ARACYTIN^®

PFIZER

Citostático. Antineoplásico.

Composición.

Polvo liofilizado y solvente para solución inyectable, que contiene 100 mg y 500 mg de Citarabina. Excipientes: Polvo Liofilizado: Acido clorhídrico, Hidróxido de sodio, c.s. Solvente: Agua para inyectables, Alcohol bencílico, c.s.

Toxicología.

La principal toxicidad limitante de dosis de Citarabina observada en todas las especies estudiadas es la mielosupresión, que se manifiesta por megaloblastosis, reticulocitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Otros órganos diana son el hígado, el riñón y el cerebro. La Citarabina ha generado extenso daño cromosómico, que incluye roturas cromatoídeas y se ha informado la transformación maligna de las células de roedores en cultivo. La Citarabina es embriotóxica y teratogénica, y produce toxicidad peri y posnatal en diferentes especies. No se han informado estudios formales de fertilidad; sin embargo, se observaron anormalidades en las cabezas de los espermatozoides después del tratamiento con Citarabina en ratones.

Indicaciones.

ARACYTIN combinado con otros medicamentos aprobados contra el cáncer está indicado para la inducción de remisión en la leucemia no linfocítica aguda de pacientes adultos y pediátricos. También ha sido útil en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda y la fase blástica de la leucemia mielocítica crónica. La administración intratecal de ARACYTIN está indicada en la profilaxis y tratamiento de la leucemia meníngea (no usar el solvente para reconstituir si la administración es intratecal ya que contiene alcohol bencílico).

Dosificación.

ARACYTIN Liofilizado para solución inyectable no es activo por vía oral. El esquema y método de administración varía con el programa de terapia por usar. ARACYTIN puede ser administrado mediante infusión o inyección intravenosa, de manera subcutánea o intratecalmente (en este caso no se debe usar el solvente ya que tiene alcohol bencílico). Se ha producido en algunos pacientes tromboflebitis en el sitio de inyección o infusión del medicamento, y en casos muy raros los pacientes han manifestado dolor e inflamación en los sitios de inyección subcutánea. En la mayoría de los casos, sin embargo, el medicamento ha sido bien tolerado. Los pacientes pueden tolerar dosis totales más altas cuando reciben el medicamento mediante una inyección intravenosa rápida comparado con una infusión lenta. Este fenómeno está relacionado con la inactivación rápida del medicamento y una breve exposición de las células normales y neoplásicas susceptibles a niveles significativos después de una inyección rápida. Las células normales y neoplásicas parecen responder de manera un poco paralela a estos diferentes modos de administración y no se ha demostrado para ninguno de ellos una clara ventaja clínica. En la terapia de inducción de una leucemia no linfocítica aguda, la dosis usual de ARACYTIN en combinación con otros medicamentos contra el cáncer es de 100 mg/m²/días mediante infusión IV continua (Días 1-7) o 100 mg/m² IV cada 12 horas (Días 1-7). Se debiera consultar la literatura para las recomendaciones vigentes respecto del uso en leucemia linfocítica aguda. Uso Intratecal en Leucemia Meníngea: Se ha usado ARACYTIN intratecalmente en leucemia aguda en dosis que fluctuaban entre 5 mg/m² y 75 mg/m² de área de superficie corporal. La frecuencia de administración varió desde una vez al día por 4 días hasta una vez cada 4 días. La dosis usada con mayor frecuencia fue de 30 mg/m² cada 4 días hasta hallazgos normales en el fluido cerebroespinal, seguido de un tratamiento adicional. El esquema de dosificación generalmente se ve regulado por el tipo de severidad de las manifestaciones del sistema nervioso central y la respuesta a una terapia previa. Si se usa de manera intratecal, no utilizar un diluyente que contenga alcohol bencílico. Muchos médicos reconstituyen con fluido espinal autólogo o cloruro de sodio al 0,9% (sin preservantes, USP) para inyectables y lo utilizan inmediatamente. ARACYTIN administrado intratecalmente puede causar toxicidad sistémica y se indica realizar un cuidadoso monitoreo del sistema hematopoyético. Puede resultar necesario modificar alguna otra terapia contra la leucemia. Una toxicidad importante es rara. Las reacciones reportadas con mayor frecuencia después de la administración por vía intratecal fueron náuseas, vómitos y fiebre. Estas reacciones son leves y autolimitantes. Se ha reportado paraplejía. Se ha producido leucoencefalopatía necrotizante en 5 niños; éstos pacientes habían sido tratados también con Metotrexato e Hidrocortisona por vía intratecal, así como también con radiación del sistema nervioso central. Se ha reportado neurotoxicidad aislada. Se observó ceguera en dos pacientes en remisión en quienes el tratamiento había consistido de una quimioterapia sistémica combinada, radiación profiláctica del sistema nervioso central y ARACYTIN intratecal. Cuando se administra ARACYTIN tanto de manera intratecal como intravenosa dentro de un período de pocos días, existe un riesgo aumentado de toxicidad a nivel de médula espinal, sin embargo, en una enfermedad grave potencialmente fatal, el uso concomitante de ARACYTIN intravenoso e intratecal se deja al criterio del médico tratante. Un compromiso leucémico focal en el sistema nervioso central podría no responder al ARACYTIN intratecal y puede resultar mejor que se trate con radioterapia. El vial de 100 mg puede reconstituirse con 5 mL de Agua Bacteriostática para inyectables con Alcohol Bencílico al 0,945% p/v adicionado como preservante. La solución resultante contiene 20 mg de Citarabina por mL (no usar Agua Bacteriostática para inyectables con Alcohol Bencílico al 0,945% p/v como diluyente para uso intratecal. Ver Advertencias). Si se usa de manera intratecal, muchos médicos reconstituyen con cloruro de sodio al 0,9% (sin preservantes, USP) para inyectables y lo utilizan inmediatamente. EL pH de las soluciones reconstituidas es de aproximadamente 5. Las soluciones reconstituidas con Agua Bacteriostática Para inyectables con Alcohol Bencílico al 0,945% p/v pueden almacenarse a temperatura ambiente, 20° a 25°C por 48 horas. Se debe desechar cualquier solución que adquiera una ligera opacidad. Las soluciones reconstituidas sin preservante deben utilizarse de inmediato.

