BI-EUGLUCON M®
ROCHE
Antidiabético oral.
Composición.
Bi-Euglucón es una combinación de 2 antidiabéticos orales glibenclamida y clorhidrato de metformina, en las siguientes concentraciones por comprimido: glibenclamida 2,5 mg / metformina 500 mg; glibenclamida 5 mg / metformina 500 mg. La glibenclamida es un antibiótico oral del grupo de las sulfonilureas, de nombre químico 1-[[p- (2-(5 - chloro - o - anisamino) phenyl]sulfony] 3 -cyclohexylurea; fórmula molecular C23H28CIN3O5S y peso molecular de 494.01. La metformina es un antidiabético oral del grupo de las Biguanidas. Nombre químico (N, N-dymethylimidodicarbonimidic diamide monohydrochloride), no relacionada con las sulfonilureas, ni las tiazolidinedionas o con los inhibidores de la a-glucosidasa. Su fórmula molecular es C4H12CIN5 y su peso molecular es 165.63.
Farmacología.
Mecanismo de Acción: Los mecanismos de acción de los antidiabéticos orales contenidos en Bi-Euglucón son complementarios en el control de la glucemia: La glibenclamida reduce la glucemia por estimulación de la secreción de insulina del páncreas, efecto que depende del estado de funcionalidad de las células b del páncreas. El efecto reductor de la glucemia persiste con la administración crónica, a pesar de una declinación gradual al efecto estimulante del fármaco a secretar insulina. Se estima que ello puede obedecer a efectos extrapancreáticos de las sulfonilureas en su mecanismo de acción. El clorhidrato de metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 mediante reducción de la glucemia basal y postprandial. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de la glucosa de los alimentos, al paso que mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la captación y utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. La metformina no produce hipoglucemia. Bi-Euglucón a través de sus componentes, actúa en las alteraciones metabólicas primordiales de la diabetes tipo 2: Disminuye el déficit de insulina existente, reduce la oferta de glucosa y mejora la acción de la insulina disponible a nivel periférico, efecto que se traduce en una reducción de la resistencia a la insulina. La acción simultánea de estos mecanismos de acción determina un efecto metabólico sinérgico en el control glicérico del paciente diabético. En estudios clínicos doble-ciego comparativos, los efectos sobre el control glicérico de la asociación glibenclamida-metformina (Bi-Euglucón) fueron significativamente superiores al obtenido con dosis máximas de glibenclamida o metformina en monoterapia. Utilizado en tratamiento de primera línea en diabéticos nunca antes tratados con fármacos, los mayores efectos de la combinación versus la monoterapia, se obtuvieron con concentraciones de glibenclamida y metformina equivalentes a la mitad y a la tercera parte de las monoterapias individuales respectivas. Usado en terapia de segunda línea, en pacientes que ya no responden a la monoterapia con glibenclamida o metformina, Bi-Euglucón, disminuye significativamente la glucemia en ayudas y el porcentaje de hemoglobina glicosilada. En los pacientes tratados con glibenclamida o metformina en monoterapia, dichos parámetros tienden a aumentar. Sobre los lípidos sanguíneos Bi-Euglucón reproduce los efectos de la metformina, aumenta levemente el colesterol HDL y reduce en bajo porcentaje el colesterol LDL; mantiene los efectos pro-fibrinolíticos de la metformina; en el peso corporal induce un leve aumento de peso, aunque muy inferior al que provoca la glibenclamida monoterapia. Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticas individuales de la glibenclamida y metformina presentes en Bi-Euglucón no son diferentes a los de estos fármacos administrados separadamente. La biodisponiblidad de la glibenclamida está levemente aumentada en Bi-Euglucón; la de metformina no cambia. La alimentación acorta el tiempo de absorción de la glibenclamida pero no modifica el de la metformina. En función de sus componentes, los parámetros farmacocinéticas de Bi-Euglucón son los siguientes: Absorción y Biodisponibilidad: Glibenclamida: Alta absorción a la hora; alcanza niveles sanguíneos máximos alrededor de las 4 horas y niveles casi no detectables a las 24 horas. Los promedios de los niveles sanguíneos de la glibenclamida reflejados bajo los parámetros de área bajo la curva, aumentan en proporción al aumento de la dosis. Merformina: Su biodisponibilidad absoluta en ayunas es de una 50 a 60%. Hay una falta de proporcionalidad de la biodisponiblidad con el incremento de las dosis; que se debe más bien a una reducción de la absorción con las dosis más altas. Los alimentos retardan la absorción de metformina hasta un 40%. Distribución: Glibenclamida: Las sulfonilureas se unen extensamente a las proteínas del plasma. Pueden ser desplazadas de esta unión por otros fármacos, lo que aumenta su acción hipoglucemiante. Drogas ácidas (pKa ácido) como fenilbutazona, warfarina y salicilatos desplazan a otras sulfonilureas de su unión iónica en mucho mayor grado que a la glibenclamida cuya unión es no iónica. Metformina: Se une escasamente a las proteínas del plasma. Con los esquemas posológicos usuales, el estado estacionario en los niveles sanguíneos se alcanza entre las 24 a 48 horas de su administración; los niveles sanguíneos son, generalmente, inferiores a 1 mg/ml y no exceden los 5 mg/ml en dosis máxima. Metabolismo y Eliminación: Glibenclamida: Sus niveles sanguíneos disminuyen en forma bifásica, con una vida media de eliminación de 10 horas. Se metaboliza completamente en 2 metabolitos de insignificante acción hipoglucemiante que se excretan 50% vía biliar y 50% por vía renal. Esta doble vía de excreción es radicalmente distinta a las restantes sulfonilureas que se excretan esencialmente por vía renal y representa una ventaja en diabéticos con deterioro de la función renal. Metformina: No experimenta metabolismo hepático ni se excreta por la bilis. Se excreta vía renal en forma inalterada. Su eliminación renal se realiza principalmente mediante secreción tubular. Tras una dosis oral, un 90% de la droga se elimina dentro de las primeras 24 horas con una vida media de eliminación plasmática de 6,2 horas. Poblaciones Especiales: Existiendo función renal normal, no hay diferencias en la farmacocinética de la metformina en sujetos no diabéticos o en diabéticos tipo 2 y no hay acumulación en ninguno de los grupos a las dosis terapéuticas usuales. No se han realizado estudios farmacocinéticas en pacientes con insuficiencia hepática para glibenclamida o metformina. No se dispone de información sobre la farmacocinética de la glibenclamida en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con función renal disminuida, se prolonga la vida media de la metformina y su clearance renal disminuye en proporción al descenso del clearance de creatinina. Ancianos: No hay información sobre la farmacocinética de la glibenclamida en pacientes ancianos. El clearance renal de la metformina está disminuido en ancianos, la vida media está prolongada y la concentración plasmática máxima aumentada. Niños: No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos para glibenclamida o metformina.
Indicaciones.
Indicado como terapia de segunda línea y cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea o metformina no permiten alcanzar un control glucémico adecuado en pacientes con diabetes tipo 2.
Dosificación.
