DAUNORRUBICINA^®

PFIZER

Citostático.

Composición.

Ingrediente Activo: Clorhidrato de Daunorubicina. Excipientes: Daunorubicina está disponible como: Solución para inyección que contiene 20 mg/10 ml de Clorhidrato de Daunorubicina.

Toxicología.

El DL₅₀ de la daunorubicina es de 17.3-20.0 y 13.0-15.0 en ratones y ratas, respectivamente y cerca de 5.0 mg/Kg para los perros. Los órganos blancos principales después de que una dosis única es el sistema hemolinfopoyético y, especialmente en los perros, el tracto gastrointestinal. Se han investigado los efectos tóxicos después de administraciones repetidas en conejos, perros y monos. En estas especies animales los órganos blanco principales de daunorubicina resultaron ser el sistema hemolinfopoyético, el tracto gastrointestinal, el riñón, el hígado y los órganos reproductores. Los estudios subagudos y de toxicidad cardíaca indican que daunorubicina es cardiotóxica en todos los animales de laboratorio ensayados. Daunorubicina es genotóxica en la mayoría de las pruebas in vitro e in vivo realizadas, tóxica para los órganos reproductores, embriotóxica en ratas y conejos y teratógena en ratas. No existe información disponible sobre la administración de daunorubicina en animales durante los períodos pre y postnatales y no se sabe si el compuesto se excreta en la leche materna. Daunorubicina, como otras antraciclinas y fármacos citotóxicos, es carcinógeno en ratas. Los estudios de toxicidad demuestran que la extravasación de la droga causa necrosis tisular.

Indicaciones.

Daunorubicina es una antraciclina, agente antineoplásico usado como componente estándar de diversos regímenes para el tratamiento de leucemias. Leucemias Agudas: Daunorubicina se indica para inducir la remisión en: Leucemias Mielocíticas Agudas No-Linfocíticas (AML). Leucemias Linfocíticas Agudas (ALL). El fármaco se puede también utilizar con otros agentes antineoplásicos en regímenes de terapia de consolidación y/o mantenimiento después de la inducción de remisión completa en pacientes con AML. En pacientes ALL con recaída durante la terapia de mantenimiento, se puede volver a inducir la remisión completa mediante tratamientos de combinación incluyendo daunorubicina. Daunorubicina se puede también utilizar conjuntamente con otros fármacos antineoplásicos en el tratamiento de eritroleucemia. Leucemias Crónicas: Daunorubicina se puede utilizar en regímenes de combinación en el tratamiento de la fase blástica en pacientes con Leucemia Mielocítica Crónica (CML) cuando la terapia con un agente único ya no es eficaz. Tumores Diseminados: Daunorubicina ha sido investigada para ser usado en estos tumores y ha encontrado ser efectiva en algunos casos de neuroblastoma diseminado y rabdomiosarcoma.

Dosificación.

