DILATREND

ROCHE

Agentes adrenérgicos bloqueadores de los receptores alfa (a) y beta (b). Código ATC: C07AG02.

Composición.

Ingrediente activo: carvedilol. Comprimidos: Un comprimido de 3,125 mg contiene 3,125 mg de carvedilol. Un comprimido de 6,25 mg contiene 6,25 mg de carvedilol. Un comprimido de 12,5 mg contiene 12,5 mg de carvedilol. Un comprimido de 25 mg contiene 25 mg de carvedilol. Excipientes: lactosa monohidrato, sacarosa, polividona K25, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y estereato de magnesio. Forma Farmacéutica: Comprimidos. Vía de Administración: Oral. Los comprimidos deben tragarse con suficiente líquido. Declaración de Esterilidad/Radiactividad: No procede.

Farmacología.

Propiedades Farmacodinámicas: Mecanismo de Acción: El carvedilol es un antiadrenérgico de acción múltiple con propiedades inhibidoras de los receptores adrenérgicos a1, b1 y b2 y con efectos organoprotectores demostrados. Es un potente antioxidante que neutraliza los radicales libres de oxígeno. El carvedilol es una mezcla racémica de dos enantiómeros, R(+) y S(-), que poseen idénticas propiedades antioxidantes y bloqueadoras de los receptores adrenérgicos a. El carvedilol ejerce en el ser humano efectos antiproliferativos sobre las células de la musculatura lisa vascular. En los estudios clínicos se ha observado una disminución del «estrés oxidativo», determinada a través de diversos marcadores, durante el tratamiento prolongado con carvedilol. Las propiedades bloqueadoras de los receptores adrenérgicos b no es selectiva de los adrenoreceptores b1 y b2, y se asocia al enantiómero levógiro S(-). El carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínseca, pero (al igual que el propranolol) posee propiedades estabilizantes de las membranas. Inhibe el sistema renino-angiotensino- aldosterónico a través del bloqueo b, que disminuye la liberación de renina y evita así la retención de líquidos. El carvedilol disminuye las resistencias vasculares periféricas a través del bloqueo selectivo de los adrenorreceptores a1. Atenúa el aumento de la presión arterial, provocado por la fenilefrina, un agonista del adrenoreceptor a1), pero no el provocado por la angiotensina II. El carvedilol no tiene efectos adversos en el perfil lipídico, y mantiene el cociente normal entre las lipoproteínas de alta y de baja densidad (HDL/LDL). Estudios Clínicos/ de Eficacia: Los estudios clínicos muestran los siguientes resultados para el carvedilol: Hipertensión: El carvedilol disminuye la presión arterial en las personas hipertensas por su acción combinada de bloqueo b y vasodilatación mediada por los receptores a1. La reducción de la presión arterial no se asocia a un aumento concomitante de la resistencia periférica total, como se observa con los bloqueadores b puros. La frecuencia cardíaca disminuye ligeramente. El flujo sanguíneo renal y la función renal se mantiene en los hipertensos. Se ha demostrado que el carvedilol mantiene el volumen sistólico y reduce la resistencia periférica total. Con el carvedilol no se ve comprometido el riego sanguíneo a los distintos órganos y lechos vasculares, como los riñones, la musculatura esquelética, los antebrazos, las piernas, la piel, el cerebro o las arterias carótidas. La incidencia de sensación de frío en las extremidades y fatiga precoz durante el ejercicio físico es menor. El efecto antihipertensivo del carvedilol a largo plazo está documentado en diversos estudios controlados de diseño doble-ciego. Enfermedad arterial coronaria: En los pacientes con enfermedad arterial, se han demostrado para el carvedilol efectos antisquémicos (mejora del tiempo total de ejercicio, tiempo transcurrido hasta el descenso de 1 mm del segmento ST y tiempo transcurrido hasta la aparición de la angina de pecho) y antianginosos, que se mantuvieron durante el tratamiento a largo plazo. En los estudios hemodinámicos a corto plazo se ha demostrado que el carvedilol