BLOPRESS-D

ABBOTT

Antihipertensivo. Inhibidor de la angiotensina II. Diurético.

Descripción.

La tableta de BLOPRESS comp. contiene: hidroclorotiazida 16mg de candesartán cilexetilo y 12,5mg de candesartán cilexetilo. Candesartán cilexetilo: candesartán cilexetilo es un antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para los receptores AT1. No tiene actividad agonista. Candesartán cilexetilo está disponible como un polvo blanco con pKa 2,1 y 4,6 y punto de fusión 163°C (descomposición). Prácticamente insoluble en agua ( < 0,05pg/ml) soluble en acetona, ligeramente soluble en etanol y acetonitrilo. Candesartán cilexetilo es una prodroga que es rápidamente hidrolizada durante la absorción del tracto gastrointestinal a la droga activa, candesartán. Fórmula molecular: C₃₃H₃₄N₆O₆. Peso molecular: 610,67. La fórmula estructural es:

Hidroclorotiazida: hidroclorotiazida es un diurético de tiazida e inhibe la reabsorción activa del sodio, principalmente en los túbulos del riñón distal y promueve la excreción del sodio, cloro y agua. Hidroclorotiazida se presenta como un polvo blanco o prácticamente blanco, casi inodoro, y tiene un sabor ligeramente amargo. La droga es ligeramente soluble en agua y soluble en alcohol y tiene pKas de 7,9 y 9,2. Fórmula molecular: C₇H₈CIN₃O₄S₂. Peso molecular: 297,73. La fórmula estructural es:

Ingredientes inactivos: carmellose, calcio, celulosa hidroxipropilcelulosa, óxido rojo hierro E172, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, almidón de maíz y macrogol.

Farmacología.

