CLEXANE^®

SANOFI AVENTIS

Heparina de bajo peso molecular con acción antitrombótica.

Composición.

Cada jeringa prellenada contiene: enoxaparina sódica 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg y 100 mg, agua para inyectables c.s.p. 0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml, 0,8 ml y 1 ml, respectivamente.

Farmacología.

Farmacodinamia: La enoxaparina sódica es una heparina de bajo peso molecular (peso molecular medio: 4.500 dalton). El principio activo es la sal sódica. La distribución por peso molecular es: < 2000 daltons: ≤20%, 2000 a 8000 daltons: ≥68%, > 8000 daltons: ≤18%. La enoxaparina sódica se obtiene por despolimerización alcalina del benciléster de la heparina proveniente de la mucosa intestinal porcina. Su estructura se caracteriza por presentar un grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepiranosurónico en el extremo no-reductor y una 2-N,6-O-disulfoglucosamina en el extremo reductor de la cadena. Alrededor del 20% (con un rango entre 15% y 25%) de la estructura de la enoxaparina tiene un derivado 1,6 anhidro en el extremo reductor de la cadena polisacarídica. En el sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica tiene elevada actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y baja actividad anti-IIa o antitrombina (aproximadamente 28 UI/mg). Los parámetros farmacodinámicos estudiados en voluntarios sanos fueron comparables en el rango de 100 a 200 mg/ml de enoxaparina. Eficacia clínica: Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin supradesnivel del segmento ST En un estudio multicéntrico, se enrolaron 3.171 pacientes en la fase aguda de angina inestable o con infarto de miocardio sin supradesnivel del segmento ST, los cuales fueron distribuidos aleatoriamente para recibir, en asociación con ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg diarios), 1 mg/Kg de enoxaparina sódica subcutánea cada 12 horas, o heparina no fraccionada intravenosa ajustada en base al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Los pacientes debían ser tratados en el hospital por un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta lograr la estabilización clínica, al realizarse procedimientos de revascularización, o bien, ser dados de alta. Los pacientes debían ser seguidos durante 30 días. En comparación con heparina, enoxaparina sódica redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción del riesgo relativo de 16.2% al día 14, el cual se mantuvo durante un periodo de 30 días. Además, un menor número de pacientes del grupo de enoxaparina sódica tuvieron que ser sometidos a revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) o realización de bypass de la arteria coronaria (CABG) (15.8% de reducción del riesgo relativo al día 30). Tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel del segmento ST (STEMI). En un estudio multicéntrico, 20.479 pacientes con STEMI seleccionados para recibir terapia fibrinolítica fueron asignados aleatoriamente para recibir enoxaparina sódica en una única dosis de 30 mg en bolo intravenoso más 1 mg/kg por vía subcutánea, seguida de una inyección subcutánea de 1,0 mg/kg cada 12 horas o heparina no fraccionada intravenosa ajustada en base al tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) durante 48 horas. Todos los pacientes fueron tratados con aspirina por un mínimo de 30 días. La estrategia de dosificación de enoxaparina fue ajustada en pacientes con insuficiencia renal severa y en ancianos de al menos 75 años de edad. Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina se administraron hasta el alta hospitalaria o por un máximo de ocho días (lo que ocurriera primero). 