reduce de forma significativa la demanda miocárdica de oxígeno y la hiperactividad simpática. Disminuye, además, tanto la precarga miocárdica (presión arterial pulmonar y presión de enclavamiento capilar pulmonar) como la post-carga miocárdica (resistencia periférica total). Insuficiencia cardíaca crónica: El carvedilol reduce de forma significativa la mortalidad y la necesidad de hospitalización, además de mejorar los síntomas y la función ventricular izquierda de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica isquémica y no isquémica. El efecto del carvedilol depende de la dosis. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción: Tras su administración oral, el carvedilol se absorbe rápidamente. El carvedilol es un sustrato de P-glicoproteína transportadora de eflujo intestinal, que juega un rol importante en la biodisponibilidad de ciertos medicamentos. En los voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 1 hora aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta del carvedilol se sitúa en torno al 25% en el ser humano. Distribución: El carvedilol es una sustancia lipófila, que se une a las proteínas plasmáticas entre un 98% y un 99%. Su volumen de distribución está alrededor de los 2 l/kg. Metabolismo: En el ser humano, el carvedilol sufre una amplia metabolización en el hígado mediante oxidación y conjugación, en la que se forman diversos metabolitos, eliminados sobre todo por vía biliar. El efecto de primer paso tras la administración oral es del 60-75 %. En los animales se ha descrito circulación enterohepática del fármaco original. El metabolismo oxidativo del carvedilol es estereoselectivo. El enantiómero R es metabolizado predominantemente por CYP2D6 y CYP1A2, mientras que el enantiómero S es metabolizado principalmente por CYP2C9 y en menor grado por CYP2D6. Otras isoenzimas CYP450 involucradas en el metabolismo del carvedilol son la CYP3A4, la CYP2E1 y la CYP2C19. La concentración máxima de carvedilol R en el plasma es aproximadamente dos veces mayor a la del carvedilol S. El enantiómero R es predominantemente metabolizado mediante hidroxilación. En los metabolizadores lentos de CYP2D6, puede observarse un aumento de la concentración de carvedilol en el plasma, principalmente de enantiómero R, produciendo un aumento de la actividad bloqueadora a. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico originan 3 metabolitos con actividad bloqueadora de los receptores adrenérgicos b. Según los resultados de los estudios preclínicos, el metabolito 4'-hidroxifenol tiene un efecto bloqueador b que es unas 13 veces mayor que el del carvedilol. En comparación con el carvedilol, los tres metabolitos activos muestran una débil actividad vasodilatadora. En el ser humano, las concentraciones de los tres metabolitos activos son unas 10 veces menores que las de la sustancia original. Dos de los metabolitos hidroxi-carbazólicos del carvedilol tienen una potencia antioxidante sumamente potente, entre 30 y 80 veces mayor que la del carvedilol. Eliminación: La vida media de eliminación del carvedilol es de unas 6 horas. Su eliminación plasmática oscila entre los 500 y 700 mL/min. El carvedilol se excreta principalmente por las heces. Su eliminación es sobre todo biliar. Una parte menor se elimina por vía renal en forma de varios metabolitos. Farmacocinética en Poblaciones Especiales: Pacientes con trastornos renales: Durante el tratamiento prolongado con carvedilol se conserva el riego sanguíneo autorregulador y la filtración glomerular permanece inalterada. En los pacientes hipertensos con insuficiencia renal, el área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo, la vida media de eliminación y la concentración plasmática no experimentan grandes cambios. La excreción renal del fármaco inalterado disminuye en los pacientes con insuficiencia renal, pero las alteraciones farmacocinéticas son escasas. Varios estudios abiertos han demostrado