DOXORUBICINA PFIZER

PFIZER

Antineoplásico.

Composición.

Solución Inyectable 10 mg / 5 mL y 50 mg / 25 mL: Clorhidrato de doxorubicina. Excipientes: Cloruro de Sodio, Acido clorhídrico, Agua para inyectables.

Indicaciones.

La doxorubicina está indicada para el tratamiento de los siguientes cánceres: Leucemia linfoblástica aguda, Leucemia mieloide aguda, Enfermedad de Hodgkin y linfoma no-Hodgkin, Mieloma múltiple, Osteosarcoma, Sarcoma de tejido blando, Neuroblastoma, Tumor de Wilms, Cáncer de mama, incluyendolo como componente de la terapia adyuvante en mujeres con evidencia de implicación de nódulos linfáticos axilares luego de resección de cáncer de mama primario, Cáncer de ovario, Cáncer transitorio de células de vejiga, Cáncer de pulmon, Cáncer de estomago (gástrico), Cáncer de tiroides.

Dosificación.

La doxorubicina se administra usualmente por inyección intravenosa. La vía intravesical se puede emplear como se indica. No puede ser administrada vía intramuscular o subcutánea. Administración Intravenosa (IV): La dosis total de doxorubicina por ciclo, puede diferir de acuerdo a como se use dentro de un régimen de tratamiento específico (por ejemplo, administrado como un agente único o en combinación con otras drogas citotóxicas) y de acuerdo con la indicación. La doxorubicina debería ser administrada por infusión intravenosa de flujo libre (solución de cloruro de sodio 0,9% ó de glucosa 5%), durante no menos de 3 minutos y no más de 10 minutos, para minimizar el riesgo de trombosis o de extravasación perivenosa. No se recomienda una inyección directa, debido al riesgo de extravasación, la cual podría ocurrir aún en presencia de un retorno sanguíneo adecuado al aspirar con la aguja. Regímenes con Dosis Inicial Estándar: Como agente único, la dosis inicial recomendada en adultos es de 60-90 mg/m² de superficie corporal por ciclo. La dosis inicial total por ciclo, puede ser administrada como dosis única o se puede dividir para administrarla en tres días consecutivos o en los días 1 y 8. Si la recuperación de la toxicidad inducida por la doxorubicina es normal (particularmente la depresión de la médula ósea y la estomatitis), cada ciclo de tratamiento puede repetirse cada 3 ó 4 semanas. La administración de doxorubicina en un régimen de 10-20 mg/m² semanales, también ha demostrado ser eficaz. Si la doxorubicina se emplea en combinación con otras drogas citotóxicas con toxicidades potencialmente superponibles, el rango de dosis recomendado es de 30-60 mg/m² por ciclo. Terapia Adyuvante: En un estudio aleatorizado grande, conducido por el Proyecto Nacional Adyuvante a la Cirugía de Seno y de Intestino (NSABP, por sus siglas en inglés) B-15de pacientes con cáncer de mama temprano involucrando nódulos linfáticos axilares, el régimen de dosificación de combinación AC (doxorubicina 60 mg/m² y ciclofosfamida 600 mg/m²) fue administrado intravenosamente el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 21 días. Se administraron cuatro ciclos de tratamiento. Modificaciones de la Dosis: Disfunción Hepática: Se recomiendan reducciones de la dosis en los pacientes que presenten los siguientes valores de química sérica: Bilirrubina 1,2 a 3 mg/dL: ½ de la dosis inicial recomendada. Bilirrubina > 3 mg/dL: ¼ de la dosis inicial recomendada. La doxorubicina no debe ser administrada a pacientes con deterioro hepático severo Otras Poblaciones Especiales: Es posible que se necesite considerar dosis iniciales menores o intervalos mayores entre los ciclos, para los pacientes pre-tratados fuertemente, niños, pacientes de edad avanzada, pacientes obesos o pacientes con infiltración neoplásica de la médula ósea. Administración Intravesical: La doxorubicina administrada intravesicalmente, puede emplearse en el tratamiento de tumores superficiales de vejiga o profilácticamente para reducir la recurrencia después de resección transuretral. La administración intravesical no es adecuada para el tratamiento de los tumores invasivos que han prenetrado la capa muscular de la pared de la vejiga. Se recomiendan instilaciones de 30-50 mg en 25-50 mL de solución fisiológica. En el caso de toxicidad local (cistitis química), la dosis debe ser instilada en 50-100 mL de solución fisiológica. Los pacientes pueden seguir recibiendo instilaciones, con intervalos semanales o mensuales. La doxorubicina debe ser instilada usando un catéter y retenida intravesicalmente durante 1 a 2 horas. Durante la instilación, el paciente debería ser rotado, para asegurar que la mucosa vesical de la pelvis tenga un contacto más prologado con la solución. Para evitar una dilución indebida por la orina, el paciente debe recibir instrucciones de no tomar ningún líquido durante las 12 horas previas a la instilación. Asimismo, debe recibir instrucciones de evacuar al finalizar la instilación.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la doxorubicina o a algún otro componente del producto, a otras antraciclinas o antracenodionas. Pacientes con conteo basal de neutrófilos menor o igual a 1500 células/mm cúbico. Uso intravenoso (IV): mielosupresión persistente, insuficiencia hepática severa, insuficiencia miocárdica severa, infarto del miocardio reciente, arritmias severas, tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, y/u otras antraciclinas y antracenodionas. Uso intravesical: Infecciones de tracto urinario, Inflamación de la vejiga, Hematuria.