Farmacodinamia: la angiotensina II es la hormona vasoactiva primaria del sistema de renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel significativo en la fisiopatología de la hipertensión y otros trastornos cardiovasculares. Tiene también un importante papel en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica final. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, tales como vasoconstricción, estimulación de la aldosterona, regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento de la célula están mediados por el receptor de tipo I (AT₁). Candesartán cilexetilo es una prodroga adecuada pana uso oral. Se convierte rápidamente en la droga activa, candesartán, mediante hidrólisis del éster durante la absorción desde el tracto gastrointestinal. Candesartán cilexetilo es un antagonista de los receptores de la angiotensina II selectivo para los receptores AT₁ que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No tiene actividad agonista. Candesartán cilexetilo no influencia la ECA u otros sistemas de enzimas usualmente asociados con el uso de inhibidores ECA. En virtud de que no existe un efecto en la degradación de las kininas, o en el metabolismo de otras sustancias, tales como sustancia P, antagonistas de los receptores de la angiotensina II probablemente no están asociados con tos. En estudios clínicos controlados que comparan candesartán cilexetilo con inhibidores ECA, la incidencia de la tos fue menor en pacientes que recibían candesartán cilexetilo. Candesartán cilexetilo no se une o bloquea a otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulación cardiovascular El antagonismo de los receptores AT₁ ocasiona aumentos relacionados con la dosis en niveles plasmáticos de la renina, niveles de angiotensina I y angiotensina II, y una disminución en la concentración plasmática de la aldosterona. Hidroclorotiazida inhibe la reabsorción activa del sodio, principalmente en los túbulos del riñón distal y promueve la excreción del sodio, cloro y agua. La excreción renal de potasio y magnesio aumenta dependientemente la dosis, mientras que el calcio es reabsorbido en un grado mayor. Hidroclorotiazida disminuye el volumen plasmático y el fluido extracelular y reduce el gasto cardíaco y la presión sanguínea. Durante la terapia a largo plaza, la resistencia periférica reducida contribuye a la reducción de la presión sanguínea. Candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida tienen efectos aditivos antihipertensivos. En pacientes hipertensos, candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida causa una reducción efectiva y de larga duración en la presión sanguínea arterial sin aumento reflejo de la frecuencia cardíaca. No hay efecto hipotensor serio o exagerado con una primera dosis o efecto de rebote después de la cesación del tratamiento. Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, generalmente ocurre el comienzo del efecto antihipertensivo dentro de las dos horas. Con un tratamiento continuo, la mayor parte de la presión sanguínea se alcanza dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida una vez al día ofrece una reducción efectiva a las 24 horas, con poca diferencia entre los efectos máximos y mínimos durante el intervalo de la dosificación. En un estudio doble-ciego al azar, candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida 16/12,5mg una vez al día redujo la presión sanguínea significativamente más, y controló significativamente más pacientes, que un producto de combinación fija similar aprobada que contiene un antagonista del receptor de angiotensina II e hidroclorotiazida. En estudios doble-ciego, al azar, la incidencia de los eventos adversos, especialmente tos, se redujo más durante el tratamiento de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida que durante el tratamiento con combinación de inhibidores ECA e hidroclorotiazida. Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida es similarmente efectivo en pacientes sin considerar la edad y el sexo. Actualmente, no existen datos sobre los efectos de candesartán cilexetilo y candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en la morbilidad y mortalidad en pacientes hipertensos. Se está estudiando el efecto en la morbilidad y mortalidad. Los estudios epidemiológicos preliminares han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida redujo el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Actualmente no existen datos sobre el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con enfermedad renal/nefropatía, insuficiencia cardíaca congestiva y postinfarto cardíaco. Se está estudiando el uso del producto en combinación en pacientes con función ventricular izquierda reducida. Farmacocinética: absorción y distribución: candesartán cilexetilo: luego de la administración oral, candesartán cilexetilo se convierte en la droga activa. La biodisponibilidad promedio absoluta de candesartán es aproximadamente 40% luego de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de una formulación de tableta de candesartán cilexetilo comparada con la misma solución oral es aproximadamente 34% con muy poca variabilidad. La concentración sérica máxima promedio (C_máx) se alcanza de tres a cuatro horas luego de la toma del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientes en el tango de dosis terapéuticas. No se han observado diferencias relacionadas con el sexo en la farmacocinética del candesartán. El área bajo la curva de concentración versus el tiempo del candesartán no se afecta en forma significativa con las comidas. Candesartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (más del 99%). El volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1lkg. Hidroclorotiazida: hidroclorotiazida es rápidamente absorbida desde el tracto gastrointestinal con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 70%. El consumo concomitante de alimentos aumenta la absorción en aproximadamente 15%. La biodisponibilidad puede disminuir en pacientes con insuficiencia cardíaca y edema pronunciado. La unión de proteína plasmática de hidroclorotiazida es aproximadamente 60%. El volumen aparente de distribución es aproximadamente 0,8l/kg. Metabolismo y eliminación: candesartán cilexetilo: candesartán se elimina prácticamente inalterado en la orina y bilis y solamente en un grado tenor se elimina mediante metabolismo hepático. La vida media terminal de candesartán es aproximadamente de 9 horas. No hay acumulación luego de dosis múltiples. La vida media de candesartán se mantiene inalterada (aproximadamente por 9 horas) luego de la administración de candesartán cilexetilo con combinación con hidroclorotiazida. Hay un aumento en el AUC (15 a 18%) y C_máx (23 a 24%) de candesartán cuando se suministra junto con hidroclorotiazida. Esto no tiene importancia clínica. Además se recomienda titulación de los componentes individuales antes de cambiar a candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. No ocurre una acumulación adicional de candesartán luego de dosis repetidas de la combinación comparada a la monoterapia. El clearance plasmático total de candesartán es aproximadamente 0,37ml/min/kg, con un clearance renal de aproximadamente 0,19ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán es tanto por filtración glomerular como secreción tubular activa. Luego de una dosis oral de candesartán cilexetilo etiquetado ¹⁴C, aproximadamente 26% de la dosis es excretada en la orina como candesartán y 7% como un metabolito inactivo mientras que el 56% de la dosis es recuperada en las heces como candesartán y 10% como el metabolito inactivo. Hidroclorotiazida: hidroclorotiazida no es metabolizada y es excretada casi enteramente como droga inalterada por filtración glomerular y secreción tubular activa. La vida media terminal (t½) de hidroclorotiazida es de aproximadamente 8 horas. Se elimina aprox. 