4.716 pacientes fueron sometidos a intervención coronaria percutánea recibiendo apoyo antitrombótico con el fármaco en estudio de manera ciega. Por lo tanto, para los pacientes con enoxaparina, la intervención coronaria percutánea (ICP) debía realizarse con enoxaparina (sin switch) utilizando el régimen establecido en los estudios previos, es decir, sin dosis adicionales si la última administración SC fue realizada a menos de 8 horas antes del "inflado del balón", y con bolo intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina, si la última administración SC de enoxaparina fue realizada a más de 8 horas antes del "inflado del balón". La enoxaparina sódica en comparación con heparina no fraccionada disminuyó significativamente la incidencia del objetivo final combinado de muerte por cualquier causa o reinfarto de miocardio en los primeros 30 días después de la aleatorización [9,9% en el grupo de enoxaparina, en comparación 12,0% en el grupo de heparina no fraccionada] con un 17% de reducción del riesgo relativo (P < 0,001). Los beneficios del tratamiento con enoxaparina, evidenciados por una serie de resultados de eficacia, surgieron a las 48 horas, momento en el que hubo una reducción del 35% en el riesgo relativo de re-infarto de miocardio, en comparación con el tratamiento con heparina no fraccionada (P < 0,001). El efecto beneficioso de enoxaparina en el objetivo final primario fue consistente en subgrupos claves que incluyeron edad, género, localización del infarto, antecedentes de diabetes, antecedente de infarto de miocardio, tipo de fibrinolítico administrado, y el tiempo hasta el tratamiento con el fármaco en estudio. Existió un beneficio significativo del tratamiento con enoxaparina, en comparación con heparina no fraccionada, en los pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización (23% de reducción del riesgo relativo) o que fueron tratados medicamente (15% de reducción en el riesgo relativo, P=0,27 para la interacción). La tasa a los 30 días del objetivo final combinado de muerte, re-infarto de miocardio o hemorragia intracraneal (medida como beneficio clínico neto) fue significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo con enoxaparina (10,1%) en comparación con el grupo de heparina (12,2%), representando una reducción del riesgo relativo de 17% a favor del tratamiento con Clexane. Farmacocinética: Características generales. Los parámetros farmacocinéticos fueron estudiados primariamente en referencia a tiempo de curso de la actividad plasmática anti-Xa y también por la actividad anti-IIa, en los rangos de dosificación recomendados después de administración subcutánea única y repetida, y después de administración intravenosa única. La determinación cuantitativa de la actividad farmacocinética anti-Xa y Anti-IIa fue realizada con el método amidolítico validado con sustratos específicos y usando una enoxaparina estándar calibrada contra el estándar internacional para heparinas de bajo peso molecular. Biodisponibilidad y absorción. La biodisponibilidad absoluta de enoxaparina sódica después de inyección subcutánea, basada en la actividad anti-Xa, es cercana al 100 %. El volumen de inyección y la concentración de la dosis (en el rango de 100-200 mg/ml) no afectan los parámetros farmacodinámicos en voluntarios sanos. La actividad anti-Xa plasmática máxima media se observa 3 a 5 horas después de inyección subcutánea. Llega a aproximadamente 0,2; 0,4; 1,0 y 1,3 anti-Xa UI/ml después de administración única subcutánea de dosis de 20 mg, 40 mg, 1,0 mg/kg y 1,5 mg/kg, respectivamente. La farmacocinética de enoxaparina se presenta como lineal en el rango de dosis recomendadas. La variabilidad intra e interpacientes es baja. Después de la administración subcutánea repetida de regímenes de 40 mg una vez por día y de 1,5 mg/kg una vez por día en voluntarios sanos, el estado de equilibrio dinámico se alcanza en el día 2 con una tasa de exposición alrededor de un 15% más alta que después de una dosis única. Los niveles de actividad de enoxaparina en estado de equilibrio dinámico son muy bien predichos por la farmacocinética de dosis única. Después de la administración subcutánea repetida de un régimen de 1 mg/kg dos veces por día, el estado de equilibrio dinámico se alcanza en los días 3 a 4, con