Reacciones adversas.

Los siguientes eventos adversos, se han reportado en asociación con la terapia con doxorubicina: Infecciones e infestaciones: infección, sepsis/septicemia. Neoplasmas benignos y malignos: leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogénica aguda. Trastornos de la sangre y el sistema linfático: leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: anafilaxis. Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia, deshidratación, hiperuricemia. Trastornos oftálmicos: conjuntivitis/queratitis, lagrimeo. Trastornos cardíacos: taquicardia sinusal, taquiarritmias, bloqueo atrioventricular y de haz de rama, insuficiencia cardiaca congestiva. Trastornos vasculares: hemorragias, sofocos, flebitis, tromboflebitis, tromboembolismo, shock. Trastornos gastrointestinales: náusea/vómito, mucositis/estomatitis y esofagitis, hiperpigmentación de la mucosa oral, dolor abdominal, erosiones gástricas, sangrado del tracto gastrointestinal, diarrea, colitis, ulceración y necrosis del colon. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: alopecia, toxicidad local, erupción/prurito, cambios en la piel, hiperpigmentación de la piel y uñas, fotosensibilidad, hipersensibilidad al irradiar la piel ('reacción de retorno de radiación'), urticaria, eritema acral, eritrodisestesia palmo-plantar. Trastornos renales y urinarios: coloración roja de la orina, durante 1 a 2 días luego de la administración. Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: amenorrea, oligospermia, azoospermia. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: malestar/astenia, fiebre, escalofríos. Investigaciones: anormalidades ECG, disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, cambios en los niveles de las transaminasas. Reacciones Adversas en Pacientes con Cáncer de Mama Temprana Recibiendo Terapia Adyuvante Conteniendo Doxorubicina: Se recolectó la información de seguridad de aproximadamente 2.300 mujeres, quienes participaron en un estudio abierto, aleatorizado (NSABP B-15), de evaluación del uso del AC versus CMF en el tratamiento del cáncer de mama precoz, involucrando nódulos linfáticos axilares. Los eventos adversos más relevantes reportados en éste estudio, fueron compatibles con el perfil de seguridad de eventos adversos de la doxorubicina.

Advertencias.