Daunorubicina se debe administrar a los pacientes con cáncer solo mediante inyección intravenosa (IV). Dado el riesgo de necrosis tisular local severa si ocurre la extravasación del fármaco, se recomienda inyectar la daunorubicina dentro del tubo de una infusión IV de flujo libre de una solución de cloruro de sodio al 0.9% o de glucosa al 5%. La duración de la infusión puede variar desde 2-3 minutos hasta 30-45 minutos. No se recomienda una inyección a presión directa debido al riesgo de extravasación, la que puede ocurrir incluso en presencia de retorno sanguíneo adecuado a la aspiración de la aguja (ver Advertencias). La dosificación de daunorubicina suele basarse en el área de superficie corporal del paciente (m²), pero en niños menores de 2 años de edad (o con un área superficial corporal de menos de 0.5 m²) se sugiere calcular la dosificación basado el peso corporal (kg) más que en el área superficial corporal. La dosis de daunorubicina administrada por ciclo puede diferir según una serie de variables, incluyendo: La situación terapéutica (es decir inducción de la remisión o mantención); El uso como agente único o en combinación con otros fármacos citotóxicos o radioterapia; La edad del paciente que se tratará (niños, adultos o ancianos); La tolerancia del paciente. Inducción de la remisión en pacientes adultos AML: La dosificación diaria recomendada de daunorubicina como agente único para el primer curso de inducción de la remisión en pacientes adultos AML/ALL es de 60 mg/m ² a ser repetidos en tres días sucesivos, cada 3-4 semanas. En tratamientos de combinación estándar, la dosis diaria recomendada de daunorubicina es de 45 mg/m ² a ser administrada en 3 días sucesivos en el primer curso de inducción y en 2 días consecutivos en los ciclos porteriores. ²En los pacientes mayores (edad > 60 años) puede necesitarse la reducción de la dosificación de daunorubicina a 30 mg/m² en regímenes de combinación. Inducción de la remisión en pacientes adultos con ALL: En la quimioterapia de combinación para la inducción de la remisión en leucemia aguda en adultos la dosis usual es 45 mg/m², administrado en tres días consecutivos. Inducción de la remisión en niños con AML/ALL: Daunorubicina se administra en tratamientos combinados en dosis que varían desde 0.5 - 1.5 mg/kg/día (25 a 45 mg/m²/día), dependiendo de la frecuencia de administración del régimen empleado. Otro aplicaciones: Las dosis apropiadas para consolidación y/o mantención en leucemias agudas o para inducción de la remisión durante la fase blástica de CML dependerán del régimen específico empleado. En terapias de consolidación y/o mantención, probablemente las dosificaciones de daunorubicina serán más bajas que las usadas para la inducción de la remisión. Modificaciones de la Dosis: Disfunción Hepática: Se recomienda la reducción de la dosis en pacientes con los siguientes valores plasmáticos: Bilirrubina 1.2 a 3 mg/dL: ¾ de la dosis inicial recomendada; Bilirrubina > 3 mg/dL: ½ de la dosis inicial recomendada. Daunorubicina no debe administrarse a pacientes con deterioro hepático severo (ver Contraindicaciones). Disfunción Renal: Si la creatinina plasmática supera 3.0 mg /dL, la dosis de daunorubicina se debe reducir a la mitad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a daunorubicina o a cualquier otro componente del producto, otras antraciclinas o antracenedionas. Mielosupresión persistente. Presencia de infecciones severas. Deterioro severo de la función hepática (Grado C según puntaje de Child-Pugh [Puntaje total 10-15]) o renal (VFG < 10 mL/min o creatinina sérica > 7.9 mg/dL). Insuficiencia miocárdica. Infarto al miocardio reciente. Arritmias severas. Tratamientos anteriores con dosis acumulativas máximas de daunorubicina, otras antraciclinas y/o antracenedionas (ver Advertencias).

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se encuentran listados por clase de sistema de órganos, categoría de la frecuencia y grado de severidad. La categoría de la frecuencia están definidas como: Muy frecuente (≥ 1/10), Frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), Infrecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100), raro (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raro ( < 1/10,000), No conocida (No se puede estimar desde la información disponible).

Advertencias.