La posología de Bi-Euglucón M debe individualizarse sobre la base de eficacia y tolerabilidad sin exceder la dosis diaria máxima de 20 mg de glibenclamida y 2000 mg de metformina. Bi-Euglucón se administra con las comidas y en la dosis inicial más baja con incrementos graduales a fin de evitar fenómenos de hipoglucemia (de la glibenclamida) y reducir los efectos adversos digestivos (de la metformina) y permitir una determinación de la mínima dosis eficaz adecuada para controlar la glucemia en el paciente individual. Durante el período de ajuste posológico, debe monitorearse la glucemia para determinar la respuesta terapéutica e identificar la mínima dosis eficaz para el paciente. A partir de entonces, debe medirse la HbA1c intervalos de 3 meses para evaluar la eficacia de la terapia. El objetivo terapéutico es disminuir y mantener la glucemia basal en ayunas (FPG), la glucemia postprandial (PPG) y la HbA1c niveles normales o lo más cercano a lo normal, como sea posible. Bi-Euglucón M como terapia de segunda línea: Posología: La dosis inicial recomendada es 2.5 mg / 500 mg ó 5 mg / 500 mg, 2 veces al día con las comidas. Está indicada en pacientes que no han logrado control glucémico con dieta, ejercicio y monoterapia con glibenclamida (u otra sulfonilurea) o metformina. La dosis de inicio de Bi-Euglucón es 2.5 mg / 500 mg ó 5 mg / 500 mg, 2 veces al día con las comidas. A objeto de evitar fenómenos de hipoglucemia, la dosis inicial de Bi- Euglucón no debe exceder la dosis diaria de glibenclamida o metformina usada hasta entonces. La dosis diaria debe titularse en incrementos no mayores de 5 mg / 500 mg hasta alcanzar la dosis mínima eficaz para un adecuado control glucémico o llegar a un máximo de dosis de 20 mg / 2000 mg al día. Para pacientes tratados previamente con una terapia combinada de glibenclamida u otra sulfonilurea y metformina, el cambio a Bi- Euglucón debe hacerse con una dosis inicial que no exceda en glibenclamida y metformina la ingerida previamente. Tras este cambio terapéutico, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente por eventuales síntomas de hipoglucemia; la dosis de Bi- Euglucón debe titularse como se describió anteriormente para alcanzar un control glucémico adecuado. Posología en Pacientes Especiales: Bi-Euglucón no está recomendado para usarlo en el embarazo o en pacientes pediátricos. En pacientes de edad avanzada, la dosis inicial y de mantención de Bi-Euglucón debe ser conservadora por la potencial disminución de la función renal de este grupo de pacientes. En ellos, los ajustes posológicos requieren una cuidadosa evaluación de la función renal. En general, los ancianos, los pacientes debilitados y malnutridos no deben recibir la dosis máxima de Bi-Euglucón. El monitoreo de la función renal es también necesario para ayudar a la prevención de acidosis láctica asociada a metformina, especialmente en el anciano.
Contraindicaciones.
Las siguientes condiciones contraindican el uso de Bi-Euglucón: 1) Enfermedad renal con insuficiencia renal (ej. Niveles de creatinina plasmática ≥ 1.5 mg/100 ml en hombres y ≥ 1.4 mg/100 ml en mujeres; alteraciones que también pueden observase en colapso cardiovascular (shock), infarto agudo del miocardio y septicemia (ver Advertencias y Precauciones). 2) Insuficiencia cardíaca congestiva en tratamiento farmacológico. 3) Hipersensibilidad conocida a metformina o glibenclamida. 4) Acidosis metabólica agua o crónica, incluida la cetoacidosis diabética con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina. Debe discontinuarse temporalmente el tratamiento en pacientes que requieran medios de contraste yodados de administración intravenosa en la medida que estos productos pueden producir una alteración aguda de la función renal.
Reacciones adversas.
