COMBIVIR

GLAXOSMITHKLINE

Antiviral contra el HIV.

Composición.

Los comprimidos de COMBIVIR contienen 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina y consisten en comprimidos ranurados de forma oblonga, blanco a blancuzcos, con "GXFC3" grabados en ambas caras. Excipientes: Celulosa microcristalina, Glicolato de almidón sódico, Dióxido de silicio coloidal, Estearato de magnesio, Recubrimiento polimérico blanco (Opadry YS-1-7706-G Blanco). Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos. Lista de Excipientes: Según última fórmula aprobada en el registro sanitario.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas:Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, código ATC: J05AF30. Mecanismo de Acción: La lamivudina y la zidovudina son potentes inhibidores selectivos de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) VIH-1 y VIH-2. Ambas sustancias activas son metabolizadas secuencialmente por las cinasas intracelulares para formar el 5'-trifosfato (TP). Lamivudina-TP y zidovudina-TP son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral mediante la incorporación de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que resulta en la terminación de la cadena. Los trifosfatos de lamivudina y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por las polimerasas del ADN de la célula huésped. No se observaron efectos antagónicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina, y zidovudina). No se observaron efectos antagónicos in vitro con zidovudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferón alfa). En estudios in vitro, la lamivudina demuestra una baja citotocixidad para los linfocitos de sangre periférica, para las líneas celulares establecidas de linfocitos y monocitos-macrófagos, y para una variedad de células progenitoras de médula ósea. Por tanto, la lamivudina posee, in vitro, un elevado índice terapéutico. Efectos Farmacodinámicos: La resistencia del VIH-1 a la lamivudina involucra el desarrollo de una mutación en el aminoácido M184V cercano al sitio activo de la transcriptasa inversa (TI) viral. Esta variante aparece tanto in vitro como en pacientes infectados por VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que contiene lamivudina. Las mutantes M184V muestran una susceptibilidad marcadamente reducida a la lamivudina, y muestran disminución de la capacidad de replicación viral in vitro. Los estudios realizados in vitro indican que los aislados de virus resistentes a la zidovudina pueden volverse sensibles a la zidovudina cuando simultáneamente adquieren resistencia a la lamivudina. Sin embargo, la relevancia clínica de dichos hallazgos no está bien definida. La resistencia cruzada conferida por la transcriptasa inversa M184V, está limitada a los agentes antirretrovirales del grupo de los inhibidores de nucleósidos. La zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral contra el VIH-1 resistente a lamivudina. El abacavir conserva su actividad antirretroviral contra el VIH-1 resistente a lamivudina que solamente porta la mutación M184V. La mutante de la TI M184V muestra una disminución 4 veces menor en la susceptibilidad a la didanosina y la zalcitabina; se desconoce la significancia clínica de estos hallazgos. La resistencia a los análogos de la timidina (de los cuales la zidovudina es uno de ellos), está bien caracterizada, y es conferida por la acumulación progresiva hasta de seis mutaciones específicas en la transcriptasa inversa del VIH, en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquieren resistencia fenotípica a los análogos de la timidina por medio de la combinación de mutaciones en los codones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estas mutaciones de los análogos de timidina solas no causan un elevado nivel de resistencia cruzada a ningún otro nucleósido, permitiendo el uso subsecuente de cualquiera de los otros inhibidores aprobados de la transcriptasa inversa. Dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples fármacos, el primero caracterizado por mutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151, y el segundo que involucra típicamente a la mutación T69S más un par de 6 bases insertado en la misma posición, resultan en la resistencia fenotípica a la AZT, así como a los demás inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleósido aprobados. Cualquiera de estos dos patrones de mutaciones de resistencia a múltiples nucleósidos, limita gravemente las opciones terapéuticas futuras. En los estudios clínicos, se ha demostrado que la lamivudina en combinación con zidovudina reduce la carga viral del VIH-1 y aumenta las cuentas de células CD4. Los datos clínicos indican que la lamivudina en combinación con zidovudina sola, o en combinación con regímenes de tratamiento que contienen zidovudina, resulta en una reducción significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad y su mortalidad. Individualmente, la terapia con lamivudina y zidovudina ha resultado en aislados clínicos de VIH que muestran una sensibilidad reducida in vitro al análogo del nucleósido al que han sido expuestos. La evidencia obtenida en los estudios clínicos muestra que la lamivudina más zidovudina retarda la aparición de aislados resistentes a la zidovudina en individuos que no habían sido previamente tratados con terapia antirretroviral. No se han estandarizado pruebas de susceptibilidad in vitro, y los resultados pueden variar con los factores metodológicos. Se está investigando la relación entre la susceptibilidad in vitro del VIH a la lamivudina y/o zidovudina y la respuesta clínica a la terapia. La lamivudina y la zidovudina se han utilizado ampliamente como componentes de la terapia antirretroviral combinada, con otros agentes antirretrovirales de la misma clase (inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo nucleosídico) o con diferentes clases (inhibidores de las proteasas, inhibidores de la transcriptasa inversa de tipo no nucleosídico). Se ha demostrado que la terapia con múltiples fármacos antirretrovirales que contiene lamivudina es eficaz tanto en pacientes que no han sido previamente tratados con agentes antirretrovirales, como en pacientes infectados con virus que portan la mutación M184V. Profilaxis postexposición (PPE): Las directrices internacionalmente reconocidas (Centro para el Control y Prevención de Enfermedades - Junio de 1998), recomiendan que en caso de exposición accidental a sangre infectada con VIH, por ejemplo, al picarse con una aguja de jeringa, debe administrarse prontamente una combinación de zidovudina y lamivudina (en un lapso de una a dos horas). En los casos de mayor riesgo de infección, en el régimen debe incluirse un inhibidor de proteasa. Se recomienda que la profilaxis antirretroviral se continúe durante cuatro semanas. No se han realizado estudios clínicos controlados de la profilaxis posterior a la exposición, y los datos de apoyo son limitados. Es posible que todavía ocurra seroconversión, a pesar del rápido tratamiento con agentes antirretrovirales.