una exposición promedio aproximadamente un 65% más alta que después de dosis única, y niveles promedio pico y valle de alrededor de 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente. Esta diferencia en el estado de equilibrio dinámico es esperable y dentro del rango terapeutico, sobre la base de la farmacocinética de enoxaparina sódica. La actividad anti-IIa del plasma después de administración subcutánea es aproximadamente 10 veces más baja que la actividad anti-Xa. La actividad anti-IIa máxima media se observa aproximadamente 3 a 4 horas después de inyección subcutánea y alcanza 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml después de la administración repetida de 1 mg/kg dos veces por día y de 1,5 mg/kg una vez por día, respectivamente. Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica es de alrededor de 5 litros y cercano al volumen sanguíneo. Eliminación y metabolismo. Enoxaparina sódica es una droga de clearance bajo. Tiene un clearance plasmático anti-Xa medio de 0,74 l/h después de una infusión intravenosa de 1,5 mg/kg durante 6 horas. La eliminación es monofásica, con una vida media de alrededor de 4 horas después de una dosis subcutánea única y de alrededor de 7 horas después de dosificación repetida. Enoxaparina sódica se metaboliza primariamente en el hígado por desulfatación y/o despolimerización a sustancias de menor peso molecular con potencia biológica muy reducida. El clearance renal de los fragmentos activos equivale a alrededor del 10% de la dosis administrada, y la excreción renal total de los fragmentos activos y no activos representa el 40% de la dosis. Poblaciones especiales: Adultos mayores: El perfil cinético de enoxaparina sódica no es diferente en sujetos mayores respecto de sujetos más jóvenes cuando la función renal es normal, sobre la base de resultados de análisis farmacocinéticos poblacionales. Sin embargo, dado que la función renal declina con la edad, la eliminación de enoxaparina sódica en pacientes ancianos podría estar reducida (ver Precauciones: hemorragias en ancianos, Dosificación: ancianos y Farmacocinética: deterioro renal). Deterioro renal: Se observó relación lineal entre el clearance plasmatico anti-Xa y el clearance de creatinina en estado de equilibrio dinámico, lo que indica un clearance de enoxaparina sódica más bajo en pacientes con función renal reducida. La actividad Anti-Xa representada por el AUC (Area bajo la curva concentración vs. tiempo), en estado de equilibrio dinámico, esta apenas aumentada en casos de deterioro renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) y moderado (clearance de creatinina 30-50 ml/min) después de administración subcutánea repetida de dosis de 40 mg una vez por día. En pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30 ml/min), el AUC en estado de equilibrio dinámico esta muy incrementado (un promedio del 65%) después de la dosis subcutánea repetida de 40 mg una vez por día (ver Precauciones: deterioro renal y Dosificación: deterioro renal). Peso corporal: Después de dosis subcutánea repetida de 1,5 mg/kg una vez por día, el AUC promedio de la actividad anti-Xa es apenas mayor en estado de equilibrio dinámico en voluntarios sanos obesos (Indice de masa corporal: 30-48 kg/m²) respecto de sujetos control no obesos, pero el Amax no esta aumentado. Con dosis subcutánea hay menor clearance ajustado por peso en sujetos obesos. Al administrar dosis no ajustadas por peso se encontro que después de una aplicación subcutánea única de 40 mg, la exposición anti-Xa era un 52 % más alta en mujeres de bajo peso corporal ( < 45 kg) y un 27% más alta en hombres de bajo peso corporal ( < 57 kg) cuando se la comparo con la exposición de sujetos control de peso corporal normal (ver Precauciones: peso corporal bajo). Hemodiálisis: En un estudio realizado, la tasa de eliminación fue similar, pero el AUC fue dos veces más alto que en la población control después de una dosis intravenosa única de 0,25 o 0,50 mg/kg.

