BOTOX^®

ALLERGAN

Inhibidor de la liberación de acetilcolina (bloquea conducción neuromuscular).

Descripción.

BOTOX^® es una forma estéril y secada al vacío de onabotulinumtoxina purificada, producida mediante el cultivo de una cepa Hall de Clostridium botulinum en un medio conteniendo amina N-Z y extracto de levadura. Se purifica de la solución de cultivo mediante una serie de precipitaciones ácidas a un complejo cristalino compuesto por la proteína toxina activa de alto peso molecular y una proteína hemaglutinina asociada. Antes del secado al vacío el complejo cristalino es redisuelto en una solución salina que contiene albúmina y filtrado en forma estéril (0,2 micrones). BOTOX^® debe ser reconstituido antes de la inyección intramuscular, en una solución salina estéril sin preservantes. Cada frasco de BOTOX^® contiene 100 unidades (U) de onabotulinumtoxina, 0,5mg de albúmina (humana) y 0,9mg de cloruro de sodio en una fórmula estéril y secada al vacío, sin preservantes. Una unidad (U) corresponde a la dosis media letal intraperitoneal calculada para ratones (DL₅₀) de BOTOX^® reconstituido inyectado. Estas unidades son exclusivas para BOTOX^® y no pueden ser intercambiables con otras preparaciones que contengan toxina botulínica tipo A.

Farmacología.

BOTOX^® bloquea la conducción neuromuscular uniéndose a los receptores ubicados en los terminales de los nervios motores, entrando a las terminaciones nerviosas e inhibiendo la liberación de acetilcolina. Cuando se inyecta por vía intramuscular en dosis terapéuticas, BOTOX^® produce una parálisis localizada por la denervación química del músculo. Cuando el músculo está químicamente denervado se atrofia y puede desarrollar receptores de acetilcolina extraconectados. Existe evidencia de que puede producirse la reinervación del músculo, revirtiendo así la denervación producida por la inyección localizada de BOTOX^®.

Indicaciones.

Terapéuticas: BOTOX^® está indicado en el tratamiento de: estrabismo, blefarospasmo esencial benigno o asociado a distonía y distonía focal. Espasticidad secundaria a parálisis cerebral en niños, espasticidad, tremor, distonías, mioclonías, distonía hemifacial, tortícolis espasmódica. Mioclonía palatina, disfonía. Padecimientos espásticos, dolor en espalda, cuello y espina dorsal asociado a contracturas patológicas. Bruxismo temporomaxilar. Hiperhidrosis axilar primaria severa que no es adecuadamente manejada por agentes tópicos. Incontinencia urinaria causada por hiperactividad neurogénica del músculo detrusor de la vejiga, no tratada adecuadamente por anticolinérgicos. Profilaxis de cefalea en pacientes adultos con migraña crónica (mayor o igual a 15 días al mes con cefalea que dura 4 o más horas al día). Mejoramiento temporal de la apariencia de líneas glabelares moderadas a severas asociadas con la actividad de los músculos corrugador y/o procerus en pacientes adultos de no más de 65 años de edad. Tratamiento de las líneas faciales superiores, incluyendo líneas frontales y patas de gallo.

Dosificación.

Dependerá de la indicación a ser usado. No se recomienda el uso de un vial para más de un paciente porque tanto el producto como el diluyente no contienen preservantes. Una vez abierto y reconstituido, almacenar en refrigerador y usar dentro de 3 días. Descartar cualquier solución remanente. No congelar el producto reconstituido. En general la dosis de BOTOX^® no debe exceder 6U/kg cada dos meses. BOTOX^® diluido se inyecta con el propósito de alcanzar la zona de la placa neuromotora del músculo a ser tratado.

Reacciones adversas.