Bi-Euglucón: Los eventos adversos más frecuentes observados con Bi-Euglucón son: diarrea, cefalea, náuseas/vómito, dolor abdominal y mareos. Su frecuencia comparativa con placebo, glibenclamida y metformina se muestra en la siguiente tabla:
Según estas cifras los eventos adversos de Bi-Euglucón superiores al placebo son únicamente los trastornos digestivos. En los estudios clínicos menos del 2% de los pacientes discontinuaron el tratamiento con Bi-Euglucón por causa de efectos adversos gastrointestinales. No se registraron episodios hipoglucémicos en los estudios clínicos con Bi-Euglucón que necesitaran intervención médica o terapia específica; los pocos eventos observados fueron manejados por los propios pacientes. No obstante, se reportaron síntomas de hipoglucemia del tipo de mareos, sudoración, sensación de hambre y agitación en pacientes tratados con la formulación con más alto contenido de glibenclamida y metformina (2.5 mg/500 mg); así como en los pacientes con hemoglobina glicolisada inferior a 7%. En los pacientes con HbA1c entre 7 y 8%; estos síntomas fueron menores y en los pacientes con HbA1c mayor del 8% el número de síntomas hipoglucémicos fue semejante al placebo y a los producidos por metformina sola. En los pacientes tratados con Bi-Euglucón (2.5 mg/500 mg) y con niveles de hemoglobina HbA1c entre 8 y 11%, la frecuencia de síntomas hipoglucémicos fue de 30 - 35%. Un 6.8% de pacientes tratados con Bi-Euglucón, como terapia de segunda línea, experimentaron síntomas de hipoglucemia (ver Precauciones).
Precauciones.
Hipoglucemia: El empleo de Bi-Euglucón puede llevar a hipoglucemia o síntomas hipoglucémicos. En su prevención son importantes la selección del paciente, la posología adecuada y las instrucciones al paciente. El riesgo de hipoglucemia aumenta con la ingestión calórica deficiente, ejercicio físico excesivo no compensado con suplementos calóricos, o por el uso de otros hipoglucemiantes o alcohol. La insuficiencia renal o hepática puede aumentar los niveles de glibenclamida y metformina; la insuficiencia hepática puede disminuir la actividad gluconeogénica, factores todos que aumentan el riesgo de reacciones hipoglucémicas. Pacientes ancianos debilitados o pacientes desnutridos y alcohólicos crónicos son especialmente susceptibles a efectos hipoglucémicos. Metformina: Monitoreo de la función renal: se sabe que la metformina se excreta principalmente por los riñones; el riesgo de acumulación y de acidosis láctica aumenta con el grado de menoscabo de la función renal. Así, los pacientes con niveles de creatinina plasmática superiores al límite normal alto para la edad, no deberían recibir Bi-Euglucón. En pacientes con edad avanzada, el medicamento debe también ser cuidadosamente titulado para establecer la mínima dosis que produzca un efecto glucémico óptimo. En pacientes ancianos, especialmente mayores de 80 años, debe monitorearse la función renal y la administración de Bi-Euglucón no debe alcanza las dosis máximas. Antes de iniciar una terapia con Bi-Euglucón y al menos 1 vez al año, debe evaluarse la función renal. Debe evitarse el uso de medicación concomitante que pueda afectar la función renal o la excreción de metformina como ocurre con los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular. Debe suspenderse temporalmente Bi-Euglucón si se practican estudios radiológicos con medios de contraste yodado de uso i.v. (Ej. pielografía i.v., colangiografía i.v., angiografía, tomografía computada), por el riesgo de inducir acidosis láctica. Estados de Hipoxia: el colapso cardiovascular (shock) de cualquier causa, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto del miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han sido asociadas con acidosis láctica y pueden también causar una uremia prerrenal. Si estos eventos ocurren en pacientes en terapia con Bi-Euglucón, el fármaco debe discontinuarse prontamente. Procedimientos Quirúrgicos: debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Bi-Euglucon en procedimientos quirúrgicos mayores para reiniciarlos una vez que el paciente sea capaz de volver a la alimentación. Ingesta de alcohol: se sabe que el alcohol potencia los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Se recomienda estrictamente evitar el uso excesivo de alcohol, agudo o crónico, durante el tratamiento con Bi-Euglucón por el efecto inhibidor del alcohol, en la capacidad gluconeogénica del hígado, la que puede aumentar también el riesgo de hipoglucemia. Función Hepática Disminuida: ya que la función hepática ha sido asociada con algunos casos de acidosis láctica, debe evitarse el uso de Bi-Euglucón en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Carcinogénesis, Mutagénesis y