Indicaciones.

Profilaxis de enfermedad venosa tromboembólica, especialmente aquella que podría estar relacionada con cirugía general u ortopédica. Profilaxis de tromboembolismo venoso en pacientes postrados en cama debido a enfermedades agudas tales como insuficiencia cardíaca, falla respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas. Tratamiento de trombosis venosa profunda, con o sin embolismo pulmonar. Prevención de formación de trombos en la circulación extracorpórea durante hemodiálisis. Tratamiento de angina inestable e infarto miocárdico no-Q, con administración concomitante de aspirina (ácido acetilsalicílico). Tratamiento del Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel del segmento ST (STEMI, ST Segment Elevation Myocardial Infarction), incluyendo pacientes a ser manejados médicamente o con subsecuente Intervención Percutánea Coronaria (IPC).

Dosificación.

I) Adultos: a) Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo (por ej., cirugía abdominal), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 20 a 40 mg una vez por día, vía inyección subcutánea. En caso de cirugía general la primera inyección debe administrarse 2 horas antes de la operación. En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo (por ej., cirugía ortopédica), la dosificación recomendada de enoxaparina sódica es, vía inyección subcutánea, 40 mg una vez por día, iniciando la administración 12 horas antes de la cirugía. El tratamiento se prescribe habitualmente por un periodo promedio de 7 a 10 días. Un tratamiento más prolongado podría ser apropiado en algunos pacientes; debe continuar mientras haya riesgo de tromboembolismo venoso y hasta que el paciente pase a estado ambulatorio. Esta comprobado que en cirugía ortopédica es beneficioso seguir un tratamiento con 40 mg una vez por día durante 3 semanas, a partir de la de la terapia inicial. Las recomendaciones específicas referentes a los intervalos de dosis para anestesia espinal/epidural y para los procedimientos percutáneos de revascularización coronaria se detallan en Advertencias. b) Profilaxis de tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos (con enfermedades clínicas) La dosis recomendada es de 40 mg una vez por día por inyección subcutánea. Prescribir el tratamiento por 6 días como mínimo y continuarlo hasta estado ambulatorio completo, con un máximo de 14 días. c) Tratamiento de la trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar Puede administrarse subcutáneamente como inyección única de 1,5 mg/kg o como inyección de 1 mg/kg dos veces por día. En pacientes con complicaciones tromboembólicas se recomienda la dosis de 1 mg/kg administrada dos veces por día. El tratamiento se prescribe habitualmente por un periodo promedio de 10 días. Cuando sea adecuado debe iniciarse tratamiento anticoagulante oral pero la terapia con enoxaparina sódica debe continuar hasta lograr un efecto anticoagulante terapéutico (Cociente Internacional de Normalización - RIN -: 2 a 3). d) Tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio no-Q La dosis recomendada es de 1 mg/kg cada 12 horas por inyección subcutánea, administrada concomitantemente con aspirina oral (100 a 325 mg una vez por día). Prescribir el tratamiento por un periodo mínimo de 2 días y continuarlo hasta la estabilización clínica. La duración habitual es de entre 2 y 8 días. e) Prevención de la formación extracorpórea de trombos durante hemodiálisis La dosis recomendada es de 1 mg/kg. Para pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis se debe reducir a 0,5 mg/kg para acceso vascular doble o a 0,75 mg/kg para acceso vascular único. Durante la diálisis se debe incorporar enoxaparina sódica en la línea arterial del circuito al comienzo de la sesión. El efecto de esta dosis habitualmente es suficiente para una sesión de 4 horas. Sin embargo, si se encontraran anillos de fibrina (por ejemplo, después de una sesión más larga) se puede administrar otra dosis de 0,5 a 1 mg/kg. f) Tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel del segmento ST (STEMI) La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de un bolo IV único de 30 mg más 1mg/kg SC seguida de 1mg/kg por vía SC cada 12 horas (100 mg máximo solo para las dos primeras dosis, seguido de 1 mg/kg para las dosis restantes). Para la dosificación de pacientes ≥ 75 años, Ver Sección III). Adultos mayores: Cuando es administrado conjuntamente con un trombolítico (fibrino-específico o no fibrinoespecífico), la enoxaparina sódica se debería dar entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica. Todos los pacientes deberían recibir ácido acetilsalicílico (AAS) tan pronto se les diagnostique STEMI y mantener el tratamiento (75 a 325 mg una vez al día) excepto que este contraindicado. La duración recomendada para el tratamiento con enoxaparina sódica es de 8 días o hasta alta hospitalaria, lo que suceda primero. Para pacientes tratados con angioplastia: si la última administración SC de enoxaparina sódica se dio menos de 8 horas antes del inflado del balón, no es necesaria ninguna medicación adicional. Si la última administración SC se dio más de 8 horas antes del inflado del balón, se debería administrar un bolo IV de 0,3mg/kg de enoxaparina sódica. II) Niños: La seguridad y la eficacia de enoxaparina sódica en niños no han sido determinadas. III) Adultos mayores: Para el tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel de segmento ST en pacientes adultos mayores ≥75 años de edad, no aplicar el bolo IV inicial. Iniciar la medicación con 0,75 mg/kg, vía SC, cada 12 horas (75 mg máximo solo para las dos primeras dosis, seguido de 0,75 mg/kg para las dosis restantes). Para otras indicaciones, no es necesario reducir la dosis, a menos que este deteriorada la función renal (ver Precauciones: hemorragias en adultos mayores, Farmacocinética: adultos mayores y Dosificación: deterioro renal). IV) Deterioro renal: Ver también Precauciones: deterioro renal y Farmacocinética: deterioro renal. Deterioro renal severo: Se requiere ajuste de dosificación en pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30 ml/min), de acuerdo a las siguientes tablas, ya que la exposición a enoxaparina sódica esta incrementada significativamente en esta población. Uso terapéutico: ajuste de dosis:

Uso profiláctico: ajuste de dosis:

Los ajustes de dosificación recomendados no se aplican a la indicación que refiere a hemodiálisis. Deterioro renal moderado a leve: Se recomienda control clínico cuidadoso, aunque no se requiere ajuste de dosis en pacientes con moderado (clearance de creatinina 30-50 ml/min) y leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min). V) Deterioro hepático: Administrar con precaución a pacientes con deterioro hepatico, dado que no se dispone de datos de estudios clínicos al respecto. VI) Administración: Inyección subcutánea: La enoxaparina sódica es administrada por vía subcutánea para la prevención de enfermedad tromboembólica venosa, tratamiento de trombosis venosa profunda, tratamiento de angina inestable, infarto miocárdico no-Q y tratamiento de infarto agudo de miocardio con supradesnivel del segmento ST. Inyección intravenosa (Bolo): Para infarto agudo de miocardio con supradesnivel de segmento ST, el tratamiento es iniciado con un bolo IV único, inmediatamente seguido por una inyección subcutánea. Inyección por línea arterial: Se administra a través de la línea arterial de el circuito de diálisis para la prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante hemodiálisis. No debe ser administrada por vía intramuscular. La jeringa prellenada esta lista para el uso inmediato. Técnica de inyección subcutánea: La jeringa prellenada descartable se provee lista para usar. Aplicar, al paciente acostado, mediante inyección subcutánea profunda. No expeler la burbuja de aire de la jeringa antes de la inyección (para evitar la pérdida de droga) cuando se estén usando jeringas prellenadas de 20 y 40 mg. Alternar la administración entre la pared abdominal anterolateral o posterolateral izquierda y derecha. Introducir la aguja en forma vertical, en un pliegue cutáneo sostenido entre el pulgar y el índice (no soltar hasta que no se haya completado la inyección). No frotar el lugar de la inyección después de la administración. Leanse cuidadosamente las Instrucciones de Uso al final de este prospecto. Técnica de inyección intravenosa (Bolo) (solo para indicación STEMI): Administrar enoxaparina sódica mediante una guía intravenosa. No mezclar ni co-administrar con otras medicaciones. Para evitar las posibles mezclas de enoxaparina sódica con otras drogas, se debe limpiar el acceso intravenoso con suficiente cantidad de solución salina o dextrosa antes y después de la administración del bolo de enoxaparina sódica, para limpiar la línea de droga. Enoxaparina sódica puede ser administrada con seguridad con solución salina normal (0,9%) o dextrosa al 5% en agua. Bolo inicial de 30 mg: Para el bolo inicial de 30 mg utilizar una jeringa graduada y prellenada, expeler el volumen necesario para retener solo 30 mg (0,3 ml) en la jeringa. La dosis de 30 mg puede ser aplicada directamente en la guía intravenosa. Bolo adicional para Intervención Percutánea Coronaria: cuando la última inyección SC fue aplicada más de 8 horas antes del inflado del balón. En pacientes que seran sometidos a Intervención Percutánea Coronaria, se deberá administrar un bolo adicional de 0,3 mg/kg si la última inyección SC fue aplicada más de 8 horas antes del inflado del balón (ver Dosificación). Tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio con supradesnivel de segmento ST (STEMI): Para asegurar la precisión del pequeño volumen a inyectar, se recomienda diluir la droga a 3 mg/ml. Para obtener una solución de 3 mg/ml usando una jeringa prellenada de enoxaparina sódica de 60 mg, se recomienda usar un envase para infusión intravenosa de 50 ml (utilizando indistintamente solución fisiológica salina al 0,9% o dextrosa al 5% en agua) del siguiente modo: Extraer y descartar 30 ml del envase para infusión intravenosa (de 50ml) con una jeringa. Inyectar el contenido completo de una jeringa prellenada de 60 mg de enoxaparina sódica en los 20 ml restantes en el envase para infusión. Con cuidado, mezcle el contenido del envase. Extraiga el volumen requerido de la dilución con una jeringa para administración en la línea intravenosa. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de usar. Luego de completada la dilución, el volumen a inyectar puede ser calculado usando la siguiente fórmula [Volumen de la solución diluida (ml) = peso del paciente (Kg) x 0,1] o utilizando siguiente tabla:

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a enoxaparina sódica y a heparina o sus derivados, incluidas otras heparinas de bajo peso molecular. Hemorragia activa importante y condiciones de alto riesgo de hemorragia no controlada, incluido accidente cerebrovascular hemorrágico reciente.

Reacciones adversas.