Generales: como es esperable para cualquier procedimiento de inyección intramuscular, dolor localizado, sensibilidad y/o contusiones pueden estar asociados a la aplicación. La debilidad muscular representa la acción farmacológica esperada de los productos que contienen toxina botulínica tipo A. Se han comunicado raramente efectos adversos relacionados con la diseminación de la onabotulinumtoxinA a puntos distantes del lugar de administración de BOTOX^®. Los posibles efectos adversos incluyen debilidad muscular excesiva, dificultad para tragar, neumonía por aspiración, trastornos del habla y problemas para respirar, con desenlace mortal en algunos casos. Todas las indicaciones: los siguientes sucesos han sido informados (menos de 0,01%) desde que la droga ha sido comercializada y se desconoce una relación causal con los productos que contienen toxina botulínica inyectada: rash cutáneo (incluyendo eritema multiforme, urticaria y erupción psoriasiforme), prurito y reacción alérgica. Se han producido informes poco frecuentes de reacciones adversas involucrando el sistema cardiovascular, incluyendo arritmia e infarto de miocardio. Algunos de estos pacientes tenían factores de riesgo, incluyendo enfermedad cardiovascular. Se desconoce una relación causal con la inyección de productos que contienen toxina botulínica. Inmunogenicidad: el tratamiento con BOTOX^® en líneas glabelares puede resultar en la formación de anticuerpos que pueden reducir la efectividad de tratamientos posteriores con BOTOX^® en líneas glabelares o en otras indicaciones como distonía cervical, blefarospasmo, y estrabismo por inactivación de la actividad biológica de la onabotulinumtoxinA. La velocidad de formación de anticuerpos neutralizantes en pacientes que han recibido BOTOX^® no ha sido bien estudiada. Los factores críticos para la formación de anticuerpos neutralizantes no han sido bien caracterizados. Los resultados de algunos estudios sobre el uso de BOTOX^® en el tratamiento de otras indicaciones clínicas sugieren que las inyecciones de BOTOX^® a intervalos más frecuentes o a dosis mayores pueden inducir a una mayor incidencia de la formación de anticuerpos. La formación potencial de anticuerpos puede ser minimizada inyectando la dosis más baja efectiva con el mayor intervalo factible entre inyecciones.

Precauciones.

Generales: al no existir actualmente un sistema estandarizado de unidades de actividad para los diferentes productos que contienen toxina botulínica tipo A disponibles en el mercado, es necesario tener precaución si se llega a cambiar un producto que contiene toxina botulínica de un laboratorio por una de otro fabricante. Se recomienda que el médico anote en la ficha del paciente el producto utilizado. El uso seguro y eficaz de BOTOX^® depende del almacenamiento adecuado del producto, la selección de la dosis correcta y la adecuada reconstitución y técnicas de administración. Los médicos que administren BOTOX^® deben estar familiarizados con la anatomía relevante neuromuscular y orbital, de cualquier alteración de la anatomía debido a procedimientos quirúrgicos anteriores, como también de las técnicas electromiográficas estándares. Como con todos los productos biológicos, se deberá disponer de epinefrina y tomar las precauciones que sean necesarias para el caso que ocurra una reacción anafiláctica. Se deberá tener precaución cuando BOTOX^® sea usado en presencia de inflamación en el/los sitio/s propuesto/s de inyección, cuando exista debilidad excesiva o atrofia en el músculo a tratar, marcada asimetría facial, ptosis, excesiva dermatocalasis, cicatrices dérmicas profundas, piel muy grasosa o la incapacidad de reducir sustancialmente las líneas glabelares a través de medios físicos, ya que estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos de fase 3 de seguridad y eficacia. Se recomienda utilizar dosis inferiores a las iniciales para el tratamiento de pacientes de más de 70 años de edad. La existencia de antecedentes de daño neurológico facial (parálisis facial, polirradiculoneuritis) hace necesario después de la primera inyección, utilizar dosis iguales a un cuarto de la dosis recomendada. En el caso de parálisis cerebral infantil, debe efectuarse una evaluación inicial funcional precisa, lo que permitirá determinar: la pertinencia de la indicación. La espasticidad predominante. La ausencia de debilidad muscular a veces enmascarada por la hipertonía. Esta debilidad puede ser agravada por una inyección de productos que contienen toxina botulínica. La ausencia de retracción fija importante o de cicatriz postquirúrgica (en caso de existencia de alguna de estas condiciones, sería inútil una inyección de productos que contienen toxina botulínica). Los diferentes componentes del tratamiento (kinesiterapia, uso de entablillado, etc.) Interacciones con otros medicamentos: el efecto de los productos que contienen toxina botulínica tipo A puede potenciarse con los antibióticos aminoglucósidos o con cualquier droga que interfiera con la transmisión neuromuscular. Debe procederse con cautela al usar BOTOX^® en pacientes que estén bajo tratamiento con cualquiera de dichas drogas (ver Advertencias). El efecto de administrar diferentes serotipos de neurotoxina botulínica al mismo tiempo o con un intervalo de varios meses es desconocido. Excesiva debilidad neuromuscular puede ser exacerbada por administración de otra toxina botulínica antes de la resolución de los efectos de una toxina botulínica previamente administrada. Embarazo: no hay estudios adecuados y bien controlados de la administración de BOTOX^® a mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en la reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, BOTOX^® debe ser administrado durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando ratones y ratas preñadas fueron inyectados intramuscularmente durante el período de organogénesis, el "nivel de efecto no observado" (NOEL) sobre el desarrollo fue de 4U/kg. Dosis mayores (8 o 16U/kg) fueron asociadas con reducción en el peso corporal del feto y/u osificación retardada. En un estudio en conejos, dosis diarias de 0,125U/kg/día (días 6 a 18 de gestación) y 2U/kg/día (días 6 a 13 de gestación) produjeron toxicidad materna severa, abortos y/o malformaciones fetales. Dosis más altas provocaron la muerte de las madres. El conejo se ha manifestado como una especie muy sensible a BOTOX^®. Si esta droga es usada durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está recibiendo esta droga, debe ser advertida de los riesgos potenciales, incluyendo aborto o malformaciones fetales. Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: no se han practicado estudios clínicos a largo plazo en animales, para evaluar el potencial carcinogénico de BOTOX^®. El NOEL sobre la reproducción luego de una inyección intramuscular de 0, 4, 8 y 16U/kg fue 4U/kg en ratas machos y 8U/kg en ratas hembras. Dosis más altas fueron asociadas con reducciones dosis-dependientes en la fertilidad en ratas machos (cuando la debilidad en las extremidades resultó en incapacidad para aparearse) y atrofia testicular o un alterado ciclo estrual en ratas hembras. No hubo efectos adversos en la viabilidad de los embriones. Madres en lactancia: no se sabe si esta droga se excreta en la leche materna, por lo tanto no se debe administrar BOTOX^® a mujeres en período de lactancia. Uso pediátrico: la seguridad y eficacia del producto en niños menores de 12 años no se ha establecido.

