COAPROVEL^® 300/25 mg

SANOFI AVENTIS

Antihipertensivo.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene 300 mg de irbesartán y 25 mg de hidroclorotiazida. Excipientes: Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, croscaramelosa sódica, almidón pregelatinizado, dióxido de silicio, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio, macrogol, óxidos de hierro rojo, amarillo y negro, cera carnauba, cs. Forma farmacéutica: Comprimido recubierto. Rosa, biconvexo, de forma ovalada, con un corazón troquelado en una cara y el número 2788 grabado en la otra cara.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II, asociaciones: codigo ATC: C09D A04. CoAprovel es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartán, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por separado. Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT1), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartán en monoterapia (ver Advertencias e Interacciones). Irbesartán no inhibe la ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartán no requiere activación metabólica para ser activo. Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de reabsorción de electrólitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona, la administración conjunta de irbesartán tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas. La combinación de hidroclorotiazida e irbesartán, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar a reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartán en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartán en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 6,1 mm Hg. La combinación de 300 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globales sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mm Hg. Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes no controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a 300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó un incremento en el descenso de la presión arterial tanto sistólica como diastólica (13.3 y 8.3 mm Hg, respectivamente). Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporciono unas reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mm Hg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, la combinación de 150 mg de irbesartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a la reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones medias sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mm Hg. Cuando se midio la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de CoAprovel 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue del 68% y 76% para CoAprovel 150 mg/12,5 mg y CoAprovel 300 mg/12,5 mg, respectivamente. Este efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto pico y es consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante el intervalo de dosis de una administración única diaria. En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartán produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mm Hg tras la sustracción de placebo. El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán en combinación con hidroclorotiazida es evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartán/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha estudiado especificamente con CoAprovel, no se ha observado hipertensión de rebote ni con irbesartán ni con hidroclorotiazida. No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartán e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular. No existe diferencia en la respuesta a CoAprovel en relación a la edad o el sexo. Cuando irbesartán se administra junto con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej. 12,5 mg al dia), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas. Propiedades farmacocinéticas: La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartán no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes. Irbesartán e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de CoAprovel, la biodisponibilidad oral absoluta es del 60-80% y del 50-80% para irbesartán e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de CoAprovel. La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartán y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida. La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartán es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartán es de 53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución de 0,83-1,14 l/kg. Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por que mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de 157-176 y 3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartán es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzán a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán ( < 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartán en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y C_máx de irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes ancianos (≥ 65 años) que en los más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. La semivida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14_C, el 80-85% de la radioactividad plásmatica circulante se atribuye a irbesartán inalterado. Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucuronida y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucuronido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartán se oxida principalmente por la enzima del citocromo P450 CYP2C9; la isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. Irbesartán y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV de irbesartán marcado con 14_C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartán inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por el riñón. Al menos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche. Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas. Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave. Datos preclínicos sobre seguridad: Irbesartán/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinación irbesartán/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos. Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día de la combinación irbesartán/hidroclorotiazida, también se observaron con la administración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interacciones toxicológicas significativas): cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa de la interacción de irbesartán con el sistema renina-angiotensina; ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito); decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados en un estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les administraron 90 mg/kg/día de irbesartán, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10 mg/kg/día de irbesartán/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos; descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartán. La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad farmacológica de irbesartán (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosis terapéuticas de irbesartán/hidroclorotiazida en humanos. No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de irbesartán e hidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociación irbesartan/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra irbesartán o hidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron afectados por otros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administraron en combinación con hidroclorotiazida. No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la asociación irbesartán/hidroclorotiazida. No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de irbesartán e hidroclorotiazida en asociación. Irbesartán: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (≥ 250 mg/kg/día en ratas y ≥ 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (≥ 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartán indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con ≥ 90 mg/kg/día, en macacos con ≥ 10 mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad. Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo. Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias equivocas de un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos no ha demostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial. Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartán o hidroclorotiazida en monoterapia (ver Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