Contraindicaciones.

ARACYTIN Liofilizado para solución inyectable está contraindicado en aquellos pacientes que son hipersensibles al medicamento o a cualquier de sus excipientes incluidos en la formulación. En pacientes con supresión de la médula ósea inducida por fármacos pre-existente.

Reacciones adversas.

Resumen del Perfil de Seguridad: Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Debido a que la Citarabina es un inhibidor de la médula ósea, resulta esperable que como resultado de la administración de ARACYTIN Liofilizado para solución inyectable, se produzca anemia, leucopenia, trombocitopenia, megaloblastosis y reticulocitos reducidos. La severidad de estas reacciones depende de la dosis y esquema de dosificación. Se pueden esperar cambios celulares en la morfología de frotis periféricos y de médula ósea. Luego de infusiones constantes por 5 días o inyecciones agudas de 50 mg/m² a 600 mg/m², la depresión de leucocitos sigue un curso bifásico. Sin considerar el recuento inicial, el nivel de dosificación o el esquema de dosificación, existe una caída inicial partiendo las primeras 24 horas con el punto más bajo a los 7-9 días. Esto es seguido por una breve elevación que alcanza su máximo alrededor del día doce. Una segunda caída, más profunda, alcanza su punto más bajo entre los días 15 y 24. Entonces, se produce una rápida elevación por sobre el valor basal en los siguientes 10 días. Una depresión plaquetaria resulta apreciable a los 5 días, con una depresión máxima entre los días 12 y 15. A partir de entonces, se produce una rápida elevación por sobre el valor basal en los siguientes 10 días. Infecciones e infestaciones: Infecciones virales, bacterianas, fúngicas, saprófitas o parasitarias en cualquier lugar del organismo pueden estar asociadas con el uso de ARACYTIN solo o combinado con otros agentes inmunosupresores luego de dosis inmunosupresoras que afectan la inmunidad celular o humoral. Estas infecciones pueden ser leves aunque también severas y a veces fatales. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: El Síndrome de la Citarabina: Castleberry ha descrito un síndrome de la Citarabina. Se caracteriza por fiebre, mialgia, dolor óseo, ocasionalmente dolor toráxico, exantema maculopapular, conjuntivitis y malestar físico. Generalmente aparece 6-12 horas después de la administración del medicamento. Se ha demostrado que los corticoides resultan beneficiosos en el tratamiento o prevención de este síndrome. Si se estima que los síntomas del síndrome son tratables, se debe contemplar el uso de corticoides así como también la continuación de la terapia con ARACYTIN. Las reacciones adversas reportadas son listadas abajo por el Sistema de Clasificación Sistema-Órgano MeDRA y por frecuencia¹⁰¹. Las frecuencias son definidas como: Muy común (≥10%), Común (≥1%, < 10%), Poco común (≥0,1%, < 1%), Raro (≥0,01%, < 0,1%), y Frecuencia desconocida (no puede ser estimada con los datos disponibles).

