CellCepT^®

ROCHE

Inmunodepresor, inhibidor de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa.

Composición.

Principio activo: micofenolato mofetilo (MMF). Administración oral: Cada cápsula contiene 250 mg de MMF. Cada comprimido recubierto contiene 500 mg de MMF. Excipientes para las cápsulas: Masa de llenado de las cápsulas: Micofenolato mofetilo, Almidón, pregelatinizado, Croscarmelosa sódica, Povidona K90, Estearato de magnesio. Cubierta capsular: Parte inferior: Dióxido de titanio (CI 77891, E 171), Óxido de hierro amarillo (CI 77492, E 172), Óxido de hierro rojo (CI 77491, E 172), Gelatina, Tinta de imprimir. Parte superior: Dióxido de titanio (CI 77891, E 171), Indigotina, FD&C blue 2 (CI 73015, E 132), Gelatina, Tinta de imprimir. Excipientes para los comprimidos recubiertos: Núcleo de los comprimidos: Micofenolato mofetilo, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Povidona K 90, Estearato de magnesio. Mezcla de recubrimiento: Hipromelosa, Hidroxipropilcelulosa, Dióxido de titanio (CI 77891, E 171), Macrogol 400. Indigotina, laca alumínica (CI 73015, E 132), Óxido de hierro rojo (CI 77491, E 172). Forma farmacéutica: Administración oral: CellCept se presenta en cápsulas y comprimidos recubiertos. Vía de administración: Administración oral de las cápsulas y los comprimidos recubiertos.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El micofenolato mofetilo (MMF) es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), e inhibe, por tanto, la síntesis de novo de los nucleótidos de la guanosina. El mecanismo por el que el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH parece estar relacionado con la capacidad del MPA para mimetizar la estructura tanto de la coenzima NAD (nicotinamida-adenín-dinucleótido) como de una molécula de agua con actividad catalítica. Queda así impedida la oxidación de IMP a 5'-monofosfato de xantosina, el paso principal en la biosíntesis de novo de los nucleótidos de la guanosina. El MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células, toda vez que para la proliferación de los linfocitos T y B es fundamental la síntesis de novo de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías de rescate. Ensayos clínicos / Eficacia: En el marco de los ensayos clínicos, CellCept se ha administrado en asociación con los fármacos enumerados seguidamente para la prevención de episodios de rechazo renal, cardíaco y hepático: globulina antitimocítica, OKT3, ciclosporina y corticosteroides. También se ha administrado CellCept junto con ciclosporina y corticosteroides para el tratamiento del rechazo renal refractario. Antes del tratamiento con CellCept, los pacientes pueden haber recibido asimismo globulina antilinfocítica, globulina antitimocítica u OKT3. CellCept se ha utilizado también junto con daclizumab y tacrolimús en los ensayos clínicos. Prevención del rechazo del injerto: La seguridad y la eficacia de CellCept en asociación con corticosteroides y ciclosporina para la prevención del rechazo se ha estudiado en a) tres ensayos multicéntricos, aleatorizados y de doble-ciego en receptores de un trasplante renal; b) un ensayo multicéntrico, aleatorizado y de doble-ciego en receptores de un trasplante cardíaco y c) un ensayo multicéntrico, aleatorizado y de doble-ciego en receptores de un trasplante hepático. Trasplante renal: En los tres estudios se compararon dos dosis de CellCept oral (1 g y 1,5 g, dos veces al día ambas dosis) con azatioprina (2 estudios) y placebo (1 estudio) en la administración junto con ciclosporina y corticosteroides para prevenir el rechazo agudo. La variable principal de la eficacia era la proporción de pacientes en cada grupo en los que el tratamiento fracasaba dentro de los 6 meses siguientes al trasplante (el fracaso definido como rechazo agudo demostrado mediante biopsia durante el tratamiento o el fallecimiento del paciente, la pérdida del injerto o la terminación temprana del estudio por cualquier causa, sin rechazo previo demostrado mediante biopsia). CellCept se estudió en las tres pautas siguientes: 1) inducción con globulina antitimocítica/MMF o azatioprina/ciclosporina/corticosteroides; 2) MMF o azatioprina/ciclosporina/corticos- teroides y 3) MMF o placebo/ciclosporina/corticosteroides. CellCept en asociación con corticosteroides y ciclosporina redujo (nivel de significación estadística: < 0,05) la incidencia del fracaso terapéutico dentro de los primeros 6 meses tras el trasplante. En las tablas siguientes se resumen los resultados de estos estudios. De los pacientes que abandonaron prematuramente el tratamiento se efectuó el seguimiento para conocer si fallecían o perdían el injerto; la incidencia acumulativa de pérdida del injerto y fallecimiento del paciente se resume separadamente. De los pacientes que suspendieron prematuramente el tratamiento no se efectuó el seguimiento para el registro del rechazo agudo tras la terminación. Hubo más suspensiones del tratamiento (sin rechazo previo demostrado mediante biopsia, fallecimiento o pérdida del injerto) en los grupos de CellCept que en los de control; la tasa más alta se registró en el grupo de CellCept tratado con 3 g/día. Así pues, las tasas de rechazo agudo pueden ser subestimaciones, sobre todo en el grupo que recibió 3 g/día de CellCept.