CoAprovel puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos. Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales (irbesartán e hidroclorotiazida). Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado: CoAprovel 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con irbesartán o hidroclorotiazida 150 mg en monoterapia. CoAprovel 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartán 300 mg o con CoAprovel 150 mg/12,5 mg. CoAprovel 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con CoAprovel 300 mg/12,5 mg. No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartán/25 mg de hidroclorotiazida una vez al día. Cuando sea necesario, CoAprovel puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver Interacciones). Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no se recomienda utilizar CoAprovel, debido al componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min (ver Contraindicaciones y Advertencias). Depleción de volúmen intravascular: antes de iniciar el tratamiento con CoAprovel debe corregirse la depleción de sal y/o volúmen. Insuficiencia hepática: CoAprovel no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de CoAprovel en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (ver Contraindicaciones). Pacientes ancianos: no es necesario realizar un ajuste de dosis de CoAprovel en pacientes ancianos. Niños y adolescentes: no hay experiencia en niños y adolescentes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos, a cualquiera de los excipientes o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida). Segundo y tercer trimestre de embarazo (ver Embarazo y lactancia). Lactancia (ver Embarazo y lactancia). Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia. Irbesartán/hidroclorotiazida: En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia global de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartán/hidroclorotiazida y los grupos placebo. La discontinuación debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida que en los que recibieron placebo. La incidencia de efectos adversos no se relaciono con el sexo, la edad, la raza o la dosis dentro del rango de dosis recomendado. En ensayos controlados frente a placebo en los que 898 pacientes hipertensos recibieron varias dosis (rango de dosis: de 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg de irbesartán/hidroclorotiazida), se comunicaron las siguientes reacciones adversas: Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: mareo. Poco frecuentes: mareo ortostático. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: síncope, hipotensión, taquicardia, edema. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: rubor. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: náuseas/vómitos. Poco frecuentes: diarrea. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: inflamación de las extremidades. Trastornos renales y urinarios: Frecuentes: anomalías en la micción. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes: disfunción sexual, alteraciones de la libido. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga. Investigaciones: los pacientes tratados con irbesartán/hidroclorotiazida presentaron cambios en los parámetros de laboratorio que en raras ocasiones fueron clínicamente significativos. Frecuentes: incremento de BUN, creatinina y creatina-cinasa. Poco frecuentes: descenso de los niveles séricos de sodio y potasio. Además, desde la comercialización de irbesartán/hidroclorotiazida, también se han comunicado las siguientes reacciones adversas: Trastornos del sistema inmunológico: Raros: casos raros de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea y urticaria. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raros: hiperpotasemia. Trastornos del sistema nervioso: Muy raros: cefalea. Trastornos del oído y del laberinto: Muy raros: tinnitus. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raros: tos. Trastornos gastrointestinales: Muy raros: dispepsia, disgeusia. Trastornos hepatobiliares: Muy raros: hepatitis, anomalías en la función hepática. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy raros: artralgia, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Muy raros: insuficiencia renal incluyendo casos aislados de falla renal en pacientes de riesgo (ver Advertencias). Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para CoAprovel. Irbesartán: Las reacciones adversas comunicadas cuando se usa irbesartán en monoterapia incluyen: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Poco frecuentes: dolor abdominal. Hidroclorotiazida: Las reacciones adversas (independientemente de su relación con el medicamento) comunicadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia incluyen: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia. Trastornos psiquiátricos: depresión, trastornos del sueño. Trastornos del sistema nervioso: vértigo, parestesia, mareo, agitación, Trastornos oculares: visión borrosa transitoria, xantopsia. Trastornos cardíacos: arritmias cardíacas. Trastornos vasculares: hipotensión postural. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: insuficiencia respiratoria (incluyendo neumonitis y edema pulmonar). Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, anorexia, diarrea, estrenimiento, irritación gástrica, sialadenitis, pérdida de apetito. Trastornos hepatobiliares: ictericia (ictericia colestática intrahepática). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones anafilácticas, necrólisis epidérmica tóxica, angeítis necrotizante (vasculitis, vasculitis cutánea), reacciones cutáneas del tipo lupus eritematoso, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, reacciones de fotosensibilidad, erupción cutánea, urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: debilidad, espasmos musculares. Trastornos renales y urinarios: nefritis intersticial, trastornos de la función renal. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fiebre. Investigaciones: desequilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia e hiponatremia, ver Advertencias), hiperuricemia, glucosuria, hiperglucemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos. Los efectos adversos dosis dependiente de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas) pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

Advertencias.