70% de una dosis oral en la orina dentro de 48 horas. La vida media de hidroclorotiazida queda inalterada (aprox. 8 horas) luego de la administración de hidroclorotiazida en combinación con candesartán cilexetilo. No ocurre una acumulación adicional de hidroclorotiazida luego de dosis repetidas de la combinación comparada a la monoterapia. Poblaciones especiales: candesartán cilexetilo: en los ancianos (sobre 65 años) tanto C_máx como el AUC de candesartán aumentan aprox. 50 y 80%, respectivamente en comparación con sujetos jóvenes. Sin embargo, ya que la respuesta a la presión sanguínea y la incidencia de eventos adversos son similares luego de una dosis dada de candesartán cilexetilo en pacientes jóvenes y ancianos, no es necesario un ajuste en la dosis de los ancianos. En pacientes con función renal deteriorada de leve a moderada, C_máx y AUC aumentaron durante la dosificación repetida en aprox. 50 y 70% respectivamente, Pero el y ½ terminal no fue alterado, comparado con pacientes con función renal normal. Los cambios correspondientes en pacientes con deterioro renal severo fueron aprox. 50 y 110%, respectivamente. El t_1/2 terminal de candesartán fue casi duplicado en pacientes con deterioro renal severo. La farmacocinética en pacientes que se someten a hemodiálisis fue similar a aquella en pacientes con deterioro renal severo. En pacientes con deterioro hepático leve a moderado hubo un aumento del 23% en el AUC de candesartán. Hidroclorotiazida: la vida media terminal t_1/2 de hidroclorotiazida está prolongada en pacientes con insuficiencia renal. Pruebas clínicas: se realizó un estudio de grupo paralelo, doble-ciego, al azar, de 12 semanas para comparar candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida con placebo y cada una de las monoterapias componentes. La variable de estudio básica que se utilizó para evaluar las diferencias en la terapia fue la caída de la presión diastólica en posición sentada (PSD). Los pacientes fueron clasificados al azar en uno de cuatro grupos: candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida 16/12,5mg, hidroclorotiazida 12,5mg., candesartán cilexetilo 16mg, o placebo. La disminución en la PSD en posición sentada fue de 12,4mm de Hg, 8,7mm de Hg, 10,7mm de Hg y 7,1mm de Hg, respectivamente. Las variables secundarias fueron evaluadas y se encontró una reducción media significativa en la presión sistólica en posición sentada cuando al azar se use hidroclorotiazida o candesartán cilexetilo solo en el grupo de combinación con el placebo. Se detectó también que el mayor número de respuestas a la terapia y las lecturas de presión ambulatoria más bajas informadas se encontraron en el grupo de combinación candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida 16/12,5mg. Una prueba de 8 semanas comparó el candesartán cilexetilo solo, candesartán cilexetilo 16mg más placebo y candesartán cilexetilo 16mg con hidroclorotiazida de 12,5mg. Los pacientes fueron trataron con candesartán cilexetilo solo durante una prueba de cuatro semanas. Aquellos pacientes que no lograron alcanzar un estatus adecuado del tratamiento fueron integrados al azar en uno de los dos grupos: 16mg de candesartán cilexetilo con 12,5mg hidroclorotiazida o 16mg candesartán cilexetilo y placebo. El efecto primario nuevamente examinado a través de la presión sistólica, indicó una disminución significativa en el grupo de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (7,5mm de Hg) comparado con el grupo candesartán cilexetilo/placebo (5,5minflg); p=0,037. Los efectos secundarios indicaron una diferencia significativa en la reducción de la presión sistólica en posición de pie y sentada y con significado clínico en términos de los números de pacientes que responden a una terapia cuando se compara la combinación de candesartán cilexetilo con hidroclorotiazida y candesartán cilexetilo/placebo. Otro estudio de un grupo paralelo al azar, doble-ciego, placebo controlado observó 8-16mg candesartán cilexetilo añadidos a 12,5mg de hidroclorotiazida. Se trató a los pacientes con 12,5mg de hidroclorotiazida solamente por un período de 4 semanas. Luego de las 4 semanas, se le asignó a los pacientes 8mg de candesartán cilexetilo o placebo además de hidroclorotiazida por 4 semanas adicionales. A los pacientes que tuvieron presión diastólica en posición sentada ≥90mm de Hg al final de la primera de las cuatro semanas se les aumento a una dosis de 16mg de candesartán cilexetilo o placebo correspondiente. Este aumento en la dosis fue necesario en aproximadamente 83 y 86% de los pacientes, respectivamente. Los efectos primarios enfocados en la reducción de la presión sistólica mostraron una disminución significativa de 9,1mm de Hg en el grupo de candesartán cilexetilo y comparado a la disminución de 3,1mm de Hg en el grupo placebo. Los efectos secundarios indicaron disminuciones significativas en la presión sistólica en posición sentada, presión diastólica en posición sentada y de pie al igual que un porcentaje mayor de pacientes controlados y que respondieron, todos en favor de la combinación candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida sobre placebo. Un grupo de estudio paralelo, al azar y doble-ciego de 12 semanas comparo los efectos de 16/12,5mg de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida y 50/12,5mg de losartán/hidroclorotiazida. Las conclusiones primarias y secundarias fueron las mismas que las de los estudios previos. Se encontraron efectos significativos en todas las categorías a favor del compuesto candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Se observó una disminución importante (p=0,016) en la presión sistólica (11,8mm de Hg y 7,8mm de Hg, respectivamente) entre grupos con tratamiento pues hubo un porcentaje mayor de pacientes que respondieron (68% vs. 57%) y pacientes controlados (61% vs. 49%). Todas las disminuciones en la presión sistólica en posición sentada, la presión diastólica en posición de pie y la presión sistólica en posición de pie fueron consideradas a favor del grupo tratado con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida.

