DARAPRIM^®

GLAXOSMITHKLINE

Antiparasitario.

Composición.

Comprimidos que contienen 25 mg pirimetamina. Excipientes: Lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón oxidado, estearato de magnesio, docusato de sodio.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Pirimetamina es un agente antiparasitario. Grupo: de la diaminopirimidinas. Código ATC: P01BD01. Mecanismo de Acción: La acción antiparasitaria de la pirimetamina es debido a su actividad específica en el metabolismo del ácido fólico en los parásitos Plasmodium y Toxoplasma. En este aspecto inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa con una afinidad mucho mayor por la enzima de protozoos que la humana.

Farmacocinética.

Absorción: Pirimetamina se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmáticas máximas generalmente ocurren 2 a 4 horas después de una dosis y pueden variar ampliamente entre los individuos; las concentraciones varían de 260 a 1411 ng/mL después de dosis orales diarias de 25 mg. Distribución: Aproximadamente el 80 a 90% de la pirimetamina se une a proteínas plasmáticas. La Pirimetamina se concentra principalmente en riñones, pulmones, hígado y bazo. En pacientes con SIDA recibiendo dosis diarias de pirimetamina, cerca de una quinta parte de la concentración sérica está en el líquido cefalorraquídeo. La pirimetamina cruza la placenta. Se distribuye en la leche materna. Metabolismo y eliminación: Pirimetamina se metaboliza predominantemente por el hígado. La vida media promedio de eliminación es de 85 horas. Pirimetamina se excreta lentamente por la orina. Datos Preclínicos de Seguridad: Mutagenicidad: En las pruebas microbianas, la pirimetamina se encontró que no es mutagénico en el ensayo de Ames Salmonellas por cuanto el daño del ADN se ha visto en el ensayo de reparación en la Escherichia coli. Datos in vitro indican que la pirimetamina induce la actividad mutagénica en ratón, en ausencia de células linfáticas, pero no en presencia de activación metabólica. Pirimetamina también mostró la actividad clastogénica en los linfocitos de mamífero en ausencia de activación metabólica. Siguiendo una administración continua intraperitoneal, pirimetamina ha mostrado inducir daño cromosomal en las células germinales masculinas de roedor, aunque estudios en células somáticas (test de micronúcleos) son negativos o inconclusos. Estudios siguiendo administración oral de pirimetamina en roedores mostraron resultados negativos en las células germinales femeninas, y en células masculinas y femeninas de medúla ósea/células periféricas de la sangre. Carcinogénesis: Un estudio en ratones (500 o 1000 ppm pirimetamina en la dieta durante 5 días por semana, durante 78 semanas) no mostró evidencia de carcinogénesis en las hembras. La supervivencia en los ratones masculinos no ha permitido una evaluación de carcinogénesis en este sexo. Un estudio similar en ratas en dosis de 200 o 400ppm pirimetamina no mostró evidencia de carcinogénesis. Teratogénesis: No se ha visto cambios en el desarrollo temprano en los embriones de 15 ratones dada una dosis intra-gástrica de pirimetamina (50 mg/kg de peso) en el primer día de gestación. Sin embargo el desarrollo de embriones de ratas y ratón en cultivo fueron severamente inhibidos por la pirimetamina de manera en dosis-dependiente. Pirimetamina era teratogénica en los roedores y mini cerdos Gottingen de manera dosis-dependiente. Otros estudios en ratas tanto en dosificación de 1mg/kg o 10mg/kg de peso mostraron alguna inhibición de procesos de desarrollo pero no efecto teratogénico. Pirimetamina no es teratogénico en conejos en dosis hasta 100mg/kg de peso por día administrados en días 6 a 18 del embarazo. Pirimetamina redujo marcadamente la fase temprana de la división celular en los embriones de conejo pero la implantación y el desarrollo fetal eran normales. Fertilidad: Un estudio en ratas con dosis de 50mg/kg de peso por día por 6 semanas reducían las concentraciones de semen y peso de los testículos, pero no había efectos en la fertilidad. Detención reversible de la espermatogénesis se ha mostrado en un estudio en ratones con dosis 200mg/kg/día durante 50 días. Sin embargo, esta dosis es lejana por sobre de las dosis terapéuticas humanas.

Indicaciones.

Malaria: DARAPRIM^® actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el tratamiento de dosis única de la malaria causada por la cepa Plasmodium faciliparum, que es sensible a la combinación. Toxoplasmosis: DARAPRIM^® en combinación con sulfonamida es eficaz en el tratamiento de toxoplasmosis, incluyendo infecciones oculares y congénitas, y toxoplasmosis en individuos inmunodeficientes. Para el tratamiento de malaria y toxoplasmosis, DARAPRIM^® no debe usarse como monoterapia. Debe combinarse con una sulfonamida como se recomienda en Dosificación.