Las reacciones adversas reportadas en asociación con terapias de dosis altas son incluidas en la siguiente tabla:

Otras reacciones adversas: Se informó una neumonitis intersticial difusa sin causa clara que pudo haber estado relacionada con ARACYTIN en pacientes tratados con dosis experimentales intermedias de Citarabina (1 g/m²) con o sin otros agentes quimioterapéuticos (meta-AMSA, Daunorubicina, VP-16). Se comunicó un síndrome de insuficiencia respiratoria súbita, que progresa rápidamente a edema pulmonar y una cardiomegalia pronunciada radiográficamente después de la terapia experimental con dosis altas de ARACYTIN utilizado para el tratamiento de leucemia recidivante; se informó el desenlace fatal. Uso intratecal: Las reacciones informadas con mayor frecuencia después de la administración intratecal fueron náuseas, vómitos y fiebre; estas reacciones son leves y autolimitadas. Se comunicó paraplejia. Se registró leucoencefalopatía necrotizante con o sin convulsiones; en algunos casos los pacientes también habían estado sujetos a tratamiento con Metotrexato o Hidrocortisona intratecal, así como por radiación del sistema nervioso central. Se informó neurotoxicidad aislada. Se produjo ceguera en dos pacientes en remisión cuyo tratamiento había consistido en quimioterapia sistémica de combinación, radiación profiláctica del sistema nervioso central y ARACYTIN intratecal.

Advertencias.