Toxicología.

Datos preclínicos sobre seguridad: no hubo efectos tóxicos nuevos cualitativos con la combinación comparado con aquella observada para cada componente. En estudios preclínicos sobre seguridad, candesartán cilexetilo solo tiene efectos en el riñón y en los parámetros de glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito) en dosis altas en ratones, ratas, perros y monos. El candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida causo una reducción en los parámetros de los glóbulos rojos. Los efectos en el riñón (tales como regeneración, dilación y basofilia en túbulos; concentraciones plasmáticas aumentadas de urea y creatinina) fueron inducidos por candesartán cilexetilo que podría ser secundario al efecto hipotensivo que conlleva a alteraciones de la perfusión renal. La adición de hidroclorotiazida potencia la nefrotoxicidad de candesartán cilexetilo. Además, candesartán cilexetilo induce la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares. Se consideró que estos cambios se debieron a la acción farmacológica del candesartán cilexetilo y que fueron de poca relevancia clínica. Se ha observado fetotoxicidad en el embarazo avanzado con candesartán cilexetilo. La adición de hidroclorotiazida no afectó significativamente el resultado de estudios de desarrollo fetal en ratas, ratones y conejos. Candesartán cilexetilo e hidroclorotiazida ambos mostraron actividad genotóxica en concentraciones/dosis muy altas. Los datos de los exámenes in vitro e in vivo de genotoxicidad indican que no es probable que el candesartán cilexetilo y la hidroclorotiazida puedan ejercer una actividad mutagénica o clastogénica bajo condiciones de use clínico. No hubo evidencia de ningún compuesto carcinogénico.

Indicaciones.

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está indicado para el tratamiento de hipertensión esencial donde no resulta suficiente una monoterapia con candesartán cilexetilo o hidroclorotiazida.