Dosificación.

El tratamiento de la malaria: DARAPRIM^® debe administrarse conjuntamente con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida apropiada de acción prolongada. Adultos y niños sobre 14 años: como dosis única 50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sulfadoxina. En general, para adultos que pesan más de 60kg deben administrarse dosis mayores Niños 9-14 años: como dosis única 50 mg de pirimetamina combinada con 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina. Niños 4 a 8 años: como dosis única 25 mg de pirimetamina combinada con 500 mg sulfaleno o sulfadoxina. Niños de menos de 4 años: como dosis única 12,5 mg de pirimetamina combinado con 250 mg sulfaleno o sulfadoxina. Nota: Si las formulaciones pediátricas (12,5 mg comprimidos o solución oral) no están disponibles, entonces sólo deben dispensarse dosis menores a 25 mg bajo la supervisión médica. Tratamiento de Toxoplasmosis: DARAPRIM^® debe administrarse conjuntamente con sulfadiazina u otra sulfonamida apropiada. En el tratamiento de toxoplasmosis, a todos los pacientes que reciben DARAPRIM^® debe darse un suplemento de folato para reducir el riesgo de depresión de la médula ósea. Siempre que sea posible debe administrarse folinato de calcio o alternativamente ácido fólico (ver Advertencias). El tratamiento con DARAPRIM^® generalmente debe administrarse durante 3 a 6 semanas. Si se indica terapia extendida debe dejarse transcurrir un periodo de dos semanas entre los tratamientos. No hay estudios de dosis-respuesta de pirimetamina en el tratamiento de toxoplasmosis. Las siguientes recomendaciones son por lo tanto sólo una guía. Adultos y niños mayores de 6 años: Una dosis de carga de 100 mg seguida por 25-50 mg diariamente. Sulfadiazina 2 - 4g diariamente en dosis divididas. Niños de 3 a 6 años: Una dosis inicial de 2 mg/kg de peso corporal (para un máximo de 50 mg) seguido por 1mg/kg de peso corporal/día (para un máximo de 25 mg). Sulfadiazina 150 mg/kg de peso corporal (máximo 2 g) diariamente, dividida en cuatro dosis. Niños de 10 meses a 2 años: 1 mg/kg de peso corporal/día. Sulfadiazina 150 mg/kg de peso corporal (máximo 1,5 g) diariamente, dividida en cuatro dosis. Si las formulaciones pediátricas (12,5 mg comprimidos o solución oral) no están disponibles en el mercado, sólo deben administrarse dosis menores de 25 mg bajo vigilancia médica Lactantes de 3 a 9 meses: Nota: Para lactantes menores de 9 meses de edad se recomienda la solución oral, cuando esté disponible. 6,25 mg pirimetamina diariamente. Sulfadiazina 100 mg/kg de peso corporal (máximo 1 g) diariamente, dividida en cuatro dosis. Lactantes menores de 3 meses: (toxoplasmosis congénita): 6,25 mg pirimetamina en días alternados. Sulfadiazina 100 mg/kg de peso corporal (máximo 750 mg) diariamente o en días alternados dividido en cuatro dosis. Advertencias: Los riesgos de administrar sulfadiazina u otras sulfonamidas a neonatos deben pesarse contra sus beneficios terapéuticos. Tratamiento de Toxoplasmosis en pacientes inmunodeficientes: Los lineamientos para el tratamiento de infecciones oportunistas en adultos y adolescentes infectados con VIH consideran la pirimetamina con sulfadiazina el tratamiento principal de elección para encefalitis por Toxoplasma gondii y, con base en el peso corporal, se recomienda durante al menos 6 semanas las siguientes dosis: Menos de 60 kg: pirimetamina 200 mg oral, seguido de 50 mg al día más sulfadiazina 1 g cada 6 horas 60 kg o más: pirimetamina 200 mg oral, seguido de 75 mg al día más sulfadiazina 1,5 g oral cada 6 horas. Tratamiento de toxoplasmosis en el embarazo: ver Advertencias y Uso Durante el Embarazo y Lactancia. 25 - 50 mg diariamente. Sulfadiazina: 2 - 4 g diariamente en dosis divididas. Dosificación en el anciano: No hay información definitiva sobre el efecto de DARAPRIM^® en individuos mayores. En las dosis recomendadas para el tratamiento de la malaria, es poco probable que DARAPRIM^® pueda causar algún efecto adverso en ancianos con buena salud. Pero es teóricamente posible que los ancianos puedan ser más susceptibles a una depresión del folato asociada con la administración diaria de DARAPRIM^® en el tratamiento de toxoplasmosis, y por lo tanto suplementos del folato son esenciales (ver Advertencias). Insuficiencia renal: Se debe tener cuidado y evitar la acumulación de la sulfonamida en pacientes con insuficiencia renal, ya que pirimetamina se coadministra con una sulfonamida (ver Advertencias). Insuficiencia hepática: No hay recomendaciones generales para la reducción de la dosis en condiciones de insuficiencia hepática, pero se debe tomar en consideración el ajuste de la dosis en casos individuales (ver Advertencias).