Generales: La doxorubicina solo debe ser administrada bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de terapias citotóxicas. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas), antes de empezar un tratamiento con doxorubicina. La depuración sistémica de la doxorubicina está disminuida en pacientes obesos (es decir, > 130% del peso corporal ideal. Función Cardiaca: La cardiotoxicidad es un riesgo del tratamiento con antraciclinas, cuyos eventos se pueden manifestar temprano (es decir, aguda) o tarde (es decir, retardada). Eventos Tempranos (es decir, Agudos): La cardiotoxicidad temprana de la doxorubicina, consiste principalmente de taquicardia sinusal y/o anomalías electrocardiográficas (ECG), tales como cambios inespecíficos en la onda ST-T. También se han reportado taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras y taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo atrioventricular y de haz de rama. Estos efectos no predicen generalmente el desarrollo subsiguiente de cardiotoxicidad retardada, rara vez tienen relevancia clínica y generalmente no ameritan la discontinuación del tratamiento de doxorubicina. Eventos Tardíos (es decir, Retardados): La citotoxicidad retardada se desarrolla usualmente en forma tardía en el curso del tratamiento con doxorubicina, o dentro de los 2 a 3 meses subsiguientes al término del tratamiento, pero también se han reportado eventos tardíos varios meses o años después de haber completado el tratamiento. La cardiomiopatía retardada, se manifiesta por una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tales como disnea, edema pulmonar, secundario cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, efusión pleural y ritmo galopante. También se han reportado efectos subagudos, tales como pericarditis/miocarditis. La ICC con riesgo vital constituye la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa la toxicidad acumulativa limitante de la dosis de la droga. La función cardiaca debe ser evaluada antes de comenzar el tratamiento y monitoreada durante el mismo, para minimizar el riesgo de incurrir en una insuficiencia cardiaca severa. Se puede disminuir el riesgo, mediante el monitoreo regular de la fracción de eyección ventricular durante el tratamiento, con interrupción inmediata del tratamiento con doxorubicina al aparecer el primer signo de función insuficiente. Los métodos de cuantificación más apropiados para evaluaciones repetidas de la función cardiaca (evaluación de la FEVI), incluyen la angiografía con radionucleidos (MUGA) y el ecocardiograma (ECO). Se recomienda una evaluación cardiaca basal con un ECG y un escáner MUGA o un ECO, especialmente en los pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad aumentada. Estas determinaciones del FEVI, MUGA o ECO deben ser repetidas, particularmente si se alcanzan altas dosis acumulativas de doxorubicina. La técnica empleadas para la evaluación, deben ser consistentes durante todo el seguimiento. La probabilidad de desarrollar insuficiencia cardiaca, se estima en 1-2% con una dosis acumulativa de 300 mg/m²; esta probabilidad se incrementa lentamente hasta la dosis máxima acumulativa de 450-550 mg/m². A partir de ésta dosis, el riesgo de desarrollar la ICC aumenta rápidamente, por lo que se recomienda no exceder la dosis total acumulativa de 550 mg/m². Los factores de riesgo para toxicidad cardiaca, incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante en la zona del mediastino/ pericardio, terapia previa con antraciclinas/antracenodionas y uso concomitante de drogas capaces de suprimir la contractilidad del miocardio o drogas cardiotóxicas (ej.: Trastuzumab). Las antraciclinas que incluyen doxorubicina no deben administrarse en combinación con otros agentes cardiotóxicos a menos que la función cardíaca del paciente se controle de cerca. Los pacientes que reciben antraciclinas después de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con vidas medias largas, tales como trastuzumab, también pueden tener un riesgo mayor de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media de trastuzumab es de aproximadamente 28,5 días y puede persistir en la circulación durante un máximo de 24 semanas. Por lo tanto, siempre que sea posible, los médicos deben evitar la terapia basada en antraciclinas hasta 24 semanas después de discontinuar trastuzumab. Si las antraciclinas se utilizan antes de este tiempo, se recomienda el control cuidadoso de la función cardiaca. La función cardiaca debe ser monitoreada cuidadosamente, en pacientes que estén recibiendo dosis acumulativas altas y en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, la toxicidad cardiaca de la doxorubicina podría manifestarse con dosis acumulativas menores, estando o no presentes los factores de riesgo. Los niños y adolescentes tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad retardada, después de la administración de la doxorubicina. Las mujeres podrían estar en mayor riesgo, que los varones. Para monitorear estos efectos, se