En el cuadro siguiente se presenta la incidencia acumulativa de pérdida del injerto y fallecimiento del paciente a los 12 meses. No se apreció ninguna ventaja de CellCept en cuanto a pérdida del injerto y fallecimiento del paciente. Numéricamente se alcanzaron mejores resultados en los pacientes tratados con CellCept en una dosis de 2 g/día o 3 g/día que en los pacientes de control de los tres estudios. En dos de los tres estudios se registraron mejores resultados con 2 g/día que con 3 g/día de CellCept. En los pacientes de todos los grupos que terminaron el tratamiento precozmente, el resultado en cuanto a pérdida del injerto y fallecimiento al cabo de 1 año fue desfavorable.

Trasplante cardíaco: Se realizó un estudio de doble-ciego, aleatorizado y multicéntrico, con comparación de grupos paralelos, en receptores de un trasplante cardíaco primario. La cifra total de pacientes incluidos en el estudio fue de 650; 72 no recibieron el fármaco ensayado en ningún momento y 578 lo recibieron. Se administró a los pacientes 1,5 g de CellCept dos veces al día (n = 289) o 1,5-3 mg/kg/día de azatioprina (n = 289) en asociación con ciclosporina o corticosteroides como tratamiento inmunodepresor de mantenimiento. Las dos variables principales de valoración de la eficacia fueron: 1) proporción de pacientes que, tras el trasplante, sufrieron al menos un episodio de rechazo endomiocárdico demostrado mediante biopsia con afectación hemodinámica, fueron retrasplantados o fallecieron dentro de los 6 primeros meses y 2) proporción de pacientes que fallecieron o fueron retrasplantados durante los primeros 12 meses tras el trasplante. Se efectuó el seguimiento de los pacientes que habían abandonado prematuramente el tratamiento con el fin de registrar si se producía el rechazo del aloinjerto durante un período de 6 meses o el fallecimiento durante un período de 1 año. 1. Rechazo: No se detectó ninguna diferencia entre CellCept y azatioprina (AZA) en cuanto a rechazo demostrado mediante biopsia con afectación hemodinámica (ver cuadro siguiente).

2. Supervivencia: No hubo diferencias estadísticamente significativas de fallecimientos y retrasplantes entre los pacientes de los estudios que recibieron MMF y los tratados con AZA. En los pacientes que recibieron la medicación en estudio, el límite inferior del intervalo de confianza del 97,5% de la diferencia de fallecimientos y retrasplantes era de 0,9 al cabo de 1 año, lo cual indica que el MMF fue superior a la AZA en estos pacientes (ver cuadro siguiente).

Trasplante hepático: En 16 centros de EE.UU., 2 de Canadá, 4 de Europa y 1 de Australia, se realizó un estudio de doble-ciego, aleatorizado y multicéntrico, con comparación de grupos paralelos, en receptores de un trasplante hepático primario. La cifra total de pacientes incluidos era de 565, de los que 564 recibieron el medicamento en estudio. Se les administró 1 g de CellCept i.v. dos veces al día hasta 14 días seguido de 1,5 g de CellCept oral dos veces al día, o 1-2 mg/kg/día de azatioprina i.v. seguido de 1-2 mg/kg/día de azatioprina oral, en asociación con ciclosporina y corticosteroides como tratamiento inmunodepresor de mantenimiento. Las dos variables principales de valoración fueron: 1) proporción de pacientes que experimentaban uno o más episodios de rechazo demostrados mediante biopsia y tratados o muerte/retrasplante en los 6 primeros meses tras el trasplante y 2) proporción de pacientes que experimentaban pérdida del injerto (muerte o retrasplante) en los primeros 12 meses tras el trasplante. Durante 1 año se efectuó el seguimiento de los pacientes que habían abandonado prematuramente el tratamiento con el fin de registrar si se producía el rechazo del aloinjerto o la pérdida del injerto (muerte o retrasplante). Resultados: En los análisis principales (población con intención de tratar), CellCept en asociación con corticosteroides y ciclosporina fue superior a la azatioprina para prevenir el rechazo agudo (p = 0,025) y equivalente a la azatioprina en la supervivencia.