Dosificación.

La dosis recomendada de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida es de 16mg/12,5mg una vez al día. Se recomienda la titulación de los monocomponentes individuales (4mg, 8mg o 16mg de candesartán cilexetilo) antes de cambiar a candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar un cambio directo de monoterapia a candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. La mayor parte del efecto antihipertensivo es generalmente logrado durante las 4 semanas de iniciación del tratamiento. Administración: deberá tomarse candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida una vez al día, con o sin alimentos. Uso en los ancianos: no hay recomendaciones especiales de dosificación para pacientes ancianos. Uso en la función renal deteriorada: esta población prefiere diuréticos de asa ante que las tiazidas. No es necesario un ajuste en la dosis de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con daño renal cuyo clearance de creatinina sea > 30ml/min/1,73m² BSA. No deberá usarse candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30ml/min/1,73m² BSA). Uso en función hepática deteriorada: no es necesario un ajuste en los pacientes con deterioro hepático moderado. No debe utilizarse candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con deterioro hepático severo y/o colestasis. Uso en niños: la seguridad y la eficacia de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida no han sido establecidas en niños.

Contraindicaciones.

Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes que se sabe que son hipersensibles al candesartán cilexetilo, sus análogos o a la hidroclorotiazida. Debido al componente de hidroclorotiazida, este productos está contraindicado en pacientes con anuria o hipersensibilidad a otras drogas derivadas de la sulfonamida. Embarazo: candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida no deberá usarse durante el embarazo. Debido a un potencial efecto adverso en el lactante, la lactancia materna se discontinuará si el uso del candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida se considera esencial. Ver Advertencias, Embarazo y lactancia. Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con deterioro renal severo (CrC1 < 30mL/min/1,73m² BSA). Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con deterioro hepático severo y/o colestasis. Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con hipokalemia e hipercalcemia. Candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con gota.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos controlados, los eventos adversos fueron leves y temporales y comparables con los del placebo. La incidencia general de los eventos adversos no mostró ninguna asociación con la edad y sexo. Los retiros durante el tratamiento a consecuencia de los eventos adversos fueron similares con los del candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (3,3%) y placebo (2,7%). En la Tabla 1 se presentan los eventos adversos clínicos, a pesar de la relación casual, con una frecuencia de incidencia acumulativa en 8 semanas de 1% durante tratamiento con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pruebas controladas, doble-ciego de placebo.

Los siguientes eventos adversos ocurrieron con una frecuencia de 0,5% a < 1%, sin ocurrencia en el grupo placebo: bloque AV, vómitos.

Precauciones.