recomienda un seguimiento con evaluaciones cardiológicas en el seguimiento. Es probable que la toxicidad de la doxorubicina y otras antraciclinas o antracenodionas, sea aditiva. Toxicidad Hematológica: Al igual que otros agentes citotóxicos, la doxorubicina puede producir mielosupresión. El perfil hematológico debe ser evaluado antes y durante cada ciclo de terapia con Doxorubicina, y debe incluir un recuento diferencial de leucocitos. Una leucopenia y/o granulocitopenia dependiente de la dosis y reversible, es la manifestación predominante de la toxicidad hematológica de doxorubicina y constituye la toxicidad aguda limitativa de la dosis más común de este fármaco. La leucopenia y neutropenia generalmente alcanzan su nadir entre los días 10 y 14 subsiguientes a la administración de la droga; los recuentos de leucocitos/ neutrófilos retornan a valores normales, en la mayoría de los casos, alrededor del día 21. Pueden ocurrir también trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la mielosupresión severa, incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o muerte. Leucemia Secundaria: Se ha reportado leucemia secundaria, con o sin una fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas. La leucemia secundaria es más común, cuando estas drogas se administran combinadas con agentes antineoplásicos que dañan el ADN o en combinación con radioterapia, cuando los pacientes han recibido previamente un tratamiento intenso con drogas citotóxicas o cuando se han escalado las dosis de antraciclinas. Estas leucemias pueden tener un período de latencia de 1 a 3 años. Gastrointestinales: La doxorubicina es emetogénica. La mucositis/estomatitis generalmente aparece tempranamente después de administrar la droga y, si es severa, puede progresar en pocos días a ulceraciones mucosas. La mayoría de los pacientes se recuperan de éste efecto adverso en la tercera semana de tratamiento. Función Hepática: La mayor vía de eliminación de la doxorubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina sérica total debe ser evaluada antes y durante el tratamiento con doxorubicina. Los pacientes que presenten valores de bilirrubina elevados, podrían experimentar lentitud en la eliminación de la droga e incremento de la toxicidad general. Para estos pacientes se recomiendan dosis menores. Los pacientes con deterioro hepático severo, no deben ser tratados con doxorubicina. Efectos en el Sitio de Inyección: La fleboesclerosis puede resultar de la inyección en un vaso sanguíneo pequeño o de inyecciones repetidas en la misma vena. El cumplimiento de las normas recomendadas, minimizaría el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección. Extravasación: La extravasación de la doxorubicina durante la inyección intravenosa, puede producir dolor, lesiones tisulares severas (vesiculación, celulitis) y necrosis. Si se producen dichos signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de doxorubicina, se debe interrumpir inmediatamente la infusión del fármaco. Síndrome de lisis tumoral: Doxorrubicina puede inducir hiperuricemia como consecuencia del catabolismo extenso de las purinas que acompaña a la rápida lisis farmacológca de las células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral). Se deben evaluar los niveles sanguíneos de ácido úrico, potasio, fosfato de calcio y creatinina después del tratamiento inicial. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis con alopurinol para prevenir la hiperuricemia pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral. Efectos inmunosupresores/aumento de la susceptibilidad a las infecciones: La administración de vacunas con virus vivo o atenuado en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluida doxorubicina, puede provocar infecciones graves o mortales. Se debe evitar la vacunación con una vacuna con virus vivo en pacientes que reciben doxorubicina. Pueden inyectarse vacunas con virus muertos o inactivos; sin embargo, se puede reducir la respuesta a dichas vacunas. Otras: La doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otros tratamientos anticancerosos. Se ha reportado exacerbación de la cistitis hemorrágica por ciclofosfamida e incremento de la toxicidad hepática por la 6-mercaptopurina. También se ha reportado una potenciación de toxicidad por las radiaciones (miocardio, mucosas, piel e hígado). Al igual que con otros agentes citotóxicos, se han reportado concidentemente con el uso de la doxorubicina tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (a veces fatal). Advertencias adicionales y precauciones para otras vías de administración: Vía Intravesical. La administración de doxorubicina por la vía intravesical, puede producir síntomas de cistitis química (tales como disuria, poliuria, nicturia, estranguria, hematuria, malestar en la vejiga, necrosis de las paredes de la vejiga) y constricción de la vejiga. Se requiere especial atención en los problemas de cateterización (por ejemplo, obstrucción uretral debido a tumores intravesicales masivos).