que el carvedilol es un agente efectivo en los pacientes con hipertensión de origen renal, así como en los hipertensos con insuficiencia renal crónica, los sometidos a hemodiálisis y los sometidos a trasplante renal. El carvedilol provoca una reducción gradual de la presión arterial tanto en los días con diálisis como en los días sin diálisis, y su efecto hipotensor es semejante al observado en los hipertensos con función renal normal. El carvedilol no se elimina durante la diálisis porque no atraviesa la membrana de diálisis, probablemente debido a su elevado grado de fijación a las proteínas plasmáticas. De acuerdo con los resultados obtenidos en los estudios comparativos con pacientes sometidos a hemodiálisis, se llegó a la conclusión de que el carvedilol es más eficaz y menos tóxico que los bloqueadores de canales de calcio. Pacientes con trastornos hepáticos: En los pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad sistémica del fármaco aumenta un 80% debido a la reducción del efecto de primer paso hepático. Por lo tanto, está contraindicado en los pacientes con disfunción hepática clínicamente declarada (ver Contraindicaciones). Pacientes con insuficiencia cardíaca: En un estudio realizado en 24 pacientes con insuficiencia cardíaca, la eliminación de carvedilol R y S fue mucho menor a la calculada anteriormente en voluntarios sanos. Estos resultados pusieron de manifiesto que la farmacocinética del carvedilol R y S se ve considerablemente afectada por la insuficiencia cardíaca. Uso geriátrico: Desde el punto de vista estadístico, la edad no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética del carvedilol en pacientes hipertensos. Un estudio realizado en pacientes hipertensos ancianos demostró que no había diferencias en el perfil de eventos adversos en comparación con los pacientes más jóvenes. En otro estudio que incluía pacientes ancianos con enfermedad arterial coronaria no se observó ninguna diferencia en los eventos adversos declarados, en comparación con los informados en los pacientes jóvenes. Uso pediátrico: Existen pocos datos farmacocinéticos en jóvenes menores de 18 años. Pacientes diabéticos: En los pacientes hipertensos con diabetes no insulinodependiente no se ha comprobado ninguna influencia del carvedilol sobre la glucemia en ayunas, la glucemia posprandial, la glucohemoglobina A1 o la necesidad de modificar la dosis de los antidiabéticos. En los pacientes con diabetes no insulinodependiente, el carvedilol no alteró de forma estadísticamente significativa la prueba de tolerancia a la glucosa. En los pacientes hipertensos no diabéticos con alteración de la sensibilidad a la insulina (síndrome X), el carvedilol mejoró la sensibilidad a la insulina. Idénticos resultados se han descrito también en los hipertensos con diabetes no insulinodependiente. Seguridad Preclínica: Carcinogenia: En los estudios de carcinogenia realizados con roedores, no se observaron efectos carcinogénicos con dosis de carvedilol de hasta 75 mg/kg/d en las ratas y hasta 200 mg/kg/d en los ratones (38 a 100 veces la dosis máxima recomendada para el ser humano [DMRSH]). Mutagenicidad: El carvedilol no fue mutagénico en las pruebas realizadas in vitro e in vivo con mamíferos y otros animales. Trastornos de la fertilidad: La administración de dosis tóxicas de carvedilol (≥200 mg/kg, ≥100 times DMRSH) a ratas hembras adultas produjo trastornos de fertilidad (dificultades de apareamiento, menor número de cuerpos lúteos y menor cantidad de implantes). Teratogenicidad: En los estudios realizados en animales no se ha encontrado ninguna evidencia de efectos teratogénicos del carvedilol. Las dosis > 60 mg/kg ( > 30 veces la DMRSH) retardaron el crecimiento/desarrollo físico de las crías. Se observó embriotoxicidad (mayor cantidad de muertes post-implante), pero ninguna malformación en las ratas y conejos a dosis de 200 mg/kg y 75 mg/kg, respectivamente (38 a 100 veces la DMRSH).