Farmacocinética.

Absorción: La lamivudina y la zidovudina se absorben bien en el intestino. La biodisponibilidad de lamivudina oral en adultos normalmente está entre 80 y 85%, y la biodisponibilidad de la zidovudina oral está entre 60 y 70%. Un estudio de bioequivalencia comparó COMBIVIR con comprimidos de 150 mg de Epivir y de 300 mg de Retrovir tomadas al mismo tiempo. También se estudió el efecto de los alimentos en la velocidad y el grado de absorción. Se demostró que COMBIVIR es bioequivalente a 150 mg de Epivir y 300 mg de Retrovir suministrados como comprimidos separados, cuando se administraron a sujetos en ayunas. Después de la administración de COMBIVIR, los valores de C_máx para lamivudina y zidovudina (con un intervalo de confianza al 95%) fueron de 1,5 (1,3-1,8) mg/mL y 1,8 (1,5-2,2) mg/mL, respectivamente. Las medianas (intervalo) para los valores de t_máx para lamivudina y zidovudina fueron de 0,75 (0,50-2,00) horas y 0,50 (0,25-2,00) horas, respectivamente. El grado de absorción (área bajo la curva) para lamivudina y zidovudina y los estimados de la vida media después de la administración de COMBIVIR con alimentos, fueron similares cuando se compararon con los de los sujetos en ayunas, aunque la velocidad de absorción (C_máx, t_máx) fue más lenta. Con base en estos datos, se concluye que COMBIVIR puede administrarse con o sin alimentos. No se esperaría que la administración de comprimidos triturados, junto con una pequeña cantidad de líquido o alimento semisólido, tuviera algún impacto en la calidad farmacéutica, por lo cual no sería de esperarse que alterara el efecto clínico. Esta conclusión se encuentra sustentada en las características fisicoquímicas y farmacocinéticas del ingrediente activo, así como en el comportamiento de la disolución in vitro de los comprimidos de lamivudina-zidovudina en agua, asumiendo que el paciente tritura y transfiere el 100% del comprimido para después ingerirlo inmediatamente. Distribución:Los estudios intravenosos con lamivudina y zidovudina mostraron que el volumen aparente de distribución promedio es de 1,3 y 1,6 l/kg, respectivamente. La lamivudina exhibe una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis terapéutica, y muestra una unión limitada a la albúmina, la principal proteína del plasma (menos del 36% unido a la albúmina sérica in vitro). La unión de la zidovudina a la proteína plasmática es de 34% a 38%. No se anticipan interacciones entre COMBIVIR y los medicamentos que involucran el desplazamiento del sitio de unión. Los datos muestran que la lamivudina y la zidovudina penetran al sistema nervioso central y llegan al líquido cefalorraquídeo (LCR). Después de 2 a 4 horas de la administración oral, los promedios de los cocientes de las concentraciones en líquido cefalorraquídeo/suero para lamivudina y zidovudina fueron de aproximadamente 0,12 y 0,5, respectivamente. Se desconoce el grado real de penetración de la lamivudina, o la relación con la eficacia clínica. Metabolismo: El metabolismo de la lamivudina es una ruta secundaria de eliminación. La lamivudina se elimina principalmente por excreción renal de la sustancia activa inalterada. Es baja la probabilidad de interacciones metabólicas con lamivudina, debido al bajo grado de metabolismo hepático (5 a 10%) y a la baja unión a las proteínas plasmáticas. El 5'-glucurónido de zidovudina es el principal metabolito tanto en plasma como en orina, constituyendo aproximadamente 50 a 80% de la dosis administrada eliminada por excreción renal. Se ha identificado a la 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina después de la administración intravenosa. Eliminación: La vida media de eliminación observada para la lamivudina es de 5 a 7 horas. La depuración sistémica media para la lamivudina es de aproximadamente 0,32 L/h/kg, con una depuración principalmente renal ( > 70%) a través del sistema de transporte catiónico. En estudios con zidovudina intravenosa, la vida media plasmática promedio de la