Estenosis de la arteria renal: otras drogas que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pueden incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria para un riñón único. Mientras no esté confirmado con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, esto también potencialmente puede ocurrir al bloquear los receptores de la angiotensina II. Reducción del volumen intravascular: en pacientes con una reducción del volumen intravascular, puede ocurrir una hipotensión sintomática, tal como se ha descrito para otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por eso, el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida no se recomienda hasta que está condición sea corregida. Deterioro renal / trasplante riñón: esta población prefiere los diuréticos de asa a las tiazidas. Cuando se utiliza candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con la función renal deteriorada, se recomienda un monitoreo periódico de potasio, creatinina y niveles de ácido úrico. No hay experiencia respecto de la administración de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con trasplante de riñón reciente. Deterioro hepático: se deben utilizar con precaución las tiazidas en pacientes con función hepática deteriorada o enfermedades progresivas al hígado, ya que alteraciones menores en el balance de fluidos o electrolitos puede precipitar el coma hepático. No hay experiencia clínica con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en pacientes con deterioro hepático. Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva). Como con otros vasodilatadores, se indica especial precaución en pacientes que sufren de estenosis aórtica y válvula mitral hemodinámicamente relevante o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Hiperaldosteronismo primario: los pacientes con hiperaldosteronismo generalmente no responderán a drogas antihipertensivas que actúan a través de inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por eso, no se recomienda el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Desequilibrio de electrolitos: como para cualquier paciente que recibe una terapia diurética, la determinación periódica de electrolitos séricos se deberá realizar a intervalos apropiados. Las tiazidas, incluyendo candesartán hidroclorotiazida, pueden causar desequilibrios de fluidos o electrolitos (hipercalcemia, hipokalemia, hiponatremia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica). Los diuréticos de tiazidas pueden disminuir la excreción de tracto urinario y pueden causar concentraciones de calcio sérico intermitentes y ligeramente aumentadas. La hipercalcemia marcada puede ser un signo de hiperparatiroidismo escondido. Se discontinuarán las tiazidas antes de llevar a cabo exámenes para la función paratiroide. Basados en la experiencia con el uso de otras drogas que afectan el sistema de renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sal que contengan potasio, puede conllevar a aumentos en el potasio sérico. La dosis dependiente de hidroclorotiazida aumenta la excreción de potasio urinario lo que resulta en hipokalemia. Este efecto de la hidroclorotiazida parece ser menos evidente cuando se combina con candesartán cilexetilo. El riesgo de hipokalemia puede reducirse durante el uso concomitante de esteroides u hormonas adrenocorticotrópicas (ACTH). Aunque no se ha documentado con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, el tratamiento con angiotensina que convierte los inhibidores de enzimas o antagonistas receptores de la angiotensina II puede causar hiperkalemia, especialmente en presencia de una falla cardíaca y/o deterioro renal. Se ha demostrado que las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio lo que puede ser causa de hipomagnesemia. Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con un diurético de tiazida puede deteriorar la tolerancia a la glucosa. Se puede requerir un ajuste en la dosificación de las drogas antidiabéticas, incluyendo insulina. La diabetes mellitus latente puede hacerse manifiesta durante la terapia de tiazidas. Los aumentos en los niveles de colesterol y triglicéridos se han asociado con la terapia diurética de tiazidas. Sin embargo, no se informó ningún efecto en la dosis de 12,5mg contenida en candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida de 16/12,5mg, Los diuréticos de tiazida aumentan en concentración de ácido úrico sérico y puede precipitar gota en pacientes susceptibles. General: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej. pacientes con fallas cardíacas congestivas severas o enfermedad renal implícita, incluyendo estenosis arterial renal), el tratamiento con otras drogas que afectan este sistema ha sido asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o raramente con deterioro renal agudo. Aunque la posibilidad de efectos similares no pueden excluirse con antagonistas receptores de angiotensina II, estos efectos no se informan con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Como con cualquier agente antihipertensivo, la disminución de presión excesiva en pacientes con enfermedad cardíaca isquémica o enfermedad cerebrovascular aterosclerótica puede resultar en ataque o infarto al miocardio. Reacciones de hipersensibilidad a la hidroclorotiazida pueden ocurrir en pacientes con o sin una historia de asma alérgica o bronquial, pero es más probable en pacientes con dicha historia. Se ha informado de exacerbaciones o activación del lupus sistémico eritematoso con el uso de los diuréticos de tiazida. Interacciones de drogas: no se han identificado interacciones de drogas de importancia clínica para candesartán cilexetilo. Los componentes que han sido investigados en los estudios farmacocinéticos clínicos incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (ej. etinilestradiol/levonorgestrel), gliburida y nifedipina. Candesartán cilexetilo se elimina solamente a un grado menor mediante metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles indican ningún efecto en CYP2C9 y CYP3A4. Basado en la información in vitro, no se espera interacción in vivo con drogas cuyo metabolismo sea dependiente de citocromos P450 isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La biodisponibilidad de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida no es afectada