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen: en raras ocasiones se ha relacionado CoAprovel con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con CoAprovel. Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular: existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con CoAprovel, puede preverse un efecto similar. Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza CoAprovel en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. No existe experiencia con la administración de CoAprovel en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal. CoAprovel no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver Contraindicaciones). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea ≥ 30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min pero < 60 ml/min) está combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución. Insuficiencia hepática: las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrólitico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con CoAprovel en pacientes con insuficiencia hepática. Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Aldosteronismo primario: los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de CoAprovel. Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente. Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en CoAprovel, estos efectos no se han observado o han sido mínimos. En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque de gota. Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos. Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con irbesartán puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrólitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de CoAprovel irbesartán puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o falla cardíaca, y diabetes mellitus. En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe realizarse con precaución la administración concomitante de CoAprovel y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver Interacciones). No hay evidencia de que irbesartán reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento. Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas. Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia. Litio: no se recomienda la combinación de litio y CoAprovel (ver Interacciones). Control del dopaje: la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar resultados falsos positivos en el control del dopaje. Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej.: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes. Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico. No se recomienda la administración de CoAprovel durante el primer trimestre del embarazo (ver Embarazo y lactancia). Lactosa: este producto contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Interacciones.

Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de CoAprovel puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartán e hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartán/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la terapia con irbesartán con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se corrija la depleción de volumen (ver Advertencias). Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que CoAprovel podría incrementar el riesgo de la toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y CoAprovel no está recomendada (ver Advertencias). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio. Medicamentos que modifican el potasio: el efecto depletor de potasio de la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartán. Sin embargo, este efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (ej.: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej.: heparina sódica) pueden producir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver Advertencias). Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico: cuando se administre CoAprovel con medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (ej.: glucósidos digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico. Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicílico ( > 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo. Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamente después. Información adicional sobre las interacciones con irbesartán: en estudios clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartán. Irbesartán se metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartán. Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida: los siguientes medicamentos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente: Alcohol: pueden potenciar la hipotensión ortostática. Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos (ver Advertencias). Colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede producirse hipopotasemia. Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digital (ver Advertencias). Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos. Aminas presoras (ej.: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no lo suficiente como para no ser utilizadas; Relajantes no despolarizantes del músculo-esquelético (ej.: tubocurarina): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo-esquelético. Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario un incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol. Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (ej. tratamiento con vitamina D). Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y el diazóxido. Los agentes anticolinérgicos (ej.: atropina, beperideno) pueden incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (ej.: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor. Embarazo y lactancia: Embarazo: Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y se detectan en sangre del cordón umbilical. Pueden provocar un descenso de la perfusión placentaria, desequilibrios electrolíticos y posiblemente otras reacciones observadas en adultos. Se han comunicado casos de trombocitopenia neonatal o ictericia fetal o neonatal durante el tratamiento materno con tiazidas. Debido a que CoAprovel contiene hidroclorotiazida, no se recomienda su administración durante el primer trimestre del embarazo. El tratamiento deberá cambiarse por una terapia alternativa adecuada en las pacientes que tengan intención de quedarse embarazadas. CoAprovel está contraindicado en el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver Contraindicaciones). En el segundo y tercer trimestres, las sustancias que actúan directamente sobre el sistema renina angiotensina pueden causar fallo renal fetal o neonatal, hipoplasia craneal del feto, e, incluso, muerte fetal. Si se diagnóstica un embarazo, la administración de CoAprovel deberá interrumpirse tan pronto como sea posible y, si de manera inadvertida, se ha administrado el tratamiento durante un período prolongado, se deberón controlar mediante ecografía los parámetros craneales y renales. Lactancia: CoAprovel está contraindicado durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que CoAprovel altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el trata

Sobredosificación.

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por CoAprovel. El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte. El manejo del paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrólitos y creatinina séricos deben monitorizarse con frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente. Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartán son hipotensión y taquicardia; también podría aparecer bradicardia. La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

Presentación.

Comprimidos recubiertos x 28.