ARATAN D

ANDROMACO

Antihipertensivo. Diurético.

Descripción.

Principalmente se describen dos tipos de receptores de angiotensina II, el AT₁ y AT₂. Losartán bloquea en forma específica los receptores AT₁ de angiotensina. Estos receptores son los importantes en la homeostasis cardiovascular (vasoconstricción, liberación de aldosterona, proliferación de las fibras musculares lisas) y se encuentran fundamentalmente en el corazón, pulmón, músculo liso, hígado, cerebro, riñón, etc. Losartán reduce la presión arterial en forma gradual después de la primera dosis; proporciona así un control suave y prolongado de la presión sanguínea durante un período de 24 horas, lo cual se traduce en una bajísima incidencia de hipotensión relacionada con la primera toma. No sólo reduce las resistencias periféricas, disminuyendo con ello la post-carga, sino que además aumenta el índice cardíaco y disminuye la presión de las cavidades derechas, sin afectar la frecuencia cardíaca. Además, se ha visto que losartán, al bloquear la unión de la angiotensina II con su receptor AT₁ en las células plaquetarias y fibroblastos, inhibe la estimulación de los factores de crecimiento derivado de éstas, lo que disminuye la hiperplasia y la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos además de la agregación plaquetaria, hechos que se traducen en un claro efecto antiaterogénico. Este mismo efecto inhibidor de los factores de crecimiento celular se verifica en el nivel de las células miocárdicas, lo que se traduce en una disminución de la hipertrofia ventricular izquierda. La administración de losartán en pacientes con hipertensión arterial y enfermedad renal crónica, con un clearance de creatinina mayor de 60ml/min, y una proteinuria estable mayor de 2g por día, no sólo controló la presión arterial sino que además produjo un descenso significativo de la proteinuria, lo que mejoró considerablemente la función renal. Hidroclorotiazida origina una diuresis que se inicia rápida y suavemente, alcanzando su máximo a las 3 horas y persistiendo durante 6 o más. Se elimina por vía renal sin alterar la filtración glomerular ni la presión sanguínea en individuos normotensos; produce una equilibrada excreción de sodio e ión cloruro, con escaso incremento en la eliminación de potasio y prácticamente nula de bicarbonato. Posee también propiedades hipotensoras propias y potencializa la acción de otros agentes hipotensores, permitiendo frecuentemente reducir la dosis de éstos por debajo del nivel en que se presentan efectos secundarios.

Composición.

Cada comprimido recubierto ranurado en una cara contiene: losartán potásico 50mg; hidroclorotiazida 12,5mg. Excipientes cs.

Propiedades.

Mecanismo de acción: angiotensina II (producto de la catalización de la angiotensina I por la ACE y quinasas) es un potente vasoconstrictor, la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina y un importante componente en la fisiopatología de la hipertensión. Losartán y su principal metabolito activo (E-3174) bloquean el efecto vasoconstrictor y secretor de aldosterona producido por angiotensina II, mediante bloqueo selectivo de las uniones de angiotensina II a los receptores AT₁ encontrados en varios tejidos (por ej., músculo liso vascular, glándula adrenal). También existe el receptor AT₂ encontrado en varios tejidos, pero no se ha encontrado una clara asociación con la homeostasis cardiovascular. Losartán y su principal metabolito (E-3174) no presentan una actividad agonista sobre los receptores AT₁ y tienen una mayor afinidad por los receptores AT₁ que por los receptores AT₂. Estudios in vitro indican que losartán es un inhibidor competitivo reversible de los receptores AT₁. El metabolito (E-3174) es 10 a 40 veces más potente por peso que losartán y es un inhibidor no competitivo, reversible de los receptores AT₁. Ni losartán ni su metabolito activo inhiben la ACE (kinasa II, la enzima que convierte la angiotensina I a angiotensina II y degrada la bradiquinina), ni tampoco se unen o bloquean otros receptores de hormonas o canales iónicos conocidos importantes en la regulación cardiovascular. Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo, pero alteran el mecanismo de reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración conjunta de losartán tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas. Farmacocinética: en su administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un importante metabolismo de primer paso. El hígado es responsable de la formación de un metabolito activo, el ácido 5-carboxílico (E-3174), y de otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de losartán es de aproximadamente un 35%. No se observan efectos clínicamente significativos en el perfil de concentración plasmática cuando losartán es ingerido con los alimentos. Las concentraciones pico promedio de losartán y de su metabolito activo (E-3174) se obtienen en 1 hora y en 3 a 4 horas, respectivamente. El área bajo la curva de la concentración plasmática (AUC) del metabolito es mayor que la de losartán. Las concentraciones de losartán y sus metabolitos observadas en ancianos hipertensos varones son similares a las observadas en hombres jóvenes hipertensos. Durante la dosificación de 100mg 1 vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma. Los niveles plasmáticos de losartán potásico son muy bajos o indetectables a las 10 horas luego de dosis orales. Sin embargo, las concentraciones del metabolito activo, E-3174, persisten al menos por 24 horas. Este último es también un antagonista selectivo de angiotensina II. Algunos estudios han sugerido que E-3174 es 40 veces más potente que el losartán potásico en su actividad bloqueadora de los receptores de angiotensina II. Aunque losartán potásico es farmacológicamente activo, el E-3174 aparece como responsable de los prolongados efectos hipotensores observados luego de la administración oral. La vida media terminal de losartán y de su metabolito activo, el ácido 5 carboxílico (E-3174), es de aproximadamente 2 horas y de 6 a 9 horas, respectivamente. El aclaramiento (eliminación) plasmático de losartán es de 600ml/min. y el volumen de distribución es de 34 l. El aclaramiento plasmático del metabolito (E-3174) es de 50ml/min y su volumen de distribución 12l. Losartán y su metabolito activo (E-3174) se unen marcadamente (99%) a las proteínas del plasma, principalmente la albúmina. Los estudios en ratas indican que losartán cruza la barrera hematoencefálica de manera pobre, si lo hace. La excreción biliar y urinaria constituyen las vías de eliminación de losartán y sus metabolitos. El aclaramiento renal de losartán y su metabolito activo (E-3174) es de aproximadamente 74 y 26ml/min., respectivamente. Cuando se administra losartán vía oral, aproximadamente un 4% de la dosis es excretada, sin cambios, en la orina, y cerca del 6% de la dosis es excretada como metabolito activo (E-3174). No se sabe si losartán es excretado en la leche materna; sin embargo, se han encontrado niveles importantes de losartán y su metabolito activo en la leche de rata. La absorción oral de hidroclorotiazida es relativamente rápida. La vida media en plasma en individuos en ayunas es aproximadamente de 2,5 horas. La hidroclorotiazida se elimina rápidamente por el riñón y se excreta no metabolizada ( > 95%) en orina. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de hidroclorotiazida. En pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina < 20ml/min, se ha observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipetensión arterial en aquellos pacientes que no responden adecuadamente a una monoterapia.