Indicaciones.

Hipertensión: Carvedilol se indica principalmente para el manejo de la hipertensión esencial. Puede usarse solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio, diuréticos). Insuficiencia cardíaca crónica: A menos que exista una contraindicación, se indica carvedilol para el tratamiento de todos los pacientes que presentan insuficiencia cardíaca crónica estable y sintomática de carácter grave, moderada o aguda, de etiología isquémica o no isquémica, combinado con una terapia estándar (que incluya inhibidores de ECA y diuréticos). Tratamiento de la angina estable.

Dosificación.

Método de Administración: Tragar los comprimidos con suficiente líquido. Duración del tratamiento: El tratamiento con carvedilol es una terapia de largo plazo. El tratamiento no debe interrumpirse de manera abrupta, sino gradualmente en el caso de los pacientes con enfermedad arterial coronaria concomitante. Hipertensión Esencial: La dosis recomendada para iniciar la terapia es 12,5 mg una vez al día durante los dos primeros días. Luego, la dosis recomendada es 25 mg una vez al día. Si es necesario, posteriormente puede aumentarse la dosis a intervalos de al menos dos semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 50 mg, administrada una vez al día o en dosis separadas (dos veces al día). Angina estable: La dosis recomendada para iniciar la terapia es 12,5 mg dos veces al día durante los dos primeros días. Luego, la dosis recomendada es 25 mg dos veces al día. Si es necesario, posteriormente puede aumentarse la dosis a intervalos de al menos dos semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima recomendada de 100 mg, administrada una vez al día o en dosis separadas (dos veces al día). Insuficiencia cardíaca crónica sintomática y estable: La dosis debe adecuarse a cada individuo y debe someterse a estricta observación médica durante la fase de ajuste ascendente de la dosis. Para aquellos pacientes que reciben digital, diuréticos e inhibidores de ECA, la dosis de estos medicamentos debe estabilizarse antes de iniciar el tratamiento con carvedilol. La dosis recomendada para comenzar la terapia es 3,125 mg dos veces al día durante dos semanas. Si esta dosis se tolera bien, se puede aumentar a intervalos de no menos de dos semanas a 6,25 mg, 12,5 mg y 25 mg dos veces al día. Las dosis deben aumentarse al mayor nivel tolerado por el paciente. La dosis máxima recomendada es 25 mg dos veces al día para todos los pacientes con ICC de carácter grave y para pacientes con ICC aguda a moderada, que pesen menos de 85 kg (187 lbs.). En los pacientes que presentan ICC aguda a moderada, que pesan más de 85 kg, la dosis máxima recomendada es 50 mg dos veces al día. Antes de aumentar cada dosis, el paciente debe ser evaluado por el médico para detectar síntomas de vasodilatación o agravamiento de la insuficiencia cardíaca. El agravamiento de la insuficiencia cardíaca o la retención de líquido deben tratarse con una dosis mayor de diuréticos. A veces puede ser necesario disminuir la dosis de carvedilol y, en muy pocos casos, discontinuar por un tiempo el tratamiento con carvedilol. Si se discontinúa el tratamiento con carvedilol por más de una semana, se debe recomendar una terapia con un nivel de dosis menor (dos veces al día) y ajustarla de acuerdo a las recomendaciones ya mencionadas con respecto a la dosis. Si se discontinúa el carvedilol por más de dos semanas, se debe recomendar una terapia de 3,125 mg de acuerdo a las recomendaciones ya indicadas con respecto a la dosis. Al comienzo, los síntomas de vasodilatación pueden controlarse reduciendo la dosis de diuréticos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de inhibidor de ECA (si se emplea), y luego reducir la dosis de carvedilol, si es necesario. Bajo estas circunstancias, no deben aumentarse las dosis de carvedilol hasta que no se hayan estabilizado los síntomas de agravamiento de la insuficiencia cardíaca. Si se tolera bien, debe volver aumentarse a 6,25 mg dos veces al día después de 3 a 10 días. Instrucciones especiales de Posología: Trastornos renales: Los datos farmacocinéticos disponibles de pacientes con grados variables de trastornos renales (incluso insuficiencia renal) garantizan que no habrá cambios en los pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. Trastornos hepáticos: Carvedilol está contraindicado para pacientes con manifestaciones clínicas de disfunción hepática (ver Contraindicaciones). Ancianos: No existe evidencia que respalde el ajuste.

Contraindicaciones.

No se debe administrar carvedilol a pacientes que presenten: Hipersensibilidad a carvedilol o a cualquier componente del producto. Insuficiencia cardíaca inestable/descompensada. Disfunción hepática clínicamente manifiesta. Al igual que con los bloqueadores b, no se debe administrar carvedilol a pacientes que presenten: bloqueo AV de 2° y 3er grado (a menos que esté implantado un marcapasos). Bradicardia severa ( < 50 lpm). Síndrome del seno enfermo (incluso bloqueo seno-auricular). Hipotensión severa (presión arterial sistólica < 85 mmHg). Shock cardiógeno. Historial de broncospasmos o asma.

Efectos indeseables.