Tratamiento del rechazo refractario: Se realizó un estudio comparativo, abierto y aleatorizado con MMF en una dosis de 3 g/día y corticosteroides por vía i.v. en 150 pacientes que habían sido sometidos a trasplante renal y presentaban rechazo celular agudo y refractario del aloinjerto. La variable principal de valoración era la proporción de pacientes todavía vivos con el injerto funcionante 6 meses después de iniciado el estudio. Resultados: La incidencia de pérdida del injerto en el grupo de control fue inesperadamente baja. El análisis principal, basado en la prueba de la razón de probabilidad secuencial, mostraba una tendencia hacia una mayor supervivencia del injerto en el grupo de MMF (p = 0,081). Un análisis secundario, en el que se aplicó la prueba de Cochran-Mantel-Haenzel (no ajustada por monitorización secuencial), indicaba una reducción del 45% en la incidencia de pérdida del injerto o fallecimiento después de 6 meses de iniciado el estudio en el grupo de MMF (p = 0,062).

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética del MMF se ha estudiado en receptores de un trasplante renal, cardíaco y hepático. En general, el perfil farmacocinético del MPA es similar en los receptores de un trasplante renal o cardíaco. En el postrasplante inmediato, los receptores de un trasplante hepático tratados con una dosis oral de 1,5 g o intravenosa de 1 g de MMF presentan concentraciones de MPA similares a las de los receptores de un trasplante renal tratados con una dosis oral o i.v. de 1 g de MMF. Absorción: Tras su administración oral o i.v., el MMF se absorbe rápida y ampliamente y sufre una metabolización presistémica completa a MPA, su metabolito activo. La biodisponibilidad media del MMF tomado por vía oral, determinada a partir del ABC de MPA, es del 94% con respecto a la alcanzada tras su administración i.v. El MMF es detectable sistémicamente durante la infusión i.v.; en cambio, tras su administración oral permanece por debajo del límite de cuantificación (0,4 mg/ml). En el postrasplante inmediato ( < 40 días), los receptores de un trasplante renal, cardíaco o hepático presentaban valores medios de ABC y C_máx de MPA en torno al 30% y el 40%, respectivamente, menores que en el postrasplante tardío (3-6 meses después del trasplante). Tras la infusión i.v. a la velocidad recomendada de 1 g de CellCept dos veces al día a receptores de un trasplante renal, el ABC de MPA en el postrasplante inmediato era comparable al observado tras la administración oral. En los receptores de un trasplante hepático, la administración i.v. de 1 g de CellCept dos veces al día, seguida de 1,5 g por vía oral dos veces al día, se tradujo en unos valores de ABC de MPA similares a los observados en los receptores de un trasplante renal tratados con 1 g de CellCept dos veces al día. Los alimentos no influían en el grado de absorción (ABC de MPA) del MMF administrado en dosis de 1,5 g dos veces al día a receptores de un trasplante renal. En cambio, la C_máx de MPA disminuía en un 40% en presencia de alimentos. Distribución: Habitualmente, se observan aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA al cabo de 6-12 horas de la administración, lo cual denota la existencia de recirculación enterohepática. Con la administración simultánea de colestiramina (4 g tres veces al día), el ABC de MPA disminuye en torno al 40%, lo que es indicativo de una interrupción de la recirculación enterohepática. En concentraciones clínicamente relevantes, la unión del MPA a la albúmina plasmática es del 97%. Metabolismo: El MPA se une por conjugación principalmente a la glucuronil-transferasa para formar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que carece de actividad farmacológica. In vivo, el MPAG se convierte en MPA libre durante la recirculación enterohepática. Eliminación: Tras la administración oral de MMF radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada era completa; un 93% de la dosis se recuperaba en la orina y un 6% en las heces. La mayor parte (aproximadamente un 87%) de la dosis se excreta con la orina en forma de MPAG. La cantidad de fármaco excretada con la orina en forma de MPA es insignificante ( < 1% de la dosis). En las concentraciones habituales con el uso clínico de CellCept, el MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis. En cambio, sí se eliminan pequeñas cantidades de MPAG cuando sus concentraciones plasmáticas son altas ( > 100 mg/ml). Al interferir en la circulación enterohepática del medicamento, secuestradores del ácido biliar, como la colesteramina, reducen el ABC de MPA (ver Sobredosificación). Bioequivalencia: Se ha estudiado la bioequivalencia de las formas farmacéuticas orales de CellCept, quedando demostrado que dos comprimidos recubiertos de 500 mg son bioequivalentes a cuatro cápsulas de 250 mg. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal grave: En un estudio con dosis orales únicas de MMF (6 sujetos por grupo), los valores medios del ABC de MPA en los pacientes con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m²) fueron un 28-75% más altos que los valores medios en individuos sanos normales o en pacientes con menor grado de insuficiencia renal. Sin embargo, el valor medio del ABC de MPAG tras una dosis única fue 3-6 veces más alto en los pacientes con insuficiencia renal grave que en los que presentaban insuficiencia renal leve o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de MMF a pacientes con insuficiencia renal crónica grave. Pacientes con retardo funcional del injerto renal: En los pacientes con retardo funcional del injerto renal, el valor medio del ABC_0-12h de MPA era comparable al observado en los pacientes sin un retardo tal. Es posible que se produzca un aumento transitorio de la fracción libre y de la concentración plasmática de MPA en los pacientes con retardo funcional del injerto renal. Ahora bien, no parece ser necesario ajustar la dosis de CellCept (ver Pautas posológicas especiales). El valor medio del ABC_0-12h de MPAG era 2 - 3 veces mayor que en los pacientes sin retardo funcional del injerto renal. En los pacientes con trasplante renal primario no funcionante se produjo acumulación plasmática de MPAG; de MPA no se produjo acumulación o ésta fue mucho menor. Pacientes con insuficiencia hepática: En general, las características farmacocinéticas del MPA y el MPAG experimentaron relativamente pocos cambios por lesiones del parénquima hepático tras la administración oral o i.v. de MMF a voluntarios con cirrosis alcohólica. Los efectos de la hepatopatía en estos procesos dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Es posible que una hepatopatía con afectación predominantemente biliar, como la cirrosis biliar primaria, pueda tener un efecto diferente. Ancianos (≥ 65 años): No se ha realizado una evaluación cabal de la farmacocinética en los ancianos. Datos preclínicos sobre seguridad: Los sistemas hematopoyético y linfático fueron los más afectados en los estudios de toxicología efectuados con el MMF en ratas, ratones, perros y primates. Estos efectos se produjeron con una exposición sistémica equivalente o inferior a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/día para los receptores de un trasplante renal. En el perro se observaron efectos gastrointestinales con una exposición sistémica equivalente o inferior a la exposición clínica con las dosis recomendadas. También se observaron en los primates efectos gastrointestinales y renales indicativos de deshidratación con la dosis más alta (exposición sistémica equivalente o superior a la exposición clínica). La toxicidad preclínica del MMF parece concordar con los efectos adversos observados en los estudios clínicos humanos, los cuales aportan ahora una información toxicológica más relevante para los pacientes (ver Reacciones adversas). Trastornos de la fecundidad: El MMF no afectaba a la fecundidad de ratas macho en dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica con esta dosis es 2 - 3 veces superior a la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 2 g/día en los receptores de un trasplante renal y 1,3-2 veces mayor que la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 3 g/día en los receptores de un trasplante cardíaco. En un estudio de la fecundidad y la reproducción en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg/día causaron malformaciones (anoftalmía, agnatia e hidrocefalia) en la primera generación de crías en ausencia de toxicidad en las madres. La exposición sistémica con esta dosis representaba unas 0,5 veces la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 2 g/día en los receptores de un trasplante renal y unas 0,3 veces la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 3 g/día en los receptores de un trasplante cardíaco. Ni en las madres ni en la generación siguiente se observaron efectos sobre la fecundidad y la reproducción. Teratogenicidad: En estudios teratológicos en ratas y conejos se produjeron resorción fetal y malformaciones en las ratas con una dosis de 6 mg/kg/día (anoftalmía, agnatia e hidrocefalia) y en los conejos con una dosis de 90 mg/kg/día (anomalías cardiovasculares y renales, como ectopia cardíaca y ectopia renal, así como hernia diafragmática y umbilical), en ausencia de toxicidad en las madres. La exposición sistémica con esta dosis es aproximadamente equivalente o inferior a 0,5 veces la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 2 g/día en los receptores de un trasplante renal y unas 0,3 veces la exposición clínica con la dosis clínica recomendada de 3 g/día en los receptores de un trasplante cardíaco. Ver Embarazo. Otros efectos: El MMF no fue tumorígeno en los modelos experimentales. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogenicidad en animales fue 2-3 veces superior a la exposición sistémica (ABC o C_máx) en los receptores de un trasplante renal con la dosis clínica recomendada de 2 g/día y 1,3-2 veces superior a la exposición sistémica (ABC o C_máx) en los receptores de un trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/día. Los resultados de dos pruebas de genotoxicidad (linfoma/timidina-cinasa en el ratón y aberraciones cromosómicas en micronúcleos de ratón) mostraban la posibilidad de que el MMF cause inestabilidad cromosómica en dosis fuertemente citotóxicas. Otros ensayos de genotoxicidad (mutación bacteriana, conversión génica y reconversión mitótica en levadura o aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino) no revelaron actividad mutágena.