Interacciones.

Doxorubicina es el principal sustrato del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2D6, y de la Glicoproteína P (P-gp). Se han informado interacciones clínicamente significativas con inhibidores de CYP3A4, CYP2D6 o P-gp (ej, verapamilo), lo que dio lugar a una mayor concentración y efecto clínico de doxorrubicina. Los inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) y los inductores P-gp pueden disminuir la concentración de doxorubicina. La adición de ciclosporina a doxorubicina puede generar un aumento en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC), tanto para doxorubicina y doxorubicinol, posiblemente debido a una disminución en el aclaramiento del fármaco original y una disminución en el metabolismo de doxorubicinol. Los informes bibliográficos sugieren que la adición de ciclosporina a doxorubicina deriva en una toxicidad hematológica más profunda y prolongada que la observada con doxorubicina sola. También se han descrito coma y convulsiones con la administración concomitante de ciclosporina y doxorubicina. La doxorubicina se utiliza principalmente en combinación con otras drogas citotóxicas. Puede ocurrir toxicidad aditiva, especialmente en lo que respecta a los efectos sobre la médula ósea/hematológicos y gastrointestinal. El uso de la doxorubicina en quimioterapia de combinación con otras drogas potencialmente citotóxicas, así como el uso concomitante con otros compuestos cardioactivos (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio), requiere el monitoreo de la función cardiaca durante todo el tratamiento. Cambios en la función hepática inducidos por terapias concomitantes, podrían afectar el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la doxorubicina. Paclixatel puede provocar un aumento en la cardiotoxicidad y en las concentraciones plasmáticas de doxorubicina y/o sus metabolitos cuando se administra antes de doxorubicina. Algunos datos indican que este efecto es menor cuando la atraciclina es administrada antes que paclitaxel. Se observaron ambos incrementos (21% - 47%) y ningún cambio en el AUC de doxorubicina con el tratamiento concomitante con 400 mg de sorafenib dos veces al día. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Progesterona: se observo aumento de neutropenia y trombocitopenia. Verapamil: Puede encontrarse mayor concentración de Doxorubicina en el corazón con mayor incidencia y severidad de cambios degenerativos en tejido cardiaco resultante en una menor sobrevida. Ciclofosfamida: Los efectos cardiotóxicos de doxorubicina pueden ser incrementados. La doxorubicina puede exacerbar la cistitis inducida por ciclofosfamida. Propanolol: Puede producirse un efecto cardiotóxico aditivo debido a la interacción entre ambos fármacos sobre la coenzima mitocondrial cardiaca Q 10. Fertilidad, Embarazo y Lactancia. Deterioro de la Fertilidad: En las mujeres, la doxorubicina puede causar infertilidad durante el tiempo de la administración de la droga. La doxorubicina puede causar amenorrea. La ovulación y la menstruación aparentemente retornan después de terminar la terapia, aunque podría ocurrir una menopausia prematura. En los hombres, la doxorubicina es mutagénica y puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia pueden ser permanentes; sin embargo, se ha reportado que los recuentos del semen retornan a niveles normales en algunos casos. Esto puede ocurrir varios años después de finalizada la terapia. Los hombres sometidos a tratamiento con doxorubicina deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos. Embarazo: El potencial teratogénico y embriotóxico de la doxorubicina fue confirmado in vitro e in vivo. Cuando se administró a ratas hembras antes y después del apareamiento, el embarazo y la lactancia, la doxorubicina fue tóxica para ambos, madres y fetos. La doxorubicina estuvo implicada en ocasionar daño fetal, cuando se administró a una mujer embarazada. Si una mujer recibe doxorubicina durante el embarazo o queda embarazada mientras recibe la droga, debe ser informada del peligro potencial para el feto. Lactancia. La doxorubicina se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar, mientras estén bajo tratamiento con doxorubicina.

Sobredosificación.

La sobredosificación aguda con doxorubicina, resultaría en una mielosupresión severa (principalmente leucopenia y trombocitopenia), efectos tóxicos gastrointestinales (principalmente mucositis) y alteraciones cardiacas agudas. El uso de factor de crecimiento hematopoyético puede considerarse. La dosis acumulativa de doxorubicina aumenta el riesgo de cardiomiopatía y falla congestiva cardiaca; el tratamiento consiste en el manejo de preparaciones digitálicas, diuréticos e inhibidores ECA.

Presentación.

DOXORUBICINA 10 mg/5 ml, DOXORUBICINA 50 mg/25 ml.