Reducción de la fertilidad: Estudios en animales, dosis de glibenclamida, 145 veces superior a la máxima dosis humana, y de metformina 4 veces superior a la máxima recomendada en humanos no produjeron efectos carcinogénicos tras 2 años de tratamiento. Embarazo: Efectos Teratogénicos: Categoría B. La hiperglucemia durante el embarazo se asocia con alta incidencia de anormalidades congénitas. Los expertos recomiendan usar insulina en la diabetes de la embarazada. La Glibenclamida en dosis hasta 500 veces la humana y metformina en dosis de 2 a 6 veces el máximo de la dosis diaria recomendada en humanos no produjeron evidencia de infertilidad o daño fetal ni efectos teratogénicos en ratas y conejos. La metformina atraviesa parcialmente la barrera placentaria. La administración de Bi-Euglucón en animales preñados no mostró efecto teratogénico, sin embargo, estos resultados no se pueden extrapolar al ser humano. No hay estudios controlados con Bi-Euglucón o con sus componentes, en embarazadas. En consecuencia, Bi-Euglucón no debe administrarse en la embarazada a menos que el médico juzgue que los beneficios terapéuticos sean superiores a los riesgos de efectos teratogénicos eventuales. Se ha observado hipoglucemia prolongada y severa en recién nacidos de madres en tratatamiento con sulfonilureas. Por ello no se recomienda el uso de Bi-Euglucón durante el embarazo. De ser utilizado; debe discontinuársele al menos 2 semanas previas al momento del parto. Lactancia: Se desconoce si la glibenclamida se excreta en la leche humana aún cuando se sabe que algunas sulfonilureas se excretan por este medio. La metformina, es excretada en la lecha de ratas donde alcanza niveles comparables a los del plasma. Estos estudios no se han hecho en mujeres, en consecuencia, por el riesgo potencial de hipoglucemia en el lactante, debe decidirse ya sea discontinuar la lactancia o discontinuar la administración de Bi- Euglucón según la importancia que tenga el tratamiento para la madre. De discontinuar el Bi-Euglucón y si la dieta sola es inadecuada para el control glucémico, debe instituirse terapia con insulina. Uso Pediátrico: La eficacia y la seguridad de Bi-Euglucón M en pacientes pediátricos no ha sido establecida. Uso Geriátrico: En estudios en pacientes geriátricos mayores de 65 y 75 años no se han observado diferencias de eficacia y/o seguridad respecto de los adultos jóvenes. No se descarta que algunos pacientes ancianos tengan mayor sensibilidad al Bi-Euglucón. Ya que la metformina se excreta esencialmente por el riñón y sus efectos adversos severos son mayores en pacientes con función renal disminuida, Bi-Euglucón debería usarse solamente en pacientes con función renal normal (ver Contraindicaciones y Advertencias). Debido a la disminución de la función renal en los ancianos, Bi-Euglucón debe usarse con cautela en estos pacientes, seleccionando la posología y realizando monitoreo regular de la función renal. Los ancianos no deberían ser tratados con la dosis máxima de Bi- Euglucón (ver Dosificación).
Advertencias.
Metformina: Advertencia: Acidosis Láctica: Metformina puede causar o favorecer el inicio de una acidosis láctica, complicación metabólica muy rara pero de riesgo fatal en la ausencia de un rápido tratamiento. La incidencia de ésta puede y debe ser reducida con un cuidadoso monitoreo de los factores de riesgo. Circunstanciales: la insuficiencia renal aguda orgánica o funcional juega un papel predominante, explicando que la acumulación de la Metformina es por carencia de excreción urinaria. Diabetes deficientemente controlada, cetosis, ayuno prolongado, alcoholismo, insuficiencia hepatocelular y cualquier condición hipóxica son factores que predisponen. Signos de peligro: Si se presentan calambres musculares acompañados de desórdenes digestivos, dolor abdominal, astenia severa en pacientes en tratamiento, debe ser alertado de inmediato el médico. Un nivel elevado de lactato sanguíneo, acompañado de un aumento de creatinina sérica, requiere una suspensión del tratamiento. Nota: las muestras para análisis de los niveles de lactato sanguíneo deben ser tomadas en descanso, sin torniquete y analizadas inmediatamente o transportadas con hielo. Diagnóstico: La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, hipotermia y coma. Los exámenes de laboratorio muestran una caída del pH sanguíneo, un aumento de niveles de lactato sanguíneo mayores de 5 mmol/l y una elevación en la relación lactato/piruvato. En cualquier caso donde se sospecha acidosis metabólica metformina debe ser suspendido y al paciente ingresarlo a un hospital de urgencia. En Francia la incidencia de acidosis láctica en diabéticos tratados con metformina es de 1 caso en 40.000 pacientes al año.