Pruebas Clínicas: Frecuencia de los Eventos Adversos (EAs): Los EAs que ocurren con una frecuencia de ≥10% se describen como muy comunes. Los EAs que ocurren con una frecuencia de ≥1% a < 10% se describen como comunes. Los EAs que ocurren con una frecuencia de ≥0,1% a < 1% se describen como poco comunes. Los EAs que ocurren con una frecuencia de ≥0,01% a 0.1% se describen como escasos. Los EAs que ocurren con una frecuencia de < 0,01% se describen como muy escasos, incluso los casos aislados. La frecuencia de las experiencias adversas no depende de la dosis, excepto el mareo, los trastornos de la vista y la bradicardia. Efectos no deseados en la insuficiencia cardíaca crónica: A continuación se describen las experiencias adversas observadas con mayor frecuencia en el grupo de carvedilol en pruebas clínicas con pacientes con insuficiencia congestiva y que no se observaron en una incidencia equivalente en los pacientes tratados con placebo. Sistema nervioso central: Muy comunes: el mareo, los dolores de cabeza pueden ser suaves y en particular, se observan al inicio del tratamiento. También la astenia (incluso fatiga) es muy común. Sistema cardiovascular: Comunes: bradicardia, hipotensión postural, hipotensión, edema (incluso edema generalizado, periférico, dependiente y genital, edema de las piernas, hipervolemia y sobrecarga hídrica). Poco comunes: síncope (incluso presíncope), bloqueo AV e insuficiencia cardíaca durante la fase de ajuste ascendente de la dosis. Sistema gastrointestinal: Comunes: náuseas, diarrea y vómitos. Hematología: Escaso: trombocitopenia. Se han descrito casos aislados de leucocitopenia. Metabolismo: Comunes: aumento de peso e hipercolesterolemia. En los pacientes con diabetes mellitus pre-existente también son comunes la hiperglucemia, la hipoglucemia y el deterioro del control de la glucemia (ver Advertencias, Generalidades). Otros: Comunes: trastornos de la vista. Escasos: insuficiencia renal y deterioro de la función renal en los pacientes con vasculopatía difusa o trastornos de la función renal (ver Advertencias, Generalidades). Efectos no deseados en hipertensión y el tratamiento prolongado de la enfermedad arterial coronaria: El perfil de eventos adversos asociados al uso de carvedilol en el tratamiento de la hipertensión y el tratamiento prolongado de la enfermedad arterial coronaria coincide con el observado en la insuficiencia cardíaca crónica. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos en estas poblaciones de pacientes es menor. Las experiencias adversas informadas en pruebas clínicas en pacientes con hipertensión y enfermedad arterial coronaria son: Sistema nervioso central: Comunes: mareo, dolores de cabeza y fatiga (generalmente de intensidad leve y sobre todo al comienzo del tratamiento). Poco común: depresión del estado de ánimo, trastornos del sueño y parestesias. Sistema cardiovascular: Comunes: bradicardia, hipotensión postural y, en pocos casos, síncope, especialmente al inicio del tratamiento. Poco comunes: trastorno de la circulación periférica (sensación de frío en las extremidades, vasculopatía periférica, reagudización de la claudicación intermitente y fenómeno de Raynaud), bloqueo AV, angina de pecho (incluido dolor torácico), síntomas de insuficiencia cardíaca y edema periférico. Sistema respiratorio: Comunes: asma y disnea en pacientes propensos. Escasos: congestión nasal. Sistema gastrointestinal: Comunes: molestias gastrointestinales (con síntomas como náuseas, dolor abdominal y diarrea). Poco comunes: estreñimiento y vómitos. Piel y apéndices: Poco común: reacciones cutáneas (por ejemplo: exantema alérgico, dermatitis, urticaria y prurito). Hematología y análisis bioquímico: Se ha informado de casos aislados de aumentos de ALAT, ASAT y de la GT gamma, trombocitopenia y leucopenia. Otros: Comunes: dolor en las extremidades. Comunes: disminución de la secreción lagrimal e irritación ocular. Poco comunes: casos de impotencia sexual y trastornos de la visión. Escasos: resequedad de la boca y trastornos de la micción. Se han descrito casos aislados de reacciones alérgicas. Experiencia tras la comercialización: Trastornos del metabolismo y de nutrición: Dado las propiedades bloqueadoras b, también es posible que una diabetes latente pueda manifestarse, una diabetes manifiesta pueda agravarse, y la contrarregulación de la glucemia resulte inhibida. Trastornos cutáneos y de tejido subcutáneo: Alopecia. Trastornos renales y urinarios: Se han descrito casos aislados de incontinencia urinaria en mujeres, que se resolvió al discontinuar el medicamento.

Advertencias.