General. Daunorubicina se debe administrar únicamente bajo supervisión de médicos experimentados en el uso de terapia citotóxica. Los pacientes deben recuperarse de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia, e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con daunorubicina. Toxicidad Hematológica: Es necesaria una evaluación de la respuesta basada en la celularidad del estado de la médula ósea para guiar el tratamiento con daunorubicina: la mielosupresión ocurrirá en todos los pacientes a los cuales se han administrado dosis terapéuticas del fármaco. Los perfiles hematológicos se deben determinar antes y durante cada ciclo de terapia con daunorubicina, incluyendo recuentos diferenciales de glóbulos blancos (WBC): se espera citopenia marcada y requiere de supervisión cuidadosa. El nadir de los leucocitos y plaquetas ocurre generalmente entre 10 y 14 días después de la administración del fármaco, pero los recuentos celulares suelen regresar a los niveles pre-tratamiento durante la tercera semana. También puede presentarse trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión severa incluyen fiebre, infección, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular, o muerte. Durante el curso de la terapia se debe dedicar atención especial a los pacientes con neutropenia severa y fiebre (neutropenia febril), una condición que posiblemente pueda ser seguida por septicemia y muerte. Leucemia Secundaria: La leucemia secundaria, con o sin una fase pre-leucémica, se ha reportado en pacientes tratados con antraciclinas, incluyendo daunorubicina. La leucemia secundaria es más común cuando tales fármacos se administran conjuntamente con agentes antineoplásicos perjudiciales para el ADN, en combinación con radioterapia, cuando los pacientes han sido intensivamente pre-tratados con fármacos citotóxicos, o cuando se han extendido las dosis de las antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1 a 3 años. Función Cardiaca: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas que se puede manifestar mediante eventos precoces (es decir, agudos) o tardíos (es decir, retardados). Eventos Tempranos (es decir, agudos): La cardiotoxicidad temprana de daunorubicina consiste principalmente en taquicardia sinusal y/o anormalidades del electrocardiograma (ECG) tales como cambios inespecíficos en el intervalo ST-T. También se han reportado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, así como bloqueo cardíaco. Estos efectos no suelen predecir el desarrollo subsiguiente de cardiotoxicidad retardada, raramente son de importancia clínica, y en general, no son una consideración para la discontinuación del tratamiento con daunorubicina. Eventos Tardíos (es decir, retardados): La cardiotoxicidad retardada suele desarrollarse tardíamente en el curso de la terapia con daunorubicina o en el plazo de 2 a 3 meses después de terminado el tratamiento, pero también se han informado eventos más tardíos (varios meses a años después de terminado el tratamiento). La cardiomiopatía retardada se manifiesta por una reducida fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) y/o mediante signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) tales como disnea, edema pulmonar, edema dependiente, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, efusión pleural y ritmo galopante. La ICC de riesgo vital es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclina y representa la toxicidad limitante de la dosis acumulativa del fármaco. La función cardiaca debe evaluarse antes de que los pacientes inicien el tratamiento con daunorubicina y se debe monitorear a través de la terapia para reducir al mínimo el riesgo de incurrir en deterioro cardiaco severo. El riesgo puede reducirse mediante el monitoreo regular de la LVEF durante el curso del tratamiento discontinuándose oportunamente la daunorubicina al primer signo de función deteriorada. El método cuantitativo apropiado para la evaluación repetida de la función cardiaca (evaluación de LVEF) incluye la angiografía multi-bloqueada con radionúclido (MUGA) o ecocardiografía (ECO). Se recomienda la evaluación cardiaca basal con un ECG y ya sea un escáner MUGA o ECO, especialmente en pacientes con factores de riesgo para cardiotoxicidad aumentada. Se deberán realizar determinaciones repetidas de MUGA o ECO para la LVEF, especialmente con las más altas dosis acumulativas de antraciclina. La técnica usada para la evaluación debe ser constante a través del seguimiento. El riesgo de desarrollar una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) aumenta -en ausencia de otros factores de riesgo cardiacos- cuando la dosis acumulativa total de daunorubicina excede de 500-600 mg/m² en adultos, 300 mg/m² en niños de más de 2 años de edad, o 10 mg/kg en niños menores de 2 años de edad; estas dosis solamente deben ser excedidas con extrema precaución. Los factores de riesgo para toxicidad cardiaca incluyen enfermedad cardiovascular activa o inactiva, radioterapia previa o concomitante al área mediastinal/pericardial, terapia anterior con otras antraciclinas o antracenedionas, y el uso concomitante de fármacos con capacidad para suprimir la contractilidad cardiaca o medicamentos cardiótoxicos (por ejemplo, el trastuzumab). Las antraciclinas incluyendo daunorrubicina no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardíaca del paciente sea monitoreada de cerca. Los pacientes tratados con antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con semividas largas como el trastuzumab, también pueden estar en un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. Bajo estas condiciones, solo se debe exceder una dosis acumulativa total de 400 mg/m² en adultos con extrema precaución. Se debe monitorear cuidadosamente la función cardiaca en los pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, puede presentarse cardiotoxicidad con daunorubicina a dosis acumulativas más bajas ya sea que estén o no presentes factores de riesgo cardiacos. En infantes y niños parece existir una mayor susceptibilidad a la toxicidad cardíaca inducida por antraciclina y se debe realizar una evaluación periódica a largo plazo de la función cardiaca. Es probable que la toxicidad de daunorubicina y de otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva. Gastrointestinal: Daunorubicina puede causar náuseas y vómito. Las náuseas y vómitos severos pueden producir deshidratación. Se pueden prevenir o aliviar las náuseas y los vómitos mediante la administración de terapia antiemética apropiada. Mucositis (principalmente estomatitis, con menor frecuencia esofagitis) puede ocurrir en los pacientes sometidos a la terapia de daunorubicina. La mucositis/estomatitis suelen presentarse precozmente después de la administración del fármaco y, si son severos, pueden generalmente progresar después de unos días a ulceraciones mucosales. La mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso para la tercera semana de la terapia. Función Hepática: La ruta principal de eliminación de daunorubicina es el sistema hepatobiliar. Se deberá evaluar la bilirrubina total sérica antes y durante el tratamiento con daunorubicina. Los pacientes con bilirrubina elevada pueden experimentar un clearence más lento del fármaco con un aumento en la toxicidad total. Se recomienda el uso de dosis más bajas en estos pacientes (ver Dosificación). Los pacientes con deterioro hepático severo no deben recibir daunorubicina (ver Contraindicaciones). Función Renal: El deterioro renal también puede aumentar la toxicidad de las dosis recomendadas de daunorubicina, y la función renal se debe evaluar antes de iniciar el tratamiento con daunorubicina (ver Dosificación). Síndrome de Lisis Tumoral: Daunorubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia del catabolismo extenso de purinas que acompaña la rápida lisis de las células neoplásicas inducida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Se deberán evaluar los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina después del tratamiento inicial. El uso de hidratación, alcalinización de la orina, y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden reducir al mínimo las potenciales complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Efectos en el sitio de la inyección: Puede ocurrir fleboesclerosis en el lugar de la inyección en un vaso pequeño o de inyecciones repetidas en la misma vena. Seguir los procedimientos recomendados para la administración puede reducir al mínimo el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de la inyección (ver Dosificación). Extravasación: La extravasación de daunorubicina durante la inyección intravenosa puede producir dolor local, lesiones tisulares severas (vesicación, celulitis severa) y necrosis. Si se presentan signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de daunorubicina, se debe detener inmediatamente la infusión del fármaco. Alopecia: Casi siempre se presenta alopecia completa que implica la caída de la barba y el pelo del cuero cabelludo, axilar y pubiano con las dosis completas de daunorubicina. Este efecto secundario puede causar molestias a los pacientes pero suele ser reversible, con el nuevo crecimiento del pelo, que ocurre generalmente de dos a tres meses de terminada la terapia. Efectos inmunosupresores/aumento de la susceptibilidad a las infecciones: La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos incluyendo daunorrubicina, puede dar lugar a infecciones graves o mortales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en los pacientes que recibieron daunorrubicina. Las vacunas muertas o inactivadas pueden ser administradas, sin embargo, la respuesta a dichas vacunas puede verse disminuida. Deterioro de la fertilidad: Daunorubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Los hombres sometidos a tratamiento con daunorubicina deben utilizar métodos contraconceptivos eficaces. Embarazo: Como la mayoría de los otros fármacos para el cáncer, daunorubicina ha demostrado ser potencialmente teratógenica, mutágenica y carcinógenica en animales. Según los datos experimentales, el fármaco se debe considerar como causa potencial de malformaciones fetales cuando es administrado a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, aunque algunas mujeres que recibieron daunorubicina durante el segundo y tercer trimestre del embarazo han dado a luz a infantes aparentemente normales. Como regla general, se recomienda no administrar daunorubicina a pacientes embarazadas. Si el fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe el fármaco, se le deberá informar el peligro potencial para el feto. Las mujeres potencialmente fértiles que deben someterse a terapia con daunorubicina deben ser informadas del peligro potencial para el feto y se les debe aconsejar evitar el embarazo durante el tratamiento. Daunorubicina solo se debe utilizar durante el embarazo si el potencial beneficio justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Se desconoce si daunorubicina se excreta en la leche materna. Como regla general, se recomienda no administrar daunorubicina a las madres que están amamantando. Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Usar Máquinas: No existen informes que se refieran explícitamente a los efectos del tratamiento con daunorubicina sobre la capacidad de conducir vehículos o de utilizar maquinarias.