fase terminal fue de 1,1 horas, y la depuración sistémica promedio fue de 1,6 L/h/kg. Se estimó que la depuración renal de la zidovudina es de 0,34 L/h/kg, lo que indica filtración glomerular y secreción tubular activa en los riñones. Poblaciones de Pacientes Especiales: Pacientes de Edad Avanzada: La farmacocinética de la lamivudina y la zidovudina no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Niños: En niños mayores de 5-6 meses de edad, el perfil farmacocinético de la zidovudina es similar al de los adultos. La zidovudina experimenta una buena absorción intestinal y, a todos los niveles posológicos estudiados en adultos y niños, la biodisponibilidad se encontró entre 60-74%, con una media de 65%. Los niveles de C_ssmáx fueron de 4,45 mM (1,19 mg/ml) después de administrar una dosis de 120 mg de zidovudina (en solución)/m² de área de superficie corporal, y de 7,7 mM (2,06 mg/mL) a 180 mg/m² de área de superficie corporal. Las dosis de 180 mg/m² administrados cuatro veces al día en niños produjeron un nivel de exposición sistémica (ABC a las 24 horas de 40,0 h mM ó 10,7 h mg/mL) similar al de las dosis de 200 mg administrados seis veces al día en adultos (40,7 h mM ó 10,9 h mg/mL). En seis niños infectados por VIH de 2 a 13 años de edad, se evaluó el perfil farmacocinético de la zidovudina en el plasma mientras los sujetos se encontraban recibiendo 120 mg/m² de zidovudina tres veces al día, y luego se evaluó nuevamente después de transferirlos a un régimen posológico de 180 mg/m² dos veces al día. Los niveles de exposición sistémica (ABC diario y C_máx) en el plasma, a partir de un régimen posológico dos veces al día, parecieron ser equivalentes a los observados con la misma dosis total diaria administrada en tres dosis divididas. En general, el perfil farmacocinético de la lamivudina en pacientes pediátricos es similar al de los adultos. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta (aproximadamente 55-65%) se vio reducida en pacientes pediátricos menores de 12 años de edad. Además, los valores de depuración sistémica fueron mayores en pacientes pediátricos más jóvenes, y disminuyeron con la edad aproximándose a los valores en adultos alrededor de los 12 años de edad. Debido a estas diferencias, la dosis recomendada de lamivudina en niños (de tres meses a 12 años de edad; aproximadamente 6 kg a 40 kg) es de 8 mg/kg/día. Esta dosis alcanzará un ABC_0-12 promedio en el intervalo de aproximadamente 3.800 a 5.300 ng.h/mL. Hallazgos recientes indican que el nivel de exposición en niños de 2 a < 6 años de edad podría verse reducido en aproximadamente 30%, en comparación con otros grupos etarios. Actualmente se esperan resultados adicionales que respalden esta conclusión. A la fecha, los datos disponibles no sugieren que la lamivudina sea menos eficaz en este grupo de edad. Insuficiencia renal: Los estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la eliminación de la lamivudina se ve afectada por la insuficiencia renal, debido a la reducción en la depuración renal. Se requiere reducir la dosis para los pacientes con una depuración de creatinina menor de 50 mL/min. También se ha mostrado que las concentraciones de zidovudina aumentaron en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Insuficiencia hepática: Los datos limitados de pacientes con cirrosis sugieren que en los pacientes con insuficiencia hepática puede ocurrir una acumulación de zidovudina debida a una disminución en la glucuronidación. Puede ser necesario ajustar la dosis de zidovudina en los pacientes con insuficiencia hepática severa. Embarazo: La farmacocinética de lamivudina y zidovudina fue similar a la de mujeres adultas no embarazadas. En los seres humanos, consistentes con la transmisión pasiva de la lamivudina a través de la placenta, las concentraciones séricas de lamivudina en los infantes al nacer fueron similares a las encontradas en el suero materno y en el cordón umbilical durante el parto. Se determinó la concentración de