Generalidades: Insuficiencia Coronaria Congestiva Crónica: Durante la fase de ajuste ascendente de la dosis, los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden presentar agravamiento de la insuficiencia cardíaca o retención de líquido. Si se producen dichos síntomas, se debe aumentar la dosis de diuréticos y no se debe avanzar con la dosis de carvedilol hasta que se restablezca la estabilidad clínica. En algunos casos, puede ser necesario bajar la dosis de carvedilol o, muy pocas veces, discontinuarlo en forma temporal. Dichos episodios no son un impedimento para el éxito posterior del ajuste de la dosis. El carvedilol debe emplearse con cuidado en combinación con glicósidos digitálicos, dado que ambos medicamentos disminuyen la conducción AV (ver Interacciones). Función renal en la Insuficiencia Cardíaca Congestiva: Se ha observado deterioro reversible de la función renal con la terapia de carvedilol en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con presión arterial baja (PS sistólica < 100 mmHg), enfermedad cardíaca isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente. Efectos de clase: Ver Instrucciones en la Nota. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: El carvedilol debe emplearse con precaución en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con un componente broncospástico, los cuales no están recibiendo medicamentos orales ni inhalados, y sólo si los beneficios esperados superan los riesgos potenciales. En los pacientes con tendencia a broncospasmos, puede presentarse dificultad respiratoria como resultado de un posible aumento de la resistencia de la vía aérea. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia durante el inicio y el ajuste de la dosis de carvedilol, y se debe disminuir la dosis de carvedilol si se observa alguna evidencia de broncospasmo durante el tratamiento (ver Interacciones). Diabetes: En los diabéticos, la administración de carvedilol debe realizarse con mucho cuidado, dado que los primeros síntomas de hipoglucemia aguda pueden quedar enmascarados o atenuarse. En el caso de los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, que además padecen diabetes, el uso de carvedilol puede comportar un empeoramiento del control de la glucemia (ver Interacciones). Enfermedad vascular periférica: Carvedilol debe emplearse con precaución en los pacientes que padecen enfermedad vascular periférica, dado que los bloqueadores b pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial. Fenómeno de Raynaud: Carvedilol debe emplearse con precaución en los pacientes que padecen trastornos circulatorios periféricos (por ejemplo, fenómeno de Raynaud), dado que pueden exacerbarse los síntomas. Tirotoxicosis: Carvedilol, al igual que otros agentes con propiedades b bloqueadoras, pueden ocultar los síntomas de tirotoxicosis. Anestesia y cirugía mayor: Se debe poner atención en los pacientes que se someten a una cirugía general, debido a los efectos sinérgicos inotrópicos negativos del carvedilol y los medicamentos anestésicos (ver Interacciones con otros Productos Medicinales y otras Formas de Interacciones). Bradicardia: Carvedilol puede inducir bradicardia. Si el ritmo del pulso del paciente disminuye a menos de 55 latidos por minuto, se debe disminuir la dosis de carvedilol. Hipersensibilidad: Se debe poner atención al administrar carvedilol a los pacientes con reacciones graves de hipersensibilidad y en aquellos que están en terapia de desensibilización, dado que los bloqueadores b pueden aumentar la sensibilidad a los alérgenos y la gravedad de las reacciones anafilácticas. Psoriasis: Los pacientes con historial de psoriasis asociada a terapia con bloqueadores b deben ingerir carvedilol sólo después de evaluar la relación entre riesgos y beneficios. Uso concomitante de bloqueadores de los canales de calcio: Los pacientes que reciben una terapia concomitante de bloqueadores de canales de calcio del tipo verapamil o diltiazem y otros medicamentos antirrítmicos, deben someterse a un estricto control de ECG y de presión arterial (ver Interacciones). Feocromocitoma: En los pacientes con feocromocitoma, debe iniciarse el tratamiento con un agente bloqueador b antes de usar cualquier agente bloqueador b. Aunque el carvedilol posee actividades farmacológicas bloqueadoras a y b, no existen experiencias con su uso en esta condición. Por lo tanto, se debe poner atención al administrar carvedilol a pacientes que se sospecha que presentan feocromocitoma. Angina variante de Prinzmetal: Los agentes que no poseen actividad bloqueadora b no selectiva pueden provocar dolor en el pecho de los pacientes con angina variante de Prinzmetal. No existen experiencias clínicas con carvedilol en estos pacientes, aunque la actividad bloqueadora a del carvedilol puede prevenir dichos síntomas. Sin embargo, se debe poner atención al administrar carvedilol a pacientes que se sospecha que padecen angina variante de Prinzmetal. Lentes de contacto: Aquellos pacientes que usan lentes de contacto deben considerar la posibilidad de que su secreción lagrimal disminuya. Síndrome de abstinencia: El tratamiento con carvedilol no debe discontinuarse en forma abrupta, en particular en los pacientes que padecen enfermedad cardíaca isquémica. El uso de carvedilol debe disminuir en forma gradual (en un período de dos semanas). Idoneidad para conducir: Ver Capacidad para Conducir y Emplear Máquinas. Capacidad para Conducir y Emplear Máquinas: No se han realizado estudios con respecto a los efectos de carvedilol en la capacidad para manejar u operar máquinas de los pacientes. Debido a que las reacciones varían de individuo en individuo (por ejemplo, mareo, cansancio), la capacidad para conducir, operar maquinarias o trabajar sin soporte firme puede verse afectado. Esto se aplica particularmente al inicio del tratamiento, después de la fase de ajuste ascendente de la dosis, al cambiar los productos o al combinarlos con alcohol.

Interacciones.