Advertencias.

No debe excederse la dosis y frecuencias recomendadas para la administración de BOTOX^®. No se ha informado de casos de toxicidad sistémica como resultado de inyección o de ingestión oral accidentales de BOTOX^®. En caso de que esto ocurriera, la persona debe ser supervisada médicamente durante varios días en un centro hospitalario o en forma ambulatoria, en relación a signos o síntomas de debilidad sistémica o parálisis muscular. El contenido completo de un frasco está por debajo de la dosis estimada como para producir toxicidad sistémica en humanos con un peso de 6kg. o más. El efecto de los productos que contienen toxina botulínica tipo A puede potenciarse con antibióticos aminoglucósidos o con cualquier otra droga que interfiera con la transmisión neuromuscular. Debe procederse con cautela al usar BOTOX^® en pacientes que se encuentren bajo tratamiento con alguna de estas drogas. Este producto contiene albúmina, un derivado de la sangre humana. Basado en la efectiva selección del donante y en los procesos de fabricación del producto, existe un riesgo extremadamente remoto para la transmisión de enfermedades virales. También se considera un riesgo teórico extremadamente remoto la transmisión de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). No se han identificado casos de transmisión de enfermedades virales o de CJD por albúmina. Este producto puede producir posibles efectos de debilidad muscular remota al sitio de inyección. Los síntomas pueden incluir debilidad muscular, disfagia, neumonía por aspiración, trastornos del habla y depresión respiratoria. Estas reacciones pueden ser potencialmente fatales. Los pacientes que presenten dificultad para tragar, trastornos del habla o problemas respiratorios deben acudir de inmediato a un Centro Asistencial y consultar con un médico. Este producto debe ser administrado por un profesional médico con la debida calificación y experiencia para su uso, siguiendo las dosis y frecuencia de administración recomendadas. Aquellos pacientes con historia de trastornos neurológicos subyacentes, disfagia y/o aspiración, deben ser tratados con extrema precaución. Este tipo de pacientes deben ser tratados sólo si los beneficios esperados superan los riesgos.

Conservación.

El producto sin reconstituir puede ser almacenado durante 36 meses en un congelador entre -20°C y -5°C o en refrigeración entre 2°C y 8°C. Adminístrese BOTOX^® dentro de 3 días después que el frasco se haya sacado del congelador o refrigerador y haya sido reconstituido. Durante estos 3 días BOTOX^® reconstituido debe ser almacenado en un refrigerador (2°C a 8°C) y en oscuridad. La solución reconstituida debe ser clara, incolora y libre de materias extrañas. Todos los frascos, incluyendo los frascos vencidos o el equipo utilizado con la droga, deben ser eliminados cuidadosamente, tal como se hace con todo lo que sea material médico de desecho. Mantener alejado del alcance de los niños.

Sobredosificación.

La sobredosificación de BOTOX^® ocasionará una parálisis química inducida en el músculo inyectado la cual será reversible y no requiere de tratamiento específico con ningún fármaco ni con antitoxina. En caso de ingesta accidental, dada la pequeña cantidad de onabotulinumtoxinA disponible por vial, no se esperan reacciones de toxicidad. El contenido de un frasco del producto está bajo la dosis estimada para la toxicidad en humanos pesando 6kg o más. Sin embargo, deberá existir vigilancia médica para el adecuado control de las posibles manifestaciones.

Presentación.

Caja con 1 vial de 100U de onabotulinumtoxina secada al vacío.