zidovudina en plasma, y se obtuvieron resultados similares a los observados para lamivudina. Datos Preclínicos de Seguridad: En los estudios de lamivudina en combinación con zidovudina no se observó sinergia de la toxicidad. Los efectos clínicamente relevantes de los dos medicamentos combinados son anemia, neutropenia y leucopenia. Carcinogenicidad, Mutagenicidad: En los estudios orales de carcinogenicidad, realizados a largo plazo en ratas y ratones, la lamivudina no mostró potencial carcinogénico alguno. En estudios orales de carcinogenicidad, realizados con zidovudina en ratones y ratas, se observó la aparición tardía de tumores epiteliales vaginales. En ninguno de los sexos o de las especies hubo otros tumores relacionados con la zidovudina. Un estudio ulterior de carcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron ocasionados por una exposición local y prolongada del epitelio vaginal de las roedoras a concentraciones urinarias elevadas de zidovudina no metabolizada. El valor de predicción de la respuesta humana, a partir de los estudios de carcinogenicidad realizados en roedores, es incierto y por consiguiente aún no es clara la importancia clínica de estos hallazgos. Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratonas. En un estudio, realizado por el Instituto Nacional de Cáncer de EUA, se administró zidovudina a ratonas preñadas, a las dosis máximas toleradas, del día 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, se observó un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y órganos reproductores femeninos de las crías expuestas al más alto nivel de dosificación (420 mg/kg/peso corporal al término). En un segundo estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg de zidovudina a ratonas, durante un periodo de 24 meses, iniciándose la exposición antes del nacimiento, en el día 10 de la gestación. Los hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores epiteliales vaginales de ocurrencia tardía, los cuales mostraron una incidencia de ocurrencia y momento de iniciación similares a los del estudio de carcinogenicidad con dosis orales y estándar. Por tanto, el segundo estudio no proporcionó indicios que indicaran que la zidovudina actúa como un carcinógeno transplacentario. Se concluye que los datos de carcinogenicidad transplacentaria obtenidos del primer estudio representan un riesgo hipotético, por otro lado, se ha comprobado óptimamente que el uso de zidovudina durante el embarazo reduce el riesgo de transinfección materna de VIH al producto no infectado. Ni la lamivudina ni la zidovudina son mutagénicas en las pruebas bacterianas, pero al igual que otros análogos de nucleósido, muestran actividad en las pruebas con mamíferos in vitro, como el ensayo en linfoma en ratón. La lamivudina no ha mostrado ninguna actividad genotóxica en los estudios in vivo a dosis que dieron lugar a concentraciones plasmáticas de hasta 40 a 50 veces mayores que los niveles plasmáticos clínicos. Como la actividad mutagénica in vitro de lamivudina no pudo ser confirmada en las pruebas in vivo, se concluyó que la lamivudina no debe representar un riesgo genotóxico para los pacientes sometidos al tratamiento. La zidovudina mostró efectos clastogénicos en una prueba en micronúcleos con dosis orales repetidas en ratones. También se ha observado que los linfocitos de sangre periférica provenientes de pacientes con SIDA que reciben tratamiento con zidovudina contienen un número más elevado de rupturas cromosómicas. Un estudio piloto ha demostrado que la zidovudina se incorpora en el ADN del núcleo de los leucocitos de los adultos, incluyendo a mujeres embarazadas, que toman la zidovudina como tratamiento para la infección por HIV-1, o para la prevención de la transmisión viral madre - hijo. La zidovudina también se incorporó en el ADN de los leucocitos de la sangre del cordón umbilical de los bebés nacidos de madres tratadas con zidovudina No se conocen las implicaciones clínicas de estos hallazgos.