Interacciones farmacocinéticas: Carvedilol es un sustrato y un inhibidor de la P-glicoproteína. Por lo tanto, la biodisponibilidad de los medicamentos transportados por la P-glicoproteína puede aumentar con la administración concomitante de carvedilol. Además, la biodisponibilidad de carvedilol puede modificarse mediante inductores o inhibidores de P-glicoproteína. Los inhibidores y los inductores de CYP2D6 y CYP2C9 pueden modificar el metabolismo sistémico y presistémico del carvedilol de manera estereoselectiva, produciendo mayores o menores concentraciones de carvedilol R y S en el plasma (ver Metabolismo). Más adelante se entrega una lista de ejemplos observados en pacientes o en sujetos sanos, pero dicha lista no es exhaustiva. Digoxina: Las concentraciones de digoxina aumentan en aproximadamente un 15% cuando se administra digoxina y carvedilol de manera concomitante. Se recomienda un mayor control al iniciar, ajustar o discontinuar carvedilol (ver Advertencias, Generalidades). Ciclosporina: Dos estudios realizados en pacientes con trasplantes renales y cardíacos que reciben ciclosporina han demostrado un aumento en la concentración de ciclosporina en el plasma después de iniciar el tratamiento con carvedilol. Al parecer carvedilol aumenta la absorción de ciclosporina al inhibir la actividad de la P-glicoproteína en el intestino. En un intento por mantener los niveles terapéuticos de ciclosporina, fue necesario reducir la ciclosporina en un promedio del 10-20%. Por lo tanto, debido a la amplia variabilidad de los niveles de ciclosporina entre los individuos se recomienda monitorear cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina después de iniciar la terapia con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina de manera adecuada. En caso de la administración i.v. de ciclosporina, no se espera ninguna interacción con carvedilol. Rifampicina: En un estudio realizado en 12 sujetos sanos, la administración de rifampicina disminuyó los niveles de carvedilol en el plasma, con mayor probabilidad debido a la inducción de la P-glicoproteína, lo que se tradujo en una disminución de la absorción intestinal de carvedilol y en una reducción del efecto antihipertensivo. Amiodarona: En pacientes con insuficiencia cardíaca, la amiodarona disminuyó la eliminación de carvedilol S, probablemente por la inhibición de CYP2C9. La concentración media de carvedilol R en el plasma no se vio alterada. Por consiguiente, existe un riesgo potencial de que aumente el bloqueo b por una mayor concentración de carvedilol S en el plasma. Fluoxetina: En un estudio cruzado aleatorio realizado en 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la coadministración de fluoxetina, un fuerte inhibidor de CYP2D6, resultó en la inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol con un aumento del 77% en el promedio de AUC del enantiómero R(+). Sin embargo, no se observaron diferencias en los eventos adversos, la presión arterial ni el ritmo cardíaco entre los grupos de tratamiento. Interacciones farmacodinámicas: Insulina o hipoglucemiante oral: Los agentes con propiedades bloqueadoras b pueden estimular el efecto reductor de azúcar en la sangre de la insulina y de los hipoglucemiantes orales. Los síntomas de hipoglucemia pueden enmascararse o atenuarse (en especial, la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda controlar regularmente la glucemia de los pacientes que reciben insulina o hipoglucemiantes orales (ver Advertencias, Generalidades). Agentes depletores de catecolaminas: Los pacientes que ingieren agentes con propiedades bloqueadoras b y un medicamento que puede depletar catecolaminas (por ejemplo, reserpina e inhibidores de monaminooxidasa) deben someterse a una estricta observación de los síntomas de hipotensión y/o bradicardia severa. Digoxina: El uso combinado de bloqueadores beta y digoxina puede producir la prolongación aditiva del tiempo de conducción arterioventricular (AV) (ver Advertencias, Generalidades). Verapamil, diltiazem, aminodarona u otros antirrítmicos: En combinación con carvedilol pueden aumentar el riesgo de trastornos en la conducción AV (ver Advertencias, Generalidades). Clonidina: La administración concomitante de clonidina con agentes con propiedades bloqueadoras b puede potenciar los efectos de disminución de la presión arterial y del ritmo cardíaco. Al concluir el tratamiento concomitante con agentes con propiedades bloqueadoras b y clonidina, en primera lugar, debe discontinuarse el bloqueador b. La terapia con clonidina puede discontinuarse durante varios días mediante la disminución gradual de la dosis. Bloqueadores de canales de calcio (ver Advertencias, Generalidades): Se han observado casos aislados de trastornos de conducción (rara vez con compromiso hemodinámico) cuando el carvedilol se coadministra con diltiazem. Al igual que con otros agentes con propiedades bloqueadoras b, si el carvedilol debe administrarse en forma oral con bloqueadores de canales de calcio del tipo verapamil o diltiazem, se recomienda controlar ECG y la presión arterial. Antihipertensivos: Al igual que con otros agentes con actividad bloqueadora b, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros medicamentos administrados de manera concomitante y que son de acción antihipertensiva (por ejemplo, antagonistas de receptor a1) o en los que la hipotensión forma parte de su perfil de efectos adversos. Agentes anestésicos: Se recomienda controlar de manera cuidadosa los signos vitales durante la anestesia, debido a los efectos hipotensor e inotrópico negativo del carvedilol y de los medicamentos anestésicos (ver Advertencias, Generalidades). AINEs: El uso simultáneo de medicamentos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) y bloqueadores beta-adrenérgicos puede producir un aumento de la presión arterial y un menor control de la presión arterial. Broncodilatadores beta-agonistas: Los bloqueadores beta no cardioselectivos contrarrestan los efectos broncodilatadores de los broncodilatadores beta-agonistas. Se recomienda controlar cuidadosamente a los pacientes (ver Advertencias, Generalidades). Embarazo: Embarazo categoría C. Los bloqueadores beta reducen la perfusión placentaria, lo que puede derivar en muerte fetal intrauterina y partos inmaduros y prematuros. Además, pueden producirse efectos adversos (especialmente hipoglucemia y bradicardia) en el feto y el recién nacido. Puede existir un mayor riesgo de complicaciones cardíacas y pulmonares en el recién nacido durante el período postnatal. No existen evidencias de estudios en animales en los que se haya observado que el carvedilol tenga efectos teratogénicos. No existe suficiente experiencia clínica sobre el uso de carvedilol en mujeres embarazadas. No debe emplearse carvedilol durante el embarazo, a menos que los beneficios esperados superen los riesgos potenciales. Lactancia: En los estudios con animales se ha comprobado que tanto el carvedilol como sus metabolitos son excretados en la leche materna. Se desconoce si lo mismo sucede en el ser humano. Por consiguiente, no se recomienda la lactancia materna durante la administración de carvedilol.