Indicaciones.

CellCept está indicado para la prevención del rechazo agudo de órganos, así como para el tratamiento del rechazo de órganos resistente en pacientes sometidos a alotrasplante renal. CellCept está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto en receptores de un alotrasplante cardíaco. En los pacientes tratados, el MMF mejoró la supervivencia en el primer año tras el trasplante. CellCept está indicado para la prevención del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante hepático. CellCept debe utilizarse siempre concomitantemente con ciclosporina y corticosteroides.

Dosificación.

Dosis habitual para la prevención del rechazo renal: En los receptores de un trasplante renal se recomienda una dosis oral o i.v. de 1 g (duración de la infusión: no menos de 2 horas) dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Aunque en los estudios clínicos la dosis de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria de 3 g) fue eficaz y bien tolerada, no demostró ser más eficaz en el trasplante renal. En los pacientes tratados con 2 g/día de CellCept, el perfil global de seguridad era más favorable que en los que habían recibido 3 g/día. Dosis habitual para la prevención del rechazo cardíaco: En los receptores de un trasplante cardíaco se recomienda una dosis oral o i.v. de 1,5 g (duración de la infusión: No menos de 2 horas) dos veces al día (dosis diaria de 3 g). Dosis habitual para la prevención del rechazo hepático: En los receptores de un trasplante hepático se recomienda una dosis i.v. de 1 g (duración de la infusión: No menos de 2 horas) dos veces al día (dosis diaria de 2 g) o una dosis oral de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria de 3 g). Dosis habitual para el tratamiento del rechazo renal resistente: Como tratamiento del primer rechazo o del rechazo refractario se recomienda una dosis oral o i.v. de 1,5 g (duración de la infusión: No menos de 2 horas) dos veces al día (dosis diaria de 3 g). Administración oral (ver Bioequivalencia): La dosis inicial de CellCept debe administrarse lo antes posible después del trasplante renal, cardíaco o hepático. Pautas posológicas especiales: Pacientes con neutrocitopenia: En caso de neutrocitopenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 10³/ml), debe interrumpirse la administración de CellCept o reducirse la dosis (ver Advertencias). Para las pautas posológicas en poblaciones especiales, ver Uso en geriatría, Insuficiencia renal y Insuficiencia hepática.

Contraindicaciones.

Se han descrito reacciones alérgicas a CellCept. Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al MMF o al ácido micofenólico (MPA).

Reacciones adversas.