Toxicología.

Toxicología reproductiva: En los estudios de reproducción en animales, se demostró que tanto la lamivudina como la zidovudina atraviesan la placenta; esto también se ha confirmado en los humanos. La lamivudina ha mostrado evidencia de provocar un aumento en las muertes embrionarias tempranas en conejos, a exposiciones sistémicas relativamente bajas, comparables con las alcanzadas en los humanos, pero no en las ratas, incluso a una exposición sistémica muy elevada. La zidovudina tuvo un efecto similar en ambas especies, aunque sólo a exposiciones sistémicas muy elevadas. La lamivudina no resultó teratogénica en los estudios realizados en animales. A dosis tóxicas para la madre, la zidovudina suministrada a ratas durante la organogénesis, resultó en un aumento en la incidencia de malformaciones, pero a menores dosis no se observó evidencia de anormalidades fetales. Ni la zidovudina ni la lamivudina han mostrado evidencia de deterioro de la fertilidad en los estudios en ratas machos y hembras.

Indicaciones.

COMBIVIR está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad infectados con VIH con una inmunodeficiencia progresiva.

Dosificación.

La terapia con COMBIVIR debe ser iniciada y supervisada por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH. La dosis recomendada de COMBIVIR es un comprimido dos veces al día. COMBIVIR puede administrarse con o sin alimentos. Si una reducción en la dosis de COMBIVIR parece clínicamente indicada, o si uno de los componentes de COMBIVIR (lamivudina o zidovudina) requiere reducción o discontinuación, están disponibles preparaciones separadas de lamivudina (Epivir) y de zidovudina (Retrovir) en comprimidos/cápsulas y en solución oral. Insuficiencia renal: Se requiere ajustar la dosis de lamivudina en pacientes con una depuración de creatinina ≤ 50 ml/min (ver Farmacocinética). Por tanto, se recomienda que a estos pacientes se les administren preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina. Insuficiencia hepática: Puede requerirse ajustar la dosis de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática (ver Farmacocinética). Por tanto, se recomienda que a los pacientes con insuficiencia hepática severa se les administren preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina. Ajustes de dosis en pacientes con reacciones hematológicas adversas: Puede que sea necesario ajustar la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina cae por debajo de 9 g/dl ó 5,59 mmol/l o si la cuenta de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 10⁹/l (ver Contraindicaciones y Advertencias). Esto es más probable en pacientes con malas reservas de la médula ósea antes del tratamiento, especialmente en aquellos con una enfermedad del VIH avanzada. Debido a que no es posible ajustar la dosis de COMBIVIR, deben utilizarse preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina. Dosis en pacientes geriátricos: No se dispone de datos específicos; sin embargo, se aconsejan cuidados especiales en este grupo de edad, debido a los cambios asociados con la edad, como la reducción en la función renal y la alteración de los parámetros hematológicos.

Contraindicaciones.

El uso de COMBIVIR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la Lamivudina, Zidovudina o a cualquier ingrediente de la preparación. La zidovudina está contraindicada en pacientes con recuentos de neutrófilos anormalmente bajos ( < 0,75 x 10⁹/L) o con niveles de hemoglobina anormalmente bajos (menos de 7,5 g/dL ó 4,65 mmol/L). Por tanto, COMBIVIR está contraindicado en estos pacientes (ver Advertencias).

Reacciones adversas.