a) Hemorragia: Como con otros anticoagulantes, podría haber hemorragia en conjunción con otros factores de riesgo asociados tales como lesiones orgánicas propensas a sangrar, procedimientos invasivos o el uso de medicamentos que afectan la hemostasis (ver Precauciones e Interacciones). Fueron informados casos - algunos letales - de hemorragias importantes, inclusive retroperitoneales e intracraneales. Hubo informes de hematomas medulares por el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural o punción espinal. Estos hechos ocasionaron distintos grados de lesión neurológica, inclusive parálisis prolongada o permanente (ver Advertencias). b) Trombocitopenia; Hubo casos de trombocitopenia leve, temporaria y asintomática durante los primeros días de tratamiento. Fueron informados raros casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis. En algunos casos la trombosis se complicó con infarto de órgano o isquemia de los miembros (ver Precauciones: control de la cantidad de plaquetas). c) Reacciones locales: Después de la inyección subcutánea pueden aparecer dolor, hematoma y leve irritación local. Rara vez fueron observados en el sitio de inyección nodulos inflamatorios duros (no corresponden a quistes con enoxaparina sódica en su interior). Los nodulos se resuelven después de unos días y no requieren suspensión del tratamiento. Fueron informados casos excepcionales de necrosis cutánea que ocurren usualmente en el sitio de inyección de heparinas y de heparinas de bajo peso molecular. Estos fenómenos suelen ser precedidos por púrpura o por placas eritematosas, infiltradas y dolorosas, que obligan a discontinuar el tratamiento. d) Otras: Aunque raramente, podrían ocurrir reacciones alérgicas cutáneas (erupciones bullosas) o sistémicas, incluidas reacciones anafilácticas/anafilactoides. En algunos casos podría ser necesario suspender el tratamiento. Muy raramente fueron informados casos de vasculitis cutáneas por hipersensibilidad. Se han reportado casos de hiperkalemia con el uso de heparinas y heparinas de bajo peso molecular. Fueron reportados aumentos asintomáticos y reversibles en el recuento de plaquetas y en el nivel de las enzimas hepáticas.

Precauciones.

a) No administrar por vía intramuscular. b) Hemorragia. Como con otros anticoagulantes, podría existir sangrado en algun punto (ver Reacciones adversas). En caso de sangrado, investigar el origen e instituir el tratamiento adecuado. c) La enoxaparina sódica -como otros anticoagulantes- debe ser usada con precaución en situaciones con potencial incrementado de hemorragia, tales como: hemostasis deteriorada, antecedentes de úlcera péptica, accidente cerebrovascular isquémico reciente, hipertensión arterial grave no controlada, retinopatía diabética, cirugía reciente neuro- u oftalmológica Ver Interacciones. d) Prótesis valvulares cardíacas mecánicas. El uso de Clexane Inyectable para tromboprofilaxis en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas no ha sido estudiado adecuadamente. Hubo informes aislados de trombosis de válvula en pacientes con prótesis valvulares cardiacas mecánicas que habían recibido enoxaparina para tromboprofilaxis. Factores confusores, inclusive enfermedad subyacente e insuficientes datos clinicos, limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos incluyeron a mujeres embarazadas en quienes la trombosis de la válvula condujo a muerte fetal y materna. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas pueden tener mayor riesgo de tromboembolismo (ver Advertencias: mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas). e) Hemorragias en adultos mayores. No se observó aumento de la tendencia al sangrado con la administración de dosis en el rango de profilaxis. Los pacientes ancianos (especialmente desde los ochenta años de edad) pueden estar expuestos a mayor riesgo de complicaciones por sangrado en los rangos de dosificación terapéutica. Se aconseja realizar un cuidadoso control clínico (ver Dosificación: ancianos y Farmacocinética: ancianos). f) Deterioro renal. En pacientes con este problema hay incremento de la exposición a enoxaparina sódica, lo que aumenta el riesgo de sangrado. Dado que la exposición a enoxaparina sódica está muy incrementada en pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30 ml/min), se recomienda realizar ajuste de dosificación tanto en los rangos profilácticos como terapéuticos. Aunque no se requiere ajuste de dosis, se recomienda control clínico cuidadoso en pacientes con moderado (clearance de creatinina 30-50 ml/min) y leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min) deterioro renal (ver Dosificación: deterioro renal y Farmacocinética: deterioro renal). g) Bajo peso corporal. Se observó un incremento en la exposición a enoxaparina sódica con dosis profilácticas (no previamente ajustadas por peso corporal) en mujeres de bajo peso ( < 45 kg) y hombres de bajo peso ( < 57 kg), hecho que puede llevar a un mayor riesgo de sangrado. Por esta razón se aconseja realizar un cuidadoso control clínico en estos pacientes (ver Farmacocinética: peso corporal). h) Control de la cantidad de plaquetas. El riesgo de trombocitopenia inducida por heparina mediada por anticuerpos también existe con heparinas de bajo peso molecular. En el caso de aparecer, la trombocitopenia habitualmente se detecta entre los días 5 y 21 posteriores a la iniciación del tratamiento. Es recomendable realizar recuento de plaquetas antes del inicio de la terapia y luego regularmente durante el tratamiento. Si se confirma una disminución significativa en el recuento de plaquetas (30 a 50% del valor inicial), suspender el tratamiento con enoxaparina sódica y transferir al paciente a otra terapia. i) La enoxaparina sódica no afectó la capacidad para conducir vehículos u operar maquinarias.

