miomas uterinos. Reactivación de endometriosis. Prolactinoma (riesgo de agravamiento de hiperprolactinemia o inducción de crecimiento tumoral). Cloasma. Ictericia y/o prurito relacionados con colestasis. Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con TRH no resulta concluyente: epilepsia; enfermedad benigna de la mama; asma; porfiria; lupus eritematoso sistémico; otosclerosis; corea menor. En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema. Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción y urticaria).

Advertencias.

Angeliq no puede usarse como anticonceptivo. Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente. Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones: Cefaleas migrañosas o frecuentes e inusualmente intensas que se presentan por primera vez, o si existen otros síntomas posiblemente premonitorios de oclusión cerebrovascular. La recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se presentaron por primera vez durante un embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales. Síntomas o sospecha de un evento trombótico. En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia. La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio. Tromboembolismo venoso: Tanto los estudios aleatorizados controlados como los estudios epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV. Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética), obesidad severa (IMC > 30 kg/m², lupus eritematoso sistémico. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe una opinión unánime sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV. El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH. Tromboembolismo arterial: En dos extensos ensayos clínicos en los cuales se emplearon estrógenos equinos conjugados (EEC) con acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento en el riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) durante el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio. Un extenso ensayo clínico con ECC exclusivamente mostró una reducción potencial en las tasas de ECC en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio. Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos en los cuales se emplearon ECC solos o combinados con AMP se observó un aumento del 30 - 40% en el riesgo de accidente cerebro-vascular. En ausencia de datos comparables se supondrá que los riesgos de la hormonoterapia serán similares para todas las combinaciones de estrógeno/progestágeno. Enfermedad de la vesícula biliar: Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos. Demencia: Hay evidencia limitada, obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen CEE, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de probable demencia si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo podría disminuirse si el tratamiento se inicia en la menopausia temprana, como se ha observado en otros estudios. En ausencia de datos comparables se supondrá que el riesgo de cualquier TRH podría ser similar. Tumores: Cáncer de mama: Estudios clínicos y observacionales han mostrado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que utilizan TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico hecho precozmente, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores preexistentes o una combinación de ambos. Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos, oscilan en la mayoría de ellos entre valores de 1 y 2. El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutral con productos que solo contienen estrógenos. Dos extensos ensayos clínicos aleatorizados con EEC solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 (IC 95%: 0.59 - 1.01) o de 1.24 (IC 95%: 1.01- 1.54) después de aproximadamente 6 años de empleo de TRH. En ausencia de datos comparables con otros preparados de TRH, se recomienda mantener bajo estricta observación a todas las pacientes que presenten factores de riesgo. Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de mama p.ej. con el retraso de la menopausia natural, la ingestión de alcohol o la presencia de adiposidad. El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH. La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos. Cáncer endometrial: La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios sugieren que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento en el riesgo. La adición de DRSP se opone al desarrollo de hiperplasia endometrial que ocasionan los estrógenos. Tumores hepáticos: En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos y más raramente aún malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las contenidas en los productos de TRH. En casos aislados estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Si se presenta dolor abdominal superior, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial. Otras afecciones: No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres tratadas con TRH, pero es raro que alcancen relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se detecta una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa que se mantiene durante el empleo de la TRH, debe considerarse la posibilidad de suspender la TRH. Angeliq puede reducir la presión arterial en mujeres con presión arterial elevada. En mujeres normotensas no se esperan cambios de importancia en la presión arterial. En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. En un estudio clínico, la ingestión de drospirenona (DRSP) no mostró efecto sobre la concentración de potasio sérico en pacientes con alteración renal leve o moderada. Solo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes cuyo nivel de potasio sérico antes del tratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia y que además utilicen fármacos ahorradores de potasio. Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados, comprobando periódicamente las pruebas de función hepática. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH. Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados deben ser objeto de una vigilancia especial. En estas mujeres, la TRH puede estar asociada a un mayor aumento de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda. Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. No obstante, las mujeres diabéticas que empleen TRH deben ser observadas cuidadosamente. Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como una hemorragia uterina anormal. De producirse hemorragias uterinas anormales de forma frecuente o persistente durante el tratamiento, está indicado proceder a una evaluación endometrial. Los fibroides uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. De observarse esta circunstancia, debe suspenderse el tratamiento. Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis se recomienda suspender el tratamiento. Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma. Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen TRH. Se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Aunque la evidencia de una asociación con el empleo de TRH no es concluyente las mujeres que las padezcan y reciban tratamiento con TRH deben ser estrechamente vigiladas. Epilepsia. Enfermedad benigna de las mamas. Asma. Migraña. Porfiria. Otosclerosis. Lupus eritematoso sistémico. Corea menor. En mujeres que sufren de angioedema hereditario, la administración de estrógenos exógenos puede inducir o exacerbar los síntomas de angioedema. Exploración/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica personal y familiar y un examen físico completo, guiados por las contraindicaciones (sección 4.3) y las advertencias (sección 4.4) y durante el tratamiento deben efectuarse controles periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología del cuello uterino de rutina. Se debe hacer una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios en las mujeres que reciben TRH a largo plazo.