por los alimentos. El efecto antihipertensivo de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida puede ser aumentado por otros antihipertensivos. Se podría esperar que el efecto de disminución del potasio de hidroclorotiazidas se potenciara mediante otras drogas asociadas con pérdida de potasio e hipokalemia (ej. otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica, derivados del ácido salicílico). Basado en la experiencia con el uso de otras drogas que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el uso concomitante de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de sales u otras drogas que puedan aumentar los niveles de potasio sérico (ej. heparina) puede conllevar a aumentos en el potasio sérico. La hipokalemia y la hipomagnesemia inducida por diuréticos predisponen efectos cardiotóxicos potenciales de glucósidos digitálicos y antiarrítmicos. Se recomienda monitoreo periódico de potasio sérico cuando se administre candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida con tales drogas. Se ha informado sobre aumentos reversibles en concentraciones de litio sérico y toxicidad durante una administración concomitante de litio con inhibidores ECA o hidroclorotiazida. Mientras no se informe con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida, la posibilidad de un efecto similar no puede excluirse y se recomienda un monitoreo cuidadoso de las concentraciones de litio durante el uso concomitante. El efecto diurético, natriurético y antihipertensivo de hidroclorotiazida es mitigado a través de drogas antiinflamatorias no esteroidales (DAINE). La absorción de hidroclorotiazida se redujo mediante colestipol o colestiramina. Se recomienda administrar 1 hora antes o 4 horas después de administrar colestipol o colestiramina. El efecto de relajantes musculares esqueléticos no depolarizantes (ej. tubocurarina) se puede potenciar mediante hidroclorotiazidas. Los diuréticos de tiazidas pueden aumentar los niveles de calcio debido a la excreción disminuida. Si fuera necesario prescribir suplementos de calcio o vitamina D, se deberán monitorear los niveles de calcio sérico y ajustar la dosis por consiguiente. El efecto hiperglucémico de los bloqueadores beta y diazoxida puede aumentarse mediante las tiazidas. Los agentes anticolinérgicos (ej. atropina, biperiden) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazidas mediante la disminución de motilidad gastrointestinal y frecuencia de vacío del estómago. Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de drogas citotóxicas (ej. ciclofosfamida, methotrexate) y potenciar sus efectos mielosupresivos. El riesgo por hipokalemia puede aumentar durante el use concomitante de esteroides o hormonas adrenocorticotrópicas (ACTH). La hipotensión postural puede agravarse mediante consumo simultáneo de alcohol, barbitúricos o anestésicos. El tratamiento con un diurético de tiazida puede deteriorar la tolerancia de glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosificación de drogas antidiabéticas, incluyendo la insulina. La hidroclorotiazida puede ocasionar que la respuesta arterial por las aminas (ej, adrenalina) sea menor, pero no suficiente como para excluir un efecto presor. La hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal aguda especialmente con dosis altas de los medios de contraste yodado. No hay una interacción clínicamente importante entre hidroclorotiazidas y alimentos. Interacciones drogas - alimentos: la biodisponibilidad de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida no se afecta con los alimentos. Hallazgos de laboratorio: en general, no hubo influencias clínicamente importantes sobre el candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida en las variables de rutina del laboratorio. Se informaron aumentos en el ácido úrico sérico, glucosa y suero sanguíneo ALAT (GPT) como eventos adversos ligeramente más frecuente con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida (porcentajes crudos 1,1% y 0,9% respectivamente) que con placebo (0,4%, 0,2% y 0% respectivamente). Se observaron disminuciones menores en la hemoglobina y aumentos en el suero ASAT (SOOT) en pacientes solos que recibieron candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Los siguientes eventos adversos clínicos, a pesar de si se atribuyen a la terapia, han sido informados durante una tasa de incidencia acumulativa de 8 semanas de 1% en pruebas clínicas controladas de placebo con monoterapia de candesartán cilexetilo: tos, diarrea, edema periférico y rinitis. Angioedema ha sido informado raramente en pacientes con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Otros efectos adversos menos frecuentes incluyeron cefalea, mareos trombocitopenia, leucopenia, hiperuricemia. Los siguientes eventos adversos clínicos han sido informados que ocurrieron con monoterapia de hidroclorotiazida: anorexia, pérdida del apetito, irritación gástrica, diarrea, constipación, ictericia (ictericia colestática intrahepática), pancreatitis, leucopenia, neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica, depresión de la médula ósea, reacciones de fotosensibilidad, fiebre, exantemas, reacciones del tipo lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, urticaria, angiitis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica, molestias respiratorias (incluyendo pneumonitis y edema pulmonar, hiperglucemia, glicosuria, hiperuricemia, desequilibrio de electrolitos (incluyendo hiponatremia e hipokalemia), aumentos en el colesterol y triglicéridos, aumentos en BUN y creatinina sérica, disfunción renal, nefritis intersticial, espasmos musculares, debilidad, malestar, visión borrosa temporal, dolores de cabezas ligeros, hipotensión postural, vértigo, parestesia, arritmias cardíacas, disturbios del sueño, depresión. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: el efecto de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida sobre la capacidad de manejar y utilizar máquinas no ha sido estudiado, pero basado en las propiedades farmacodinámicas es improbable que el candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida afecte esta capacidad. Cuando se maneje vehículos o maquinarias operativas se deberá tomar en cuenta que ocasionalmente pueden ocurrir mareos o cansancio durante el tratamiento de hipertensión.