Con frecuencia resulta difícil determinar los efectos secundarios asociados al uso de los inmunodepresores, pues han de tenerse en cuenta las enfermedades subyacentes y el uso concomitante de muchos otros medicamentos. Ensayos clínicos: Los principales efectos adversos relacionados con la administración de CellCept en asociación con ciclosporina y corticosteroides para la prevención del rechazo renal, cardíaco y hepático consisten en diarrea, leucocitopenia, septicemia y vómitos; también se ha observado una incidencia mayor de ciertos tipos de infección, por ejemplo de infecciones oportunistas (ver Advertencias). El perfil de efectos adversos ligado a la administración i.v de CellCept es similar al observado tras su uso por vía oral. El perfil de seguridad de CellCept en los pacientes tratados por rechazo renal refractario era similar a los observados en los tres estudios clínicos comparativos sobre prevención del rechazo renal con una dosis de 3 g/día. Los principales efectos secundarios notificados con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron CellCept que en los tratados con corticosteroides por vía i.v. fueron diarrea y leucocitopenia, seguidos de anemia, náuseas, dolor abdominal, septicemia, náuseas o vómitos y dispepsia. Neoplasias malignas: Como ocurre en los tratamientos inmunodepresores politerápicos, los pacientes que reciben CellCept como parte de una pauta inmunodepresora tienen mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Advertencias). En los estudios clínicos controlados de trasplante renal, cardíaco y hepático con seguimiento de los pacientes durante al menos 1 año se registraron enfermedades linfoproliferativas o linfomas en el 0,4-1% de los tratados con CellCept (2 o 3 g/día) en asociación con otros inmunodepresores. Entre el 1,6% y el 3,2% de los pacientes sufrieron cáncer cutáneo no melanómico; la tasa de otros tipos de neoplasia maligna fue del 0,7-2,1%. Los datos de seguridad de 3 años en los receptores de un trasplante renal o cardíaco no revelaron cambios inesperados en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos de 1 año. A los receptores de un trasplante hepático se los mantuvo en seguimiento durante 1 año como mínimo, pero menos de 3 años. En los estudios comparativos sobre rechazo renal refractario, la incidencia de linfomas malignos fue del 3,9%, con un seguimiento medio de 42 meses. Infecciones oportunistas: Todos los receptores de un trasplante corren un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas, riesgo que aumenta a medida que crece la cantidad de inmunodepresores administrada (ver Advertencias). Candidosis mucocutánea, citomegaloviremia o síndrome por CMV y herpes simple han sido las infecciones oportunistas más frecuentes con CellCept (2 o 3 g/día) asociado a otros inmunodepresores en el tratamiento de receptores de un trasplante renal (datos correspondientes a la dosis de 2 g), cardíaco o hepático, y seguidos durante un mínimo de 1 año. La proporción de pacientes con citomegaloviremia o síndrome por CMV fue del 13,5%. Ancianos (≥ 65 años): En comparación con los adultos jóvenes, los ancianos, sobre todo si reciben CellCept en politerapia inmunodepresora, presentan mayor riesgo de sufrir ciertas infecciones (citamegalovirosis incluida la enfermedad por CMV con infiltración hística), así como posiblemente también hemorragia digestiva y edema pulmonar (ver Advertencias). Perfil de seguridad de CellCept por vía oral: La tabla siguiente recoge las reacciones adversas notificadas con una incidencia del 10% como mínimo y de entre el 3% y el 10% de los pacientes tratados con CellCept en los ensayos clínicos controlados sobre prevención del rechazo de injerto renal (3 estudios, datos de las dosis de 2 y 3 g), un estudio clínico de trasplante cardíaco y otro de trasplante hepático. Perfil de seguridad de CellCept por vía intravenosa: El perfil de efectos adversos ligado a la administración i.v. de CellCept es similar al observado tras su administración oral. Los efectos adversos atribuibles a la infusión venosa periférica han consistido en flebitis y trombosis, ambos observados en el 4% de los pacientes tratados con CellCept i.v.

En los tres ensayos clínicos controlados de prevención del rechazo renal, los pacientes que recibieron 2 g/día de CellCept presentaron un perfil global de seguridad más favorable que los tratados con una dosis de 3 g. Experiencia tras la comercialización: Trastornos digestivos: Colitis (a veces por CMV), pancreatitis, casos aislados de atrofia de las vellosidades intestinales. Trastornos por inmunodepresión: En ocasiones se han notificado infecciones potencialmente mortales, como meningitis y endocarditis infecciosas; también se ha observado una incidencia mayor de ciertos tipos de infección, como tuberculosis e infecciones micobacterianas atípicas. Entre los pacientes tratados con CellCept se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP), en ocasiones letal. Los casos notificados presentaban factores de riesgo de LEMP, incluidos tratamientos inmunodepresores y trastornos del sistema inmunitario. Se ha observado nefropatía asociada con el virus BK en pacientes tratados con CellCept. Esta infección puede tener consecuencias graves, a veces incluso la pérdida del injerto renal. Se han descrito casos de aplasia pura de la serie roja (APSR) en pacientes tratados con CellCept en asociación con otros inmunodepresores. Trastornos congénitos: Se han descrito malformaciones congénitas, incluidas malformaciones del oído, en la descendencia de pacientes expuestos al MMF en asociación con otros inmunodepresores durante el embarazo. Otras reacciones adversas observadas tras la comercialización de CellCept son similares a las registradas en los estudios clínicos controlados de trasplante renal, cardíaco y hepático.

Advertencias.