Se han reportado eventos adversos durante la terapia contra la enfermedad por VIH con lamivudina y zidovudina, ya sean solos o combinados. En muchos casos no está claro si esos eventos están relacionados con lamivudina, zidovudina o con la amplia gama de medicamentos usados en el manejo de la enfermedad por VIH, o si son el resultado del proceso de la enfermedad subyacente. Debido a que COMBIVIR contiene lamivudina y zidovudina, es de esperarse que se presenten reacciones adversas del tipo y gravedad de las reacciones adversas asociadas individualmente con cada uno de los compuestos, las cuales se enumeran más adelante. No hay evidencia de toxicidad adicional después de la administración concurrente de los dos compuestos. Para la clasificación de los efectos indeseables en términos de la frecuencia, se ha usado la siguiente convención:- Muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 y < 1/10), no común (≥ 1/1.000 y < 1/100), raros (≥ 1/10.000 y < 1/1.000) y muy raros ( < 1/10.000). Lamivudina: Trastornos hematológicos y linfáticos: No comunes: neutropenia, anemia, trombocitopenia. Muy Raros: aplasia eritrocítica pura. Trastornos metabólicos y nutricionales:. Comunes: Hiperlactemia. Raro: Acidosis láctica (ver Advertencias). Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Advertencias). La incidencia de este evento depende de múltiples factores, incluyendo la combinación particular de medicamentos antirretrovirales. Trastornos neurológicos: Comunes: cefalea. Muy Raros: parestesia. Se ha reportado neuropatía periférica, aunque no se ha establecido una relación causal con el tratamiento. Trastornos gastrointestinales: Comunes: náusea, vómito, dolor abdominal alto, diarrea. Raros: pancreatitis, aunque no se ha establecido una relación causal con el tratamiento. Incrementos en los niveles séricos de amilasa. Trastornos hepatobiliares: No comunes: aumentos transitorios en enzimas hepáticas (AST, ALT). Trastornos cutáneos y subcutáneos: Comunes: exantema, alopecia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Comunes: artralgia, trastornos musculares. Raros: rabdomiolisis. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: fatiga, malestar general, fiebre. Zidovudina: Trastornos hematológicos y linfáticos: Comunes: anemia (la cual puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estos efectos ocurren con mayor frecuencia cuando se administran dosis elevadas (1.200 a 1.500 mg/día) y en pacientes con enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando existe poca reserva de la médula ósea previa al tratamiento), y particularmente en pacientes con recuento de células CD4 menores de 100/mm³. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento (ver Advertencias). También se incrementó la incidencia de neutropenia en aquellos pacientes cuyo recuento de neutrófilos, niveles de hemoglobina y de vitamina B₁₂ en suero, se encontraban bajos al inicio de la terapia con zidovudina. No comunes: trombocitopenia y pancitopenia (con hipoplasia medular). Raros: aplasia eritrocítica pura. Muy raros: anemia aplásica. Trastornos metabólicos y nutricionales: Común: Hiperlactemia. Raros: Acidosis láctica (ver Advertencias), anorexia. Redistribución/acumulación de grasa corporal (ver Advertencias). La incidencia de este evento depende de múltiples factores, incluyendo la combinación particular de medicamentos antirretrovirales. Trastornos psiquiátricos: Raros: ansiedad y depresión. Trastornos neurológicos: Muy comunes: cefalea. Comunes: Mareos. Raros: insomnio, parestesia, somnolencia, pérdida de la lucidez mental, convulsiones. Trastornos cardíacos: Raros: Miocardiopatia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: No comunes: disnea. Raros: tos. Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: náuseas. Comunes: vómito, dolor abdominal, diarrea. No comunes: flatulencia. Raros: pigmentación de la mucosa oral, alteraciones del sentido del gusto y dispepsia. Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Comunes: aumento en los niveles sanguíneos de enzimas hepáticas y bilirrubina. Raros: trastornos hepáticos, como hepatomegalia grave con esteatosis. Trastornos cutáneos y subcutáneos: No comunes: exantema y prurito. Raros: pigmentación de las uñas y la piel, urticaria y sudoración. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Comunes: mialgia. No comunes: miopatía. Trastornos renales y urinarios: Raros: frecuencia miccional. Trastornos de la reproducción y de las mamas: Raros: ginecomastia. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: malestar general. No comunes: fiebre, dolor generalizado y astenia. Raros: escalofríos, dolor torácico, síndrome tipo influenza.

Advertencias.