Contraindicaciones.

DARAPRIM se contraindica en el caso de: Hipersensibilidad a la pirimetamina o a cualquiera de los excipientes de este medicamento. Este medicamento generalmente no debería usarse durante el primer trimestre del embarazo (ver Embarazo y Lactancia). Dado que la pirimetamina se co-administra con otros fármacos para las indicaciones enlistadas, debe considerarse la información para la prescripción relevante del agente sinérgico.

Reacciones adversas.

Datos después de la comercialización: Debido a que sulfonamida es conjuntamente tomada con pirimetamina para las indicaciones listadas, la información relevante para prescribir pirimetamina debe ser consultada como efectos adversos asociados a sulfonamida. Es importante notar que las categorías frecuentes asignadas para cada efecto adverso a continuación, son sólo estimaciones como datos adecuados para calcular con precisión la incidencia donde no está disponible. Los efectos adversos pueden variar su incidencia de acuerdo a las indicaciones y la posible contribución del uso conjunto de sulfonamidas para la ocurrencia de esos efectos adversos es desconocido. Además algunos eventos pueden estar relacionados a enfermedades subyacentes. La siguiente convención ha sido usada por la clasificación de efectos adversos en términos de frecuencia: Muy común ≥ 1/10. Común ≥ 1/100 y ≤ 1/10. Poco común ≥ 1/1000 y ≤ 1/100. Raro ≥ 1/10000 y ≤ 1/1000. Muy raro < 1/10000. Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático: Muy común: anemia. Común: leucopenia, trombocitopenia. Muy raro: pancitopenia. Desórdenes del Sistema Nervioso: Muy común: dolor de cabeza. Común: mareos. Muy raro: convulsiones. Convulsiones fueron informadas predominantemente en pacientes tratados por toxoplasmosis (ver Advertencias y precauciones; Efectos en la Habilidad para Manejar y Usar Máquinas). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Muy raro: neumonía con infiltración pulmonar celular y con eosinofilia. Observado cuando pirimetamina fue administrada una vez a la semana en asociación con sulfadoxina. Desórdenes Gastrointestinales: Muy común: vómito, náusea, diarrea. Muy raro: cólicos, ulceración bucal. Desórdenes de piel y tejido subcutáneo: Muy común: rash. Poco común: pigmentación anormal de la piel. Muy raro: dermatitis. Desórdenes generales y condiciones en sitio de administración: Poco común: fiebre.

Advertencias.

Depresión de la hematopoyesis: Se ha demostrado que las dosis terapéuticas diarias de pirimetamina deprimen la hematopoyesis en un 25% a 50% de los pacientes. La probabilidad de inducir leucopenia, anemia o trombocitopenia se reduce mediante la administración concomitante de folinato de calcio. Se ha reportado pancitopenia, que responde al folato, en pacientes con probable deficiencia pre-existente de folato. Han ocurrido casos fatales en ausencia de tratamiento con folato. Prevención de la toxicidad hematológica: Durante el embarazo y otras condiciones que predisponen la deficiencia de folato, se debe administrar un suplemento de ácido folínico. La co-administración de un suplemento de folato es necesario para el tratamiento de toxoplasmosis (ver Dosificación). Durante la terapia semanalmente se debería llevar a cabo un hemograma completo y continuar durante dos semanas después de haber terminado el tratamiento. En pacientes inmunosuprimidos, se deben llevar a cabo hemogramas dos veces a la semana. Se debe discontinuar el tratamiento y administrarse dosis altas de folinato de calcio si se presentan signos de deficiencia de folato. Se debe usar folinato de calcio porque el ácido fólico no corrige la deficiencia de folato debido a los inhibidores de la dihidrofolato reductasa. DARAPRIM^® puede exacerbar la deficiencia de folato en personas predispuestas a esta condición por enfermedad o desnutrición. De acuerdo a lo anterior se debe administrar suplementos de folinato de calcio a estos individuos. En pacientes con anemia megaloblástica, debido a la deficiencia de folato, los riesgos versus los beneficios de administrar DARAPRIM^® requieren la consideración cuidadosa. Convulsiones: DARAPRIM^® se debe administrar con precaución en pacientes con historia de convulsiones. Se deben evitar grandes dosis de carga en tales pacientes (ver Reacciones adversas). Riesgo de cristaluria: Se debe procurar una adecuada hidratación a los pacientes que reciben sulfonamida para minimizar el riesgo de cristaluria. Precauciones aplicables a sulfonamidas: Dado que DARAPRIM^® se administra, para las condiciones indicadas con sulfonamida, se deberían observar las precauciones generales aplicables a sulfonamidas. Insuficiencia renal: El riñón no es la principal ruta de excreción de pirimetamina y la excreción no se altera significativamente en pacientes con daño renal. Sin embargo no hay datos sustanciales del uso de DARAPRIM^® en pacientes con insuficiencia renal, por lo tanto se debe administrar DARAPRIM con precaución. Dado que DARAPRIM^® se coadministra con sulfonamida se deberá tener cuidado para evitar la acumulación de sulfonamida en los pacientes con daño renal. Insuficiencia hepática: El hígado es la principal ruta del metabolismo de la pirimetamina. Datos del uso de pirimetamina en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. DARAPRIM^® se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No hay recomendaciones generales de reducción de dosificación en casos de insuficiencia hepática, pero se debe tomar en consideración ajustes de dosis según los casos individuales. Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacciones.