Advertencias.

Embarazo y lactancia: uso en el embarazo: aunque no hay experiencia con el uso de candesartán en mujeres embarazadas, estudios en animales con candesartán cilexetilo han demostrado lesiones renales durante la última fase de desarrollo fetal y en neonatos. El mecanismo se cree es farmacológicamente mediado a través de los efectos sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. En humanos, la perfusión renal fetal de la cual es dependiente el desarrollo del sistema renina-angiotensina-aldosterona, comienza en el segundo trimestre. Es por ello que el riesgo sobre el feto aumenta si el candesartán cilexetilo es administrado durante este periodo, debe ser discontinuado. Hidroclorotiazida puede reducir el volumen plasmático, al igual que el flujo sanguíneo uteroplacental. Puede causar también trombocitopenia neonatal. Basado en la información expuesta, candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida no se usará en el embarazo. Si el embarazo es detectado durante el tratamiento, candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida debe ser discontinuado. Uso en la lactancia: no se sabe si candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida es excretado en la leche materna. Sin embargo, candesartán cilexetilo es excretado en la leche de ratas en períodos de lactación. Hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Como consecuencia del potencial efecto adverso en el lactante, se deberá discontinuar la lactancia materna si el uso de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida se considera esencial.

Conservación.

Almacenar bajo 30°C.

Sobredosificación.

Síntomas: basado en las consideraciones farmacológicas, la manifestación principal de una sobredosis de candesartán cilexetilo es probable que sea hipotensión sintomática y mareos. En dos informes de casos de sobredosis (160mg y 432mg de candesartán cilexetilo), la recuperación de los pacientes fue sin eventos. La manifestación más importante de una sobredosis con hidroclorotiazida es la pérdida aguda de fluidos y electrolitos. También pueden ocurrir síntomas tales como mareos, hipotensión, sed, taquicardia, arritmia ventricular, sedación/daños de conciencia y calambres musculares. Administración: no hay disponible información específica sobre el tratamiento de sobredosis con candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida. Las siguientes medidas se sugieren, sin embargo, en caso de sobredosis. Cuando se indique, la inducción al vómito o lavado gástrico deberá tomarse en consideración. Si ocurriera hipotensión sintomática, el tratamiento sintomático se deberá practicar un tratamiento sintomático y monitorear los signos vitales. El paciente deberá colocarse en posición supina con las piernas elevadas. Si esto no es suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático por infusión de solución sauna isotónica. El balance ácido y de electrolitos séricos deberá chequearse y corregirse, si fuese necesario. Se podrán administrar drogas simpatomiméticas si las medidas arriba mencionadas no fueran suficientes.

Presentación.

Las tabletas de candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida contienen 16mg candesartán cilexetilo/hidroclorotiazida y 12,5mg de hidroclorotiazida.