Interacciones.

Efectos de otros medicamentos sobre Angeliq: Un aumento de la depuración de las hormonas sexuales debido a inducción de las enzimas hepáticas puede reducir la eficacia clínica del fármaco, y eventualmente ocasionar sangrado irregular. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina y rifampicina; también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina. El mecanismo de esta interacción parece estar basado en las propiedades inductoras de las enzimas hepáticas de estos fármacos. La inducción enzimática máxima se observa en general durante 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos hasta por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico. En casos raros se ha observado una reducción de los niveles de E2 con el uso simultáneo de determinados antibióticos (p. ej., penicilinas y tetraciclina). Los principales metabolitos de la DRSP se generan sin la participación del sistema del citocromo P450. Por consiguiente, es poco probable que los inhibidores de este sistema enzimático afecten el metabolismo de la DRSP. No obstante, los inhibidores de la CYP3A4 como cimetidina, ketoconazol y otros pueden inhibir el metabolismo del E2. Interacción con el alcohol: La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de E2 circulantes. Interacción de Angeliq con otros medicamentos: Según los estudios de inhibición in vitro y los estudios de interacción in vivo realizados con voluntarias que recibieron dosis de 3mg de DRSP por día en estado de equilibrio y de omeprazol, simvastatina o midazolam como sustrato marcador, es improbable una interacción clínicamente relevante de la DRSP con el metabolismo de otros fármacos, mediado por enzimas del citocromo P450. Interacción farmacodinámica con medicamentos antihipertensivos y fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE): Las mujeres hipertensas tratadas con Angeliq y medicamentos antihipertensivos, p. ej., inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor II de angiotensina e hidroclorotiazida, pueden presentar una disminución adicional de la presión arterial. Es improbable que el empleo combinado de Angeliq y medicamentos AINE o antihipertensivos incremente los niveles de potasio sérico. El empleo concomitante de estos tres tipos de medicamentos juntos puede ocasionar un pequeño aumento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas. Pruebas de laboratorio: El uso de esteroides sexuales puede afectar los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p.ej. la globulina transportadora de hormonas sexuales y las fracciones de lípidos/lipoproteínas y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen del intervalo de referencia. La tolerancia a la glucosa no se vio afectada por el uso de Angeliq. Embarazo y lactancia: Angeliq no debe emplearse durante el embarazo ni durante la lactancia (ver Contraindicaciones). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Angeliq, se debe suspender su administración inmediatamente. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos a Angeliq. En estudios con animales se han demostrado efectos adversos durante el embarazo y la lactancia (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora no han indicado la existencia de un efecto teratogénico en mujeres embarazadas expuestas inadvertidamente a combinaciones de estrógenos y progestágenos. La drospirenona se excreta en pequeñas cantidades con la leche materna. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria: No se ha observado ningún efecto.

Incompatibilidades.

No aplicable.

Conservación.

Almacenar a no más de 30°C. Periodo de validez: 60 meses. Instrucciones de uso / manipulación: Ninguna.

Sobredosificación.

Los estudios sobre toxicidad aguda indican que no cabe esperar riesgo de toxicidad aguda ni siquiera en caso de ingestión inadvertida de un múltiplo de la dosis terapéutica. En los estudios clínicos se toleraron bien hasta 100 mg de DRSP102 y preparados estrógeno / progestágeno con 4 mg de E2. La sobredosis puede ocasionar náuseas y vómitos, y hemorragia por privación en algunas mujeres. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático.

Presentación.

Tiras blíster de película transparente de polivinilo (250 mm) / lámina de aluminio (20 mm) con 28 comprimidos. Envase calendario que contiene 28 comprimidos.