Advertencias.

a) Generales: Las heparinas de bajo peso molecular no deben intercambiarse durante el uso ya que difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa específicas, unidades y dosificación. Esto ocasiona diferencias farmacocinéticas y en sus actividades biológicas asociadas (por ej. actividad antitrombina e interacciones plaquetarias). Se requiere, por lo tanto, atención especial y cumplimiento de las instrucciones de uso específicas para cada producto en particular. b) Anestesia espinal/epidural: Como con otros anticoagulantes, ha habido casos de hematomas neuroaxiales (ocasionaron parálisis de larga duración o permanente) cuando se uso enoxaparina sódica concomitantemente con anestesia espinal/epidural. Estos eventos son raros con regímenes de dosificación de enoxaparina sódica de 40 mg una vez por día o inferiores. El riesgo es mayor con regímenes más altos de dosificación, con el uso de catéteres permanentes o con el uso concomitante de otras drogas que afecten la hemostasis (por ej. AINEs, ver Interacciones). También parece que el riesgo se incrementa con punción lumbar traumática o reiterada. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/analgesia epidural o espinal, se debe tener en cuenta el perfil farmacocinético de la droga (ver Farmacocinética). La colocación y remoción del catéter están facilitadas cuando el efecto de enoxaparina es bajo. La colocación o remoción de un catéter deben realizarse después de 10 - 12 horas de la administración de dosis profilácticas para tromboembolia venosa profunda, aunque los pacientes que estén recibiendo dosis más altas de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces por día o 1,5 mg/kg una vez) requerirán demorar más tiempo (24 horas). No administrar la dosis subsiguiente de enoxaparina sódica antes de que hayan transcurrido 2 horas de la remoción del catéter. Si el médico decidiera administrar anticoagulación en el marco de anestesia epidural/espinal, deberá prestar extrema atención y realizar frecuentes monitoreos a fin de detectar cualquier signo y síntoma de deterioro neurológico como, por ejemplo, dolor en la línea media de la espalda, déficit sensorial y motor (entumecimiento o debilidad en los miembros inferiores) y disfunción intestinal o de la vejiga. Indicar a los pacientes que informen al médico inmediatamente si experimentan alguno de los signos y síntomas antes mencionados. Si se sospechara de signos y síntomas de hematoma espinal, se debe corroborar el diagnóstico en forma urgente e iniciar inmediatamente el tratamiento, incluida descompresión de la médula espinal. c) Trombocitopenia inducida por heparina. La enoxaparina sódica debe usarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, con o sin trombosis. El riesgo de trombocitopenia inducida por heparina puede persistir durante varios años. Si se sospecharan antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, los tests de agregación plaquetaria in vitro tienen valor predictivo limitado. En tales casos debe consultarse con un experto en el área antes de tomar la decisión de usar enoxaparina sódica. d) Procedimientos percutáneos de revascularización coronaria. Para minimizar el riesgo de sangrado después de los procedimientos de revascularización durante el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio no-Q, el catéter guía debe quedar en el lugar durante 6 a 8 horas luego de una dosis subcutánea de enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada no se debe administrar antes de transcurridas 6 a 8 horas de la remoción del catéter guía. Continuar observando el lugar del procedimiento en prevención de signos de sangrado o de formación de hematomas. e) Embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas. El uso de Clexane Inyectable para tromboprofilaxis en mujeres embarazadas que usan prótesis valvulares cardiacas mecánicas no ha sido estudiado adecuadamente. En un estudio clínico con mujeres embarazadas que tenían prótesis valvulares cardiacas mecánicas a las que se les administró enoxaparina (1 mg/kg, dos veces al dia) para reducir el riesgo de tromboembolismo, 2 de 8 mujeres desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula y llevaron a la muerte de la madre y el feto. A partir de la comercialización hubo informes aislados de trombosis de válvula en mujeres embarazadas que usaban prótesis valvulares cardiacas mecánicas mientras recibían enoxaparina para tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas pueden tener mayor riesgo de tromboembolismo (ver Precauciones: Prótesis valvulares cardiacas mecánicas). f) Análisis de laboratorio. A dosis para profilaxis de tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no influye significativamente sobre los análisis de tiempo de sangrado y de coagulación sanguínea global, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión de fibrinógeno a las plaquetas. A dosis más altas, podría haber incremento en el APTT (Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada) y en el TC (Tiempo de Coagulación). Los aumentos en el APTT y el TC no están linealmente correlacionados con incremento de la actividad antitrombótica y, por lo tanto, no son adecuados ni confiables para el monitoreo de la actividad de enoxaparina sódica.