En esta sección se incluyen las advertencias y precauciones especiales relevantes tanto para lamivudina como para zidovudina. No hay precauciones ni advertencias adicionales relevantes para la combinación COMBIVIR. En los casos en donde sea necesario ajustar la dosis, se recomienda utilizar preparaciones separadas de lamivudina y zidovudina. En estos casos, el médico deberá referirse a la información individual para prescribir para cada uno de estos medicamentos. Se debe advertir a los pacientes sobre el uso concomitantemente de medicamentos autoadministrados (ver Interacciones). Se debe advertir a los pacientes que no se ha demostrado que la terapia antirretroviral actual, incluyendo COMBIVIR, evite el riesgo de transmitir el VIH a otras personas por medio del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Por tanto, deben seguirse tomando las precauciones apropiadas. Existe la posibilidad de que los pacientes tratados con COMBIVIR o con cualquier otra terapia antirretroviral podrían seguir desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha observación clínica por médicos experimentados en el tratamiento de la infección por VIH. Reacciones hematológicas adversas: En los pacientes que están recibiendo zidovudina puede esperarse que ocurra anemia, neutropenia y leucopenia (de ordinario secundaria a la neutropenia). Estas reacciones se han presentado con mayor frecuencia a dosis elevadas de zidovudina (de 1.200 a 1.500 mg/día), en pacientes con una enfermedad avanzada por VIH y en aquellos pacientes que tenían reservas bajas de médula ósea antes del tratamiento (ver Reacciones Adversas). Por tanto, los parámetros hematológicos de los pacientes que reciben COMBIVIR deben ser monitoreados cuidadosamente (ver Contraindicaciones). Usualmente estos efectos hematológicos no se observan antes de cuatro a seis semanas de terapia. Para los pacientes con un estado sintomático avanzado de la enfermedad por VIH, generalmente se recomienda que se realicen las pruebas hematológicas por lo menos cada dos semanas durante los tres primeros meses de terapia y, posteriormente, por lo menos una vez al mes. En los pacientes que presentan un estado temprano de la enfermedad por VIH, las reacciones hematológicas adversas son poco frecuentes. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden efectuarse con menos frecuencia, por ejemplo, cada uno a tres meses. Podrían requerirse ajustes adicionales de la dosis de zidovudina si durante el tratamiento con COMBIVIR se presenta una anemia severa o mielosupresión, o en pacientes con compromiso preexistente de la médula ósea, por ejemplo, con un nivel de hemoglobina < 9 g/dL (5,59 mmol/L) o una cuenta de neutrófilos < 1,0 x 10⁹/L. Como no es posible ajustar la dosis de COMBIVIR, deben utilizarse preparaciones separadas de zidovudina y lamivudina (ver Contraindicaciones). Pancreatitis: En raras ocasiones han ocurrido casos de pancreatitis en pacientes tratados con lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no está claro si estos casos se debieron al tratamiento con los medicamentos o a la enfermedad por VIH ya existente. Debe considerarse la posibilidad de pancreatitis cada vez que un paciente desarrolle dolor abdominal, náusea, vómito o se detecten marcadores bioquímicos elevados. Debe discontinuarse el empleo de COMBIVIR hasta que se descarte el diagnóstico de pancreatitis. Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: Durante el tratamiento de la infección por VIH con antirretrovirales análogos de nucleósido solos o combinados, incluyendo lamivudina y zidovudina se ha reportado acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales. La mayoría de estos casos se ha presentado en mujeres. Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen: debilidad generalizada, anorexia, y pérdida de peso corporal repentina e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea). Debe tenerse precaución cuando se administre COMBIVIR, particularmente, a los que se sabe tienen factores de riesgo de enfermedad hepática. Debe suspenderse el tratamiento con COMBIVIR en cualquier paciente que desarrolle evidencia clínica o de laboratorio que sugiera acidosis láctica con o sin hepatitis (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones notables en los niveles de aminotransferasas). Redistribución de la grasa corporal: En algunos pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada se ha observado una redistribución/acumulación de la grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), disminución de la grasa periférica, disminución de la grasa facial, aumento del tamaño mamario, niveles elevados de lípidos en suero y de glucosa en sangre, ya sea por separado o conjuntamente (ver Reacciones Adversas). Aunque se ha asociado a todos los miembros de las clases de medicamentos IP (inhibidores de la proteasa) y NRTI (inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, por su sigla en inglés), con uno o más de estos eventos adversos específicos, relacionados con un síndrome general comúnmente referido como lipodistrofia, los datos indican que hay diferencias en el riesgo entre los miembros individuales de las clases terapéuticas respectivas. Además, el síndrome de lipodistrofia tiene una etiología multifactorial; por ejemplo, en el estado de enfermedad por VIH, la edad avanzada y la duración del tratamiento antirretroviral, todos juegan un papel importante, posiblemente de acción sinérgica. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos eventos a largo plazo. El examen clínico debe incluir la evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa corporal. Se debe considerar la medición de los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben manejarse de manera clínicamente apropiada. Síndrome de Reconstitución Inmunológica: En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria, a las infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasione serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por Pneumocystis jiroveci (P. carini). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento. Se ha reportado la presentación de enfermedades autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) durante las fases iniciales de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es más variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica. Pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B: Las pruebas clínicas y el empleo comercial de lamivudina, han mostrado que algunos pacientes con enfermedad crónica por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente al discontinuar el empleo de lamivudina, lo que puede tener consecuencias más severas en los pacientes con hepatopatía descompensada. Si se discontinúa el empleo de COMBIVIR en pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B, debe considerarse el monitoreo periódico mediante pruebas del funcionamiento hepático y marcadores de la replicación del VHB. Pacientes coinfectados por el virus de Hepatitis C: Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto. Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen terapéutico antirretrovírico de combinación (ART por sus siglas en inglés), ya establecido. Esto es particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la administración de zidovudina.