General: Sólo los médicos con experiencia en quimioterapia contra el cáncer deben usar ARACYTIN. Para la terapia de inducción, los pacientes deben recibir tratamiento en una instalación con recursos de laboratorio y de apoyo suficientes para supervisar la tolerancia al medicamento como también proteger y mantener un paciente comprometido por la toxicidad del medicamento. El principal efecto tóxico de ARACYTIN es la supresión de la médula ósea con leucopenia, trombocitopenia y anemia. La toxicidad menos grave incluye náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal, úlceras orales y disfunción hepática. El médico debe evaluar el posible beneficio para el paciente frente a los efectos tóxicos conocidos de este medicamento al considerar la conveniencia de la terapia con ARACYTIN. Antes de tomar esta decisión o de comenzar el tratamiento, el médico debe estar familiarizado con el texto a continuación. Efectos hematológicos. ARACYTIN es un potente inhibidor de la médula ósea; la severidad depende de la dosis del medicamento y del esquema de administración. Se debe iniciar cuidadosamente la terapia en los pacientes con una inhibición preexistente de la médula ósea inducida por medicamentos. Los pacientes que reciben este medicamento deben estar bajo una estrecha supervisión médica y, durante la terapia de inducción, se les debieran realizar diariamente recuentos de leucocitos y plaquetas. Se debieran realizar con frecuencia exámenes de médula ósea después que los blastos han desaparecido de la sangre periférica. Considere suspender o modificar la terapia cuando tenga lugar una depresión de la médula inducida por medicamentos con un recuento de plaquetas menor a 50.000 o un recuento de granulocitos polimorfonucleares por debajo de 1000/mm³. Los recuentos de elementos figurados en la sangre periférica pueden continuar cayendo después de suspender el medicamento y llegar a los valores más bajos después intervalos de entre 12 y 24 días sin medicamento. En el momento indicado, se reiniciará el tratamiento cuando aparezcan signos claros de recuperación de la médula. Se debe contar con instalaciones para el manejo de complicaciones potencialmente mortales, derivadas de la supresión de la médula ósea (infección resultante de granulocitopenia y otras deficiencias de las defensas corporales, como también hemorragia secundaria a la trombocitopenia). Han tenido lugar reacciones anafilácticas bajo el tratamiento con ARACYTIN. Se ha reportado un caso de anafilaxis que terminó en paro cardiorrespiratorio agudo y que requirió de resucitación. Este ocurrió inmediatamente después de la administración intravenosa de ARACYTIN. Regímenes de dosis altas. Se ha reportado una severa y a veces fatal toxicidad a nivel de SNC, GI y pulmonar (diferente de aquella observada con regímenes convencionales de terapia con ARACYTIN) luego de esquemas con dosis altas (2 a 3 g/m²) para ARACYTIN. Estas reacciones incluyen toxicidad corneal reversible y conjuntivitis hemorrágica, la que se puede prevenir o disminuir mediante profilaxis con gotas oculares de corticoesteroide local; disfunción cerebral y del cerebelo generalmente reversible que incluyen cambios en la personalidad, somnolencia, convulsión y coma, ulceración gastrointestinal grave, incluyendo neumatosis quistoide intestinal conducente a peritonitis; sepsis y absceso hepático; edema pulmonar, daño hepático con aumento de la hiperbilirrubinemia; necrosis intestinal y colitis necrotizante. Se ha generado toxicidad pulmonar grave y a veces mortal, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto y edema pulmonar luego de los regímenes de dosis altas bajo terapia con ARACYTIN. Se ha informado un síndrome de insuficiencia respiratoria repentina que progresa rápidamente a edema pulmonar y cardiomegalia radiográficamente pronunciada después de la terapia experimental con dosis altas de ARACYTIN utilizado para el tratamiento de la leucemia recidivante. Se han reportado casos de cardiomiopatía con la posterior muerte del paciente luego de una terapia experimental con dosis alta de ARACYTIN combinado con Ciclofosfamida, usada para la preparación en un transplante de médula ósea. Esto puede ser dependiente del régimen. Han ocurrido neuropatías motoras y sensoriales periféricas después de la consolidación con altas dosis de Citarabina, Daunorubicina y Asparaginasa en pacientes adultos con leucemia aguda no linfocítica. Se debe observar a los pacientes tratados con altas dosis de ARACYTIN a fin de detectar neuropatías ya que puede ser necesario modificar los regímenes de dosis para evitar trastornos neurológicos irreversibles. En raras ocasiones se ha reportado un severo exantema cutáneo conducente a descamación. Se ha observado alopecia completa más comúnmente en terapia con dosis altas que con programas estándar de tratamiento usando ARACYTIN. Cuando grandes dosis intravenosas se administran rápidamente, los pacientes suelen sentir náuseas y vomitan durante varias horas después de la inyección. Este problema tiende a ser menos grave cuando el medicamento se infunde. Regímenes de dosis convencionales. Se ha informado sensibilidad abdominal (peritonitis) y colitis guayaco positiva, con neutropenia y trombocitopenia concomitante, en pacientes tratados con dosis convencionales de ARACYTIN en combinación con otros medicamentos. Los pacientes han respondido al tratamiento médico no operatorio. Se ha comunicado parálisis progresiva ascendente retrasada con desenlace mortal en niños con LMA después de ARACYTIN intratecal e intravenoso en dosis convencionales en combinación con otros medicamentos. Función hepática o renal El hígado humano aparentemente desintoxica una fracción sustancial de la dosis administrada de ARACYTIN. En particular, los pacientes con deterioro de la función renal o hepática pueden tener una mayor probabilidad de toxicidad en el SNC después de tratamiento con altas dosis de ARACYTIN. Use el medicamento con precaución y posiblemente en dosis reducidas en pacientes con función hepática o renal insuficiente. Se deben realizar revisiones periódicas de las funciones de la médula ósea, el hígado y los riñones en pacientes que recibieron ARACYTIN. Neurológico: casos de reacciones adversas serias que van desde dolor de cabeza a parálisis, coma y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, han sido reportados mayoritariamente en jóvenes y adolescentes utilizando Citarabina intravenosa en combinación con metotrexato intratecal. Síndrome de lisis tumoral. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, ARACYTIN puede inducir hiperuricemia secundaria a la lisis rápida de las células neoplásicas. El médico debe controlar el nivel de ácido úrico en sangre del paciente y estar preparado para recurrir a aquellas medidas de soporte y farmacológicas que puedan ser necesarias para controlar este problema. Pancreatitis: Se ha informado el desarrollo de pancreatitis aguda en pacientes bajo tratamiento con ARACYTIN en combinación con otros medicamentos. Efectos inmunosupresores/aumento de la susceptibilidad a infecciones La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluido ARACYTIN, puede provocar infecciones graves o mortales. Se debe evitar la vacunación con una vacuna viva en pacientes que reciben ARACYTIN. Pueden inyectarse vacunas muertas o inactivas; sin embargo, se puede reducir la respuesta a dichas vacunas. Síndrome de Jadeo El conservante alcohol bencílico ha sido asociado con efectos adversos serios, incluyendo el "síndrome de jadeo" y la muerte en pacientes pediátricos. Aunque las dosis terapéuticas normales de este producto entregan cantidades pobres de alcohol bencílico que son sustancialmente menores que las dosis reportadas en asociación con el "síndrome de jadeo", la mínima cantidad de alcohol bencílico en la que ocurre toxicidad es desconocida. El riesgo de toxicidad con alcohol bencílico depende de la cantidad administrada y de la capacidad hepática de detoxificar el químico. Niños prematuros o de bajo peso al nacer pueden ser más susceptibles de desarrollar toxicidad. Si Citarabina es utilizada en terapias de dosis alta o intratecalmente, no use un diluyente que contenga alcohol bencílico. Puede utilizarse cloruro de sodio al 0,9% libre de conservantes para su reconstitución. Uso en el Embarazo: No existen estudios sobre el uso de ARACYTIN en mujeres embarazadas. Se sabe que la Citarabina es teratogénica en algunas especies animales. El uso de este medicamento en mujeres que están o que pueden quedar embarazadas debe llevarse a cabo sólo después de la debida consideración de los posibles beneficios y los riesgos potenciales para la madre y el niño. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar evitar quedar embarazadas. Han nacido niños normales de madres expuestas a ARACYTIN durante el embarazo (solo o en combinación con otros medicamentos); algunos de estos niños fueron prematuros o de bajo peso al nacer. Se realizó el seguimiento de algunos de los bebés normales en edades que oscilan entre las seis semanas y los siete años después de la exposición, y no mostraron anormalidades. Un bebé aparentemente normal murió a los 90 días por gastroenteritis. Se han informado anomalías congénitas, en particular cuando el feto se ha expuesto a la terapia sistémica con ARACYTIN durante el primer trimestre. Estas incluyen defectos en los miembros distales superiores e inferiores y de las extremidades, como también de las deformidades del oído. Se ha informado pancitopenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, alteraciones electrolíticas, eosinofilia transitoria, aumento de los niveles de IgM e hiperpirexia, sepsis y muerte durante el período neonatal en el caso de bebés expuestos a ARACYTIN en el útero. Algunos de estos bebés también fueron prematuros. Se han llevado a cabo abortos terapéuticos en mujeres embarazadas bajo tratamiento con ARACYTIN. Se han informado fetos normales, mientras que otros comunicaron efectos fetales que incluyen el agrandamiento del bazo y la anomalía cromosómica de trisomía C en el tejido coriónico. Debido a la posibilidad de anormalidades con una terapia citotóxica, particularmente durante el primer trimestre, una paciente que está o puede llegar a estar embarazada mientras recibe ARACYTIN debe ser informada acerca del riesgo potencial para el feto y la conveniencia de continuar con el embarazo. Existe un riesgo cierto, aunque considerablemente disminuido, si la terapia se inicia durante el segundo o tercer trimestre. Aunque han nacido bebés normales de pacientes tratadas en los tres trimestres de embarazo, sería aconsejable un seguimiento de dichos niños. El alcohol bencílico que está contenido en el diluyente puede atravesar la placenta. Madres lactantes: Se desconoce si el medicamento es excretado en la leche materna humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves de ARACYTIN sobre el lactante, se debe tomar una decisión respecto a si interrumpir la lactancia o discontinuar el medicamento, considerando la importancia del medicamento para la madre.