Interacciones.

Se recomienda que las sustancias que afectan la hemostasis sean suspendidas antes del tratamiento con enoxaparina sódica, a menos que sean estrictamente necesarias. Incluyen medicaciones tales como: Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y AINEs (incluido ketorolaco), Dextrán 40, ticlopidina y clopidogrel, Glucocorticoides sistémicos, Trombolíticos y anticoagulantes, Otros anticoagulantes antiplaquetarios, incluidos los antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa. Si se indica la combinación, usar enoxaparina sódica con cuidadoso control clínico y de laboratorio. Embarazo: En los estudios en animales no se comprobó ningún signo de fetotoxicidad ni de teratogenicidad. En rata gestante fue mínima la transferencia de 35S-enoxaparina a través de la placenta materna al feto. En los seres humanos no existen evidencias de que enoxaparina sódica cruce la barrera placentaria durante el segundo trimestre de embarazo. No se dispone de información respecto del primer y tercer trimestre. Como no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y dado que los estudios en animales no son siempre predictores de la respuesta humana, esta droga debe usarse en pacientes embarazadas sólo si el médico ha determinado una clara necesidad. Ver también: Advertencias: Mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas mecánicas y Precauciones: prótesis valvulares cardiacas mecánicas. Lactancia: En ratas es muy baja la concentración de 35S-enoxaparina o sus metabolitos marcados en la leche durante el periodo de lactancia. Se desconoce si enoxaparina sódica no modificada se excreta en la leche materna humana. La absorción de enoxaparina sódica vía oral es improbable. Sin embargo, como precaución, se deberá aconsejar que eviten amamantar a las madres que reciban enoxaparina sódica durante el periodo de lactancia. Carcinogénesis: No se han realizado estudios de larga duración en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la enoxaparina. Mutagenicidad: La enoxaparina no produjo mutagénesis en varios estudios in vitro (prueba de Ames, el ensayo de mutación en linfocitos de ratón y el ensayo de aberración cromosómica sobre linfocitos humanos) y en la prueba in vivo de aberración cromosómica en médula espinal de rata in vivo. Trastornos de la fertilidad, teratogenicidad y fetotoxicidad: La enoxaparina no afectó la fertilidad o la capacidad reproductiva en ratas macho y hembra en dosis de hasta 20 mg/kg/día por vía subcutánea. Estudios realizados en ratas y conejas preñadas no evidenciaron efectos teratogénicos o fetotoxicidad atribuibles a la enoxaparina. Toxicidad: Aparte de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina, no hubo evidencia en la semana 13 de efectos adversos en estudios sobre toxicidad subcutánea realizados en ratas y perros, y tampoco en la semana 26 en estudios sobre toxicidad subcutánea e intravenosa desarrollados en ratas y en monos. Empleo en pacientes con deterioro renal o hepático: Ver Dosificación, Precauciones y Farmacocinética.

Conservación.

No almacenar a más de 25°C. No refrigerar ni congelar. Las jeringas prellenadas de Clexane son envases que contienen una sola dosis. Desechar toda porción no usada del producto. Mantener en su envase original, no debe utilizarse después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Sobredosificación.

Síntomas y gravedad: La sobredosificación accidental con enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede llevar a complicaciones hemorrágicas. Aun después de administración oral de dosis todavía mayores, es muy poco probable que la enoxaparina sódica sea absorbida por esta vía. Antídoto y tratamiento: El efecto anticoagulante puede ser neutralizado en gran medida con la inyección intravenosa lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la cantidad de enoxaparina sódica inyectada (1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 1 mg de enoxaparina sódica si la enoxaparina sódica fue administrada en las 8 horas previas). Puede administrarse una infusión de 0,5 mg de protamina por cada miligramo de enoxaparina sódica si esta última fue administrada más de 8 horas antes que la protamina o si se ha determinado que se requiere una segunda dosis de protamina. Ver también información de prescripción para sales de protamina. Sin embargo, aun con altas dosis de protamina, la actividad anti-Xa de enoxaparina sódica no puede ser nunca neutralizada completamente (máximo alrededor del 60%). Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología (léanse al final del prospecto).

Presentación.

Estuches con 2 y 10 jeringas prellenadas con sistema de seguridad.