Conservación.

El medicamento no debe emplearse después de la fecha de expiración (EXP) indicada en el envase. Instrucciones especiales para el Uso, Manejo y Eliminación: Envases: Descritos según los requisitos locales. Eliminación de medicamentos no usados/expirados: Se debe disminuir al mínimo la liberación de productos farmacéuticos al medioambiente. Los medicamentos no deben eliminarse en aguas servidas y se debe evitar eliminarlos a través de los residuos domésticos. Emplee los "sistemas de recolección", que existen en su localidad.

Sobredosificación.

Síntomas y signos de intoxicación: En caso de sobredosis, puede producirse hipopresión arterial grave, bradicardia, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. Es posible también que se presenten problemas respiratorios, broncospasmo, vómitos, trastornos de la conciencia y convulsiones generalizadas. Tratamiento de la intoxicación: Además de las medidas generales, se deben controlar los parámetros vitales y corregirlos, si fuera necesario, en condiciones de cuidados intensivos. Se puede recurrir a las siguientes medidas terapéuticas de apoyo: Ubicar al paciente en decúbito supino. Atropina: 0,5 a 2 mg i.v. (para la bradicardia excesiva). Glucagón: al inicio 1 a 10 mg i.v. y luego 2 a 5 mg/h en infusión lenta (para apoyar la función cardiovascular). Simpaticomiméticos según el peso corporal y el efecto: dobutamina, isoprenalina, orciprenalina o adrenalina. Si hace falta un efecto inotrópico positivo, puede considerarse la posibilidad de utilizar inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo, milrinona). Si predomina la vasodilatación periférica, debe administrarse norfenefrina o noradrenalina en condiciones de monitorización continua de las condiciones circulatorias. En caso de bradicardia resistente al tratamiento farmacológico, debe aplicarse un marcapasos. Tratamiento del broncospasmo: Para el broncospasmo deben administrarse simpaticomiméticos b (en aerosol o por vía i.v.) o bien aminofilina i.v. Tratamiento de las convulsiones: En caso de convulsiones, se recomienda administrar una inyección i.v. lenta de diazepam o clonazepam. Nota importante: En caso de intoxicación grave con shock, el tratamiento de apoyo debe prolongarse durante un período lo suficientemente largo, ya que es de esperar que aumente la semivida de eliminación y la redistribución del carvedilol a partir de los compartimientos profundos. La duración del tratamiento de apoyo dependerá de la gravedad de la sobredosis; pero en cualquier caso debe mantenerse hasta que la situación clínica del paciente se haya estabilizado de nuevo.

Presentación.

Comprimidos de 6,25 mg: envase con 28. Comprimidos de 12,5 mg: envase con 28. Comprimidos de 25 mg: envases con 28.