Advertencias y precauciones generales: Como en todos los tratamientos inmunodepresores politerápicos, los pacientes que reciben CellCept como parte de un régimen inmunodepresor tienen mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel (ver Reacciones adversas). Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunodepresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como en todos los pacientes con un riesgo elevado de cáncer cutáneo, debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un factor de protección elevado. A los pacientes en tratamiento con CellCept se les advertirá que notifiquen inmediatamente todo síntoma de infección, hematomas imprevistos, hemorragias o cualquier otro signo de depresión de la médula ósea. Una inmunodepresión excesiva puede elevar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, infecciones mortales y septicemia (ver Reacciones adversas). Tales infecciones pueden consistir en una reactivación vírica latente, por ejemplo una reactivación de una hepatitis B o C, o en infecciones por poliomavirus. Se han descrito casos de hepatitis debidos a una reactivación de una hepatitis B o C en pacientes portadores tratados con inmunodepresores. Entre los pacientes tratados con CellCept se han descrito casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) asociada con el virus JC, en ocasiones letal. Los casos notificados presentaban factores de riesgo de LEMP, incluidos tratamientos inmunodepresores y trastornos del sistema inmunitario. En los pacientes inmunodeprimidos, los médicos deben considerar la posibilidad de LEMP en el diagnóstico diferencial de los que refieran síntomas neurológicos; la consulta de un neurólogo debe considerarse clínicamente indicada. Durante la administración de CellCept tras un trasplante renal se ha observado nefropatía asociada con el virus BK. Esta infección puede tener consecuencias graves, a veces incluso la pérdida del injerto renal. La vigilancia de los pacientes puede ayudar a detectar el riesgo de nefropatía asociada con el virus BK. Se considerará la posibilidad de reducir la inmunodepresión en los pacientes con indicios de nefropatía asociada con el virus BK. Se han descrito casos de aplasia pura de la serie roja (APSR) en pacientes tratados con CellCept en asociación con otros inmunodepresores. No se conoce el mecanismo por el que el MMF induce APSR; tampoco se conoce la contribución relativa de otros inmunodepresores y de su combinación en regímenes inmunodepresores. En algunos casos, la APSR fue reversible tras la reducción posológica o la retirada de CellCept. Ahora bien, la reducción de la inmunodepresión puede comportar riesgos para el injerto en los pacientes trasplantados. Se debe informar a los pacientes de que durante el tratamiento con CellCept puede disminuir la eficacia de las vacunas, y se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas (ver Interacciones). La vacunación contra la gripe puede ser útil. El médico debe tener en cuenta las directrices nacionales sobre vacunación antigripal. Dado que se ha asociado CellCept con un aumento de la incidencia de efectos secundarios de tipo digestivo, incluidos algunos casos ocasionales de úlcera gastroduodenal, hemorragia o perforación, su administración a pacientes con enfermedades activas del tubo digestivo exige especial precaución. Al ser CellCept un inhibidor de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), en principio debe evitarse su administración a pacientes con una deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (HGPRT), como la enfermedad de Lesch- Nyhan y el síndrome de Kelley-Seegmiller. Se recomienda no administrar concomitantemente CellCept y azatioprina, ya que uno y otro fármaco pueden inducir depresión de la médula ósea y no se ha estudiado su uso conjunto. Teniendo en cuenta la reducción significativa del ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) de MPA que produce la colestiramina, la administración simultánea de CellCept y fármacos que interfieran en la recirculación enterohepática exige especial precaución ante la posibilidad de que disminuya la eficacia de CellCept (ver Interacciones). Los pacientes con insuficiencia renal crónica grave sometidos a trasplante renal no deben recibir dosis superiores a 1 g dos veces al día (ver Propiedades farmacocinéticas y Pautas posológicas especiales). Aunque no se considera necesario ajustar la dosis en caso de retardo funcional del injerto renal, sí se debe mantener en estrecha observación a tales pacientes (ver Propiedades farmacocinéticas y Pautas posológicas especiales). No existen datos de receptores de un trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal grave. El riesgo de reacciones adversas suele ser mayor en los ancianos que en los adultos jóvenes (ver Reacciones adversas). Determinaciones analíticas: En los pacientes tratados con CellCept deben realizarse hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes y, a continuación, una vez al mes durante el resto del primer año. También debe vigilarse el desarrollo de neutrocitopenia. La neutrocitopenia puede estar relacionada con CellCept, tratamientos concomitantes, infecciones víricas o alguna combinación de estas tres causas posibles (ver Pautas posológicas especiales). En caso de neutrocitopenia (cifra recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 10³/ml), se interrumpirá la administración de CellCept o se reducirá la dosis y se mantendrá al paciente en estrecha vigilancia (ver Pautas posológicas especiales).

Interacciones.