Interacciones.
Bi-Euglucón M: Los siguientes medicamentos son hiperglucemiantes o antagonizan el efecto de los antidiabéticos orales: tiazidas, corticosteroides, fenotiazinas, extracto tiroídeo, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, antagonistas del calcio y la isoniazida. Su co-administración con Bi-Euglucón obliga a un control más estrecho de la glucemia. Glibenclamida: La acción hipoglucemiante de las sulfonilureas puede potenciarse con fármacos de alta unión a proteínas plasmáticas, tales como: salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol, probenecid, agentes cumarínicos, inhibidores de la MAO y betabloqueadores. Su co- administración con Bi-Euglucón obliga a un control más estrecho de la glucemia. Al suspenderlas, debe también observarse el control glucémico por el riesgo de que se produzca hiperglucemia. Las quinolonas y el miconazol interactúan con glibenclamida, potenciando su acción hipoglucémica. Metformina: La furosemida en dosis única, aumenta los niveles plasmáticos de la metformina y la concentración plasmática máxima en un 22%. No hay información de interacciones con su administración crónica. La nifedipina parece aumentar la absorción intestinal de metformina. Los fármacos catiónicos como amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, ranitidina, triamtereno, trimetoprin y vancomicina pueden competir con la excreción renal de la metformina, favoreciendo su acumulación en la sangre. Debe observarse cautela y monitorear el ajuste de dosis de Bi-Euglucón en pacientes que tomen fármacos catiónicos.
Conservación.
Mantener lejos del alcance de los niños. Almacenar a temperatura ambiente, a no más de 25°C, protegido de la luz solar.
Sobredosificación.
Por su contenido en glibenclamida, Bi-Euglucón en sobredosis puede provocar hipoglucemia. Síntomas leves de hipoglucemia sin pérdida de conciencia o hallazgos neurológicos deben tratarse agresivamente con glucosa oral, ajustes posológicos y de la dieta. Debe continuarse el monitoreo estricto hasta que el médico se asegure que el paciente está fuera de riesgo. Reacciones de hipoglucemia severa con coma, convulsiones u otros trastornos neurológicos ocurren infrecuentemente, pero representan emergencias médicas que requieren hospitalización inmediata. Si se diagnostica o se sospecha un coma hipoglucémico, debe tratarse al paciente una inyección intravenosa rápida de una solución de glucosa concentrada (50%) y seguida por una infusión continua de glucosa al 10% a una velocidad adecuada para mantener una glucemia por encima de 100 mg/100 ml. El monitoreo debe continuar por un mínimo de 24 a 48 horas ya que la hipoglucemia puede reaparecer tras aparente recuperación clínica. No se ha observado hipoglucemia con sobredosis de metformina de hasta 85 g; aunque fenómenos de acidosis láctica ocurren o han ocurrido con sobredosis (ver Advertencias). La metformina es dializable bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por lo tanto, debe practicarse hemodiálisis para remover acumulación de metformina en pacientes en los cuales se sospeche sobredosis con el fármaco.
Presentación.
Bi-Euglucón comprimidos de 2.5 mg / 500 mg, envases con 30 comprimidos. Bi-Euglucón comprimidos de 5 mg / 500 mg, envases con 30 comprimidos.
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