Interacciones.

Daunorubicina se utiliza principalmente en combinación con otros fármacos citotóxicos. Puede presentarse toxicidad aditiva especialmente con respecto a los efectos sobre la médula ósea/ hematológicos y gastrointestinales (ver Advertencias). El uso del daunorubicina en la quimioterapia de combinación con otros fármacos potencialmente cardiotóxicos, así como el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (por ejemplo., bloqueadores del canal del calcio), requiere de la supervisión de la función cardiaca a través del tratamiento. Los cambios en la función hepática o renal inducida por terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo, farmacocinética, eficacia terapéutica y/o toxicidad de daunorubicina.

Sobredosificación.

La sobredosificación aguda con daunorubicina dará lugar a mielosupresión severa (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y complicaciones cardiacas agudas. Se puede esperar que las dosis únicas muy altas de daunorubicina causen degeneración miocárdica aguda (en el plazo de 24 horas) y mielosupresión severa (en el plazo de 10-14 días). El objetivo del tratamiento deberá ser el soporte del paciente durante este periodo. Se han observado insuficiencias cardiacas tardías con las antraciclinas hasta 6 meses después de una sobredosis. Los pacientes deben observarse cuidadosamente: si se presentan signos de insuficiencia cardíaca, deberán tratarse de manera convencional.

Presentación.

DAUNORRUBICINA Solución inyectable de 20 mg/10 mL.