Interacciones.

Digoxina. Se observaron disminuciones reversibles en las concentraciones plasmáticas de Digoxina en el estado estacionario y en la excreción renal de glucósido, en pacientes que recibieron Beta-acetildigoxina y regímenes quimioterápicos que contenían Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisona, con o sin ARACYTIN o Procarbazina. No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de Digitoxina en el estado estacionario. Por lo tanto, puede resultar indicado monitorear los niveles plasmáticos de Digoxina en pacientes que reciben una combinación similar de regímenes quimioterapéuticos. En tales pacientes se puede considerar el uso de Digitoxina como alternativa. Gentamicina. Un estudio de interacción in vitro entre Gentamicina y ARACYTIN demostró un antagonismo relacionado con el ARACYTIN para la susceptibilidad de cepas de K. pneumoniae. Este estudio sugiere que en pacientes sometidos a ARACYTIN que están siendo tratados con gentamicina para una infección por K. pneumoniae, la falta de una rápida respuesta terapéutica podría indicar la necesidad de reevaluar la terapia antibacteriana. Fluorocitosina. La evidencia clínica en una paciente mostró una posible inhibición de la eficacia de la Fluorocitosina durante la terapia con ARACYTIN. Esto puede deberse a una posible inhibición competitiva de su recaptación. Metotrexato. Citarabina intravenosa dada concomitantemente con metotrexato intratecal puede aumentar el riesgo de efectos adversos neurológicos serios como dolor de cabeza, parálisis, coma y episodios similares a accidentes cerebrovasculares.

Sobredosificación.

No existe antídoto para una sobredosis de ARACYTIN. Dosis de 4,5 g/m² mediante infusión intravenosa durante 1 hora cada 12 horas por 12 dosis ha provocado un aumento inaceptable de toxicidad irreversible en el SNC y la muerte.

Presentación.

ARACYTIN Liofilizado para solución inyectable de 100 mg, con solvente. ARACYTIN Liofilizado para solución inyectable de 500 mg, con solvente.