Inhibidores de folato, activos asociados a mielosupresión: DARAPRIM^®, por su modo de acción, puede deprimir el metabolismo del folato en pacientes que reciben tratamiento con otros inhibidores del folato, o agentes asociados con mielosupresión, incluyendo cotrimoxazol, trimetoprim, proguanil, zidovudina, o agentes citostáticos (por ejemplo: metotrexato). Casos fatales de aplasia de la médula ósea han sido asociados con la administración de daunorubicina, arabinósido de citosina y pirimetamina a individuos que padecen leucemia mieloide aguda. Anemia megaloblástica se ha informado ocasionalmente en individuos que tomaron pirimetamina de manera concurrente con una combinación del trimetoprim/sulfonamida. Metotrexato: Han ocurrido convulsiones después de la administración conjunta de metotrexato y pirimetamina en niños con leucemia que afecta al sistema nervioso central. Otros medicamentos antimaláricos: Convulsiones ocasionales han sido observadas cuando pirimetamina fue usada en combinación con otras drogas antimaláricas. Lorazepam: La administración concomitante de lorazepam con DARAPRIM^® puede inducir a una hepatotoxicidad leve. Sales antiácidas, caolín: In vitro los datos obtenidos sugieren que los antiácidos y el agente antidiarreico caolín reduce la absorción de pirimetamina. Compuestos con elevada unión a las proteínas: Compuestos con elevada unión a las proteínas como la pirimetamina pueden desplazar a otros compuestos de los sitios de unión a las proteínas, causando elevadas concentraciones de la fracción libre del medicamento; esto puede ser clínicamente relevante para medicamentos que tienen tanto una alta unión a las proteínas como un estrecho índice terapéutico. Embarazo y lactancia: Fertilidad: No se dispone de datos pertinentes. Embarazo: No debe usarse pirimetamina durante el primer trimestre del embarazo. La pirimetamina ha demostrado ser teratogénica en estudios en animales. Los riesgos asociados con la administración de DARAPRIM^® deben ser equilibrados contra los peligros de aborto o la malformación fetal debido a la infección. Las embarazadas recibiendo pirimetamina deben recibir concomitantemente un suplemento de ácido folínico. Lactancia: Debido a que DARAPRIM pasa a la leche materna humana, se debe discontinuar la lactancia durante el tratamiento. Efectos en la habilidad para manejar y usar maquinas: No se han realizado estudios acerca de los efectos en la capacidad de usar y manejar maquinaria. Algunos pacientes pueden experimentar mareo o convulsiones, por lo tanto, se recomienda precaución (ver Reacciones Adversas).

Incompatibilidades.

Ningún dato.

Conservación.

Proteja de la luz.

Sobredosificación.

Síntomas y Signos: Vómitos y convulsiones ocurren en casos de sobredosificación aguda severa. También pueden ocurrir ataxia, temblor y depresión respiratoria. Excesos de dosis crónicas pueden producir depresión de la médula ósea (por ejemplo: anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia) siendo el resultado de la deficiencia de ácido fólico (ver Advertencias y precauciones). Manejo de la sobredosis: El tratamiento de soporte rutinario, incluye mantenimiento de vía aérea permeable y control de las convulsiones. Debe darse una adecuada hidratación para asegurar una diuresis óptima. Para neutralizar en lo posible la deficiencia de folato, debería administrarse folinato de calcio hasta que los signos de toxicidad hayan descendido. Puede demorar entre 7 a 10 días la evidencia de los efectos secundarios de leucopenia, por consiguiente la terapia de folinato de calcio debe continuarse por el periodo de riesgo.

Presentación.

Comprimidos.