Dosificación.

La dosificación inicial y de mantenimiento habitual (50mg de losartán y 12,5mg de hidroclorotiazida por comprimidos recubiertos) es de 1 comprimido recubierto 1 vez al día. Si la respuesta es insuficiente, se puede aumentar a 2 comprimidos recubiertos una vez al día, que es la dosificación máxima recomendada. En general, el efecto antihipertensivo se logra en las 3 semanas siguientes a la iniciación del tratamiento. No se debe empezar a administrar a pacientes con disminución del volumen intravascular (por ej., los tratados con dosis altas de diuréticos). No se recomienda para pacientes con deterioro renal intenso (depuración de la creatinina ≤30ml/min) o con deterioro hepático. No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. Este medicamento se puede administrar con otros agentes antihipertensivos, con alimentos o sin ellos.

Contraindicaciones.

Está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes de este producto. No administrar en embarazo y lactancia. El médico decidirá su administración sobre la base del costo/beneficio que significa para el feto. Deberán sopesarse los posibles riesgos para el feto (ictericia, trombocitopenia), frente al efecto terapéutico deseado. No utilizar este medicamento en los estados de anuria, insuficiencia renal y/o hepática. Utilizar con cautela esta especialidad en enfermos que reciben preparados digitálicos, ya que hay mayor sensibilidad para que aparezca la toxicidad por digital. Excepto bajo circunstancias especiales, este medicamento no debería ser utilizado cuando existen los siguientes problemas médicos: anuria o insuficiencia renal y/o hepática.

Reacciones adversas.

Se han reportado efectos adversos tales como vértigo, desbalance electrolítico, especialmente hipocalemia, infecciones del tracto respiratorio alto, edema, palpitaciones, tos, sinusitis, erupción cutánea, efectos ortostáticos relacionados con la dosis, anorexia, irritación gástrica, náuseas, vómito, calambres, diarrea, estreñimiento, ictericia (colestásica e intrahepática), pancreatitis, sialacenitis, parestesias, cefaleas, xantopsia, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, púrpura, fotosensibilidad, fiebre, urticaria, angeítis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea), trastornos respiratorios (neumonía y edema pulmonar), reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica, hiperglucemia, glucosuria, hiperuricemia, desequilibrio electrolítico, hiponatremia e hipopotasemia, disfunción renal, nefritis intersticial, insuficiencia renal, espasmo muscular, debilidad, inquietud, visión borrosa pasajera.

Precauciones.

Los pacientes que tienen disminuido el volumen intravascular (por ej., los tratados con dosis altas de diuréticos) pueden presentar síntomas de hipotensión. Se debe corregir la hipovolemia antes de administrar losartán o se debe utilizar una dosificación inicial menor (ver Dosificación). Basándose en los datos farmacocinéticos que demuestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de losartán en pacientes cirróticos, se debe considerar el empleo de una dosificación menor en los pacientes con antecedentes de deterioro hepático (ver Dosificación). Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Aunque no se ha confirmado, puede ocurrir lo mismo con los antagonistas de los receptores de angiotensina II. Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo. Riesgo-beneficio debe ser considerado cuando existen los siguientes problemas médicos: alergia o asma bronquial. Desbalance de electrolitos. Estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Insuficiencia renal moderada. Lupus eritematoso sistémico.

Sobredosificación.

Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión bradicardia y taquicardia. Podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurre hipotensión sintomática, se debe establecer tratamiento de sostén. Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis. La ingestión accidental de grandes dosis de hidroclorotiazida puede ocasionar un desequilibrio en el balance electrolítico que remitirá con la administración de potasio y la supresión del medicamento.

Presentación.

Envase con 30 comprimidos recubiertos ranurados en una cara.