Interacciones.

Debido a que COMBIVIR contiene lamivudina y zidovudina, cualquier interacción que haya sido identificada individualmente con estos agentes, puede presentarse con el uso de COMBIVIR. No se considera que las interacciones que se mencionan a continuación sean exhaustivas, sino que son representativas de las clases de medicamentos con los que debe tenerse precaución. Interacciones relevantes a la lamivudina: La probabilidad de que se presenten interacciones metabólicas con la lamivudina es baja, ya que tanto la fijación a proteínas plasmáticas como el metabolismo son limitados y, además, casi toda la lamivudina se elimina por la vía renal en forma inalterada. La lamivudina se elimina principalmente por secreción catiónica activa. Debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados concurrentemente, en particular, cuando su principal vía de eliminación es la secreción renal activa por medio del sistema de transporte catiónico, por ejemplo, trimetoprima. Otras sustancias activas (por ejemplo, ranitidina, cimetidina) se eliminan sólo parcialmente por este mecanismo, y se demostró que no interactúan con la lamivudina. Se demostró que es poco probable que las sustancias activas excretadas principalmente ya sea por la vía aniónica orgánica activa o por filtración glomerular, produzcan interacciones clínicamente significativas con la lamivudina. Trimetoprima: La administración de trimetoprima/sulfametoxazol 160 mg/800 mg (cotrimoxazol), provoca un aumento del 40% en la exposición a la lamivudina, debido al componente trimetoprima. Sin embargo, a menos que el paciente tenga insuficiencia renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina. La lamivudina no tiene efecto en la farmacocinética de la trimetoprima o del sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto de la coadministración de lamivudina con las dosis altas de cotrimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii y de la toxoplasmosis. Zalcitabina: La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la zalcitabina cuando los dos medicamentos se emplean concurrentemente. Por tanto, no se recomienda el empleo de COMBIVIR en combinación con zalcitabina. Emtricitabina: La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de emtricitabina cuando se usan concomitantemente los dos medicamentos. Adicionalmente, el mecanismo de resistencia viral para ambos, lamivudina y emtricitabina, es mediado vía la mutación del mismo gene viral de la transcriptasa reversa (M184V) y por lo tanto puede limitarse la eficacia terapéutica de esta terapia medicamentosa combinada. No se recomienda el uso combinado de lamivudina en combinación con emtricitabina o combinaciones fijas conteniendo emtricitabina. Interacciones relevantes a la zidovudina: La zidovudina se elimina princi

Incompatibilidades.

No se aplica.

Conservación.

No almacenar a una temperatura por arriba de 30°C. Vida útil: La autorizada en el registro.

Sobredosificación.

Se tiene poca experiencia con la sobredosificación con COMBIVIR. No se han identificado síntomas o signos específicos después de una sobredosis aguda con zidovudina o lamivudina, además de los mencionados como efectos adversos. No hubo fallecimientos, y todos los pacientes se recuperaron. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado en búsqueda de evidencia de toxicidad (ver Reacciones adversas), y debe aplicársele el tratamiento estándar de soporte, según se requiera. Como la lamivudina puede eliminarse por diálisis, podría utilizarse la hemodiálisis para el tratamiento de una sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado en la eliminación de la zidovudina, pero aumentan la eliminación del metabolito glucurónido. Para más detalles, el médico debe referirse a la información para prescribir individual de lamivudina y zidovudina.

Presentación.

Estuche de Cartulina impreso que contiene comprimidos recubiertos en blíster de PVC/Aluminio impreso y/o frasco plástico de HDPE blanco etiquetado y sellado con tapa de seguridad.