Aciclovir: Se han observado concentraciones plasmáticas de MPAG -el glucurónido fenólico del MPA- y aciclovir más altas tras la administración simultánea de MMF y aciclovir que con cualquiera de ambos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que el micofenolato y el aciclovir o sus profármacos, por ejemplo valaciclovir, compitan por la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambos fármacos. Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBP): Se ha observado un descenso en la exposición al MPA cuando se coadministra CellCept con antiácidos, como hidróxido de magnesio y de aluminio, e IBP, como lansoprazol y pantoprazol. Comparadas las tasas de rechazo del trasplante o de pérdida del injerto de los pacientes tratados con CellCept e IBP frente a las de los que no tomaron IBP, no se observaron diferencias significativas. Estos datos permiten extrapolar este resultado a todos los antiácidos, dado que el descenso en la exposición observado cuando CellCept se administró conjuntamente con hidróxido de magnesio y de aluminio es considerablemente menor al descenso observado cuando se coadministró con IBP. Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1,5 g MMF a sujetos sanos tratados previamente con tres dosis diarias de 4 g de colestiramina durante 4 días, el ABC de MPA disminuyó en un 40%. La administración concomitante de micofenolato mofetilo con colestiramina o fármacos que interfieran en la circulación enterohepática exige especial precaución (ver Advertencias). Ciclosporina A: El MMF no alteraba la farmacocinética de la ciclosporina A (CsA). En los receptores de un trasplante renal, sin embargo, la administración simultánea de CellCept y CsA se tradujo en un descenso de la exposición al MPA del 30-50% en comparación con los pacientes tratados con la asociación de sirolimús y CellCept en dosis similares. Ganciclovir: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con MMF por vía oral y ganciclovir por vía i.v. en las dosis recomendadas, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del MMF (ver Propiedades farmacocinéticas y Advertencias) y del ganciclovir, cabe prever que la administración simultánea de estos dos fármacos -que compiten por los mecanismos de la secreción tubular- incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. No es de esperar ningún cambio importante en la farmacocinética del MPA, y tampoco es preciso ajustar la dosis de MMF. Se debe mantener en estrecha vigilancia a los pacientes con insuficiencia renal que reciban simultáneamente MMF y ganciclovir o sus profármacos, por ejemplo valganciclovir. Anticonceptivos orales: La administración simultánea de CellCept no afectó a la farmacocinética de los anticonceptivos orales. Un estudio sobre la administración conjunta de CellCept (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales con etinilestradiol (0,02-0,04 mg) y levonorgestrel (0,05-0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05- 0,10 mg), realizado en 18 mujeres con psoriasis, a lo largo de 3 ciclos menstruales, no reveló ninguna influencia clínicamente importante de CellCept sobre las concentraciones séricas de progesterona, LH y FSH, lo cual indica que CellCept no afecta a la acción anovulatoria de los anticonceptivos orales (ver Embarazo). Rifampicina: En un único paciente con trasplante de corazón y pulmón, se ha observado, tras la corrección por la dosis, un descenso del 70% en la exposición al MPA (ABC_{0-12 h}) con la administración concomitante de rifampicina. Por consiguiente, se recomienda vigilar la exposición al MPA y ajustar debidamente las dosis de CellCept para mantener la eficacia clínica cuando se administren ambos fármacos a la vez. Tacrolimús: La exposición al tacrolimús administrado simultáneamente con CellCept no afectaba al ABC o la C_máx de MPA en los receptores de un trasplante hepático. Los resultados de un estudio reciente en receptores de un trasplante renal han sido similares. En los receptores de un trasplante renal, la concentración de tacrolimús no parecía experimentar cambios por el uso de CellCept. Sin embargo, en pacientes receptores de un trasplante hepático en fase estable se registró un aumento del ABC de tacrolimús del orden del 20% cuando se administraron dosis múltiples de CellC

Conservación.

CellCept en cápsulas: No debe conservarse a más de 25°C; manténgase en el envase original. CellCept en comprimidos recubiertos: No debe conservarse a más de 25°C; manténgase en el envase original. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con "VEN" en el envase. Administración oral de CellCept: Dado que el MMF ha tenido efectos teratógenos en la rata y el conejo (ver Embarazo), los comprimidos recubiertos y las cápsulas de CellCept no se deben triturar ni abrir. Evítese la inhalación del polvo contenido en las cápsulas de CellCept, así como el contacto directo con la piel o las mucosas. En caso de contacto, lávese la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos deben enjuagarse con agua corriente.

Sobredosificación.

Se han descrito casos de sobredosis de MMF en ensayos clínicos y tras la comercialización. En muchos de estos casos no se notificó ningún acontecimiento adverso. En los casos de sobredosis en los que se notificaron acontecimientos adversos, éstos se hallaban dentro del perfil de seguridad conocido del fármaco. Una sobredosis de MMF podría conducir a una depresión excesiva del sistema inmunitario y un aumento del riesgo de infección y mielodepresión (ver Advertencias). Si se desarrolla neutrocitopenia, debe suspenderse la administración de CellCept o reducirse la dosis (ver Advertencias). El MPA no se elimina por hemodiálisis. Sin embargo, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG ( > 100 mg/ml) se eliminan pequeñas cantidades de MPAG. El MPA puede extraerse potenciando la excreción del fármaco con secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina (ver Propiedades farmacocinéticas).

Presentación.

Cápsulas de 250 mg: envase con 100. Comprimidos recubiertos de 500 mg: envase con 50.