EUROGREL

SAVAL-EUROLAB

Antiagregante plaquetario.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel 75 mg Excipientes c.s.p.

Farmacología.

Clopidogrel es un profármaco que requiere ser metabolizado por enzimas del citocromo P450 para formar el metabolito activo. Clopidogrel se caracteriza por una menor incidencia de reacciones secundarias que ticlopidina, en particular a nivel cutáneo, gastrointestinal o dermatológico. Además, a diferencia de la ticlopidina, clopidogrel no requiere una monitorización hematológica rutinaria. Clopidogrel se utiliza para prevenir episodios arterioscleróticos (infarto de miocardio, ictus y muerte vascular) en pacientes con historia reciente de accidente cerebrovascular, cardio o perivascular. Mecanismo de acción: El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectiva e irreversiblemente la agregación plaquetaria inducida por el ADP, impidiendo la unión de la adenosina difosfato al receptor plaquetario P2Y12; lo que a su vez inhibe la activación del complejo glicoproteico GIIb/IIIa; responsable, en gran medida, de la agregación plaquetaria. Perfil farmacocinético: Absorción: Clopidogrel se absorbe rápidamente, siendo su absorción de al menos del 50%. La absorción no se ve afectada por la administración junto con las comidas, en voluntarios varones sanos, el área bajo la curva del metabolito activo se mantuvo sin cambios después de la administración de clopidogrel con un desayuno estándar. Metabolismo: Clopidogrel es extensamente metabolizado por dos vías metabólicas. En la primera clopidogrel, que es un profármaco, es oxidado por el sistema citocromo P450 (CYP2C19, CYP3A, CYP2B6 y CYP1A2) en un metabolito intermediario, el 2-oxo-clopidogrel, que posteriormente se hidroliza en el metabolito tiol activo. Por la otra vía, clopidogrel se hidroliza a través de esterasas a su derivado ácido carboxílico (inactivo), que representan el 85% de todos los metabolitos circulantes La concentración plasmática máxima se produce aproximadamente 30 - 60 minutos después de la administración. La farmacocinética del metabolito activo es proporcional a la dosis: aumentar la dosis por un factor de cuatro resulta en aumentos de 2 y 2,7 veces la C_máx y AUC, respectivamente. Clopidogrel posee un tiempo de vida media de 6 horas. La vida media del metabolito activo es de unos 30 minutos. Excreción: Aproximadamente el 50% de la dosis se excreta en la orina y aproximadamente el 46% por las heces durante los 5 días posteriores a la administración de la dosis. Poblaciones especiales: Género: En un pequeño estudio, en donde se compararon hombres y las mujeres, se pudo apreciar una menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres. Efecto de la edad: En pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) y en sujetos jóvenes, clopidogrel tuvo efectos similares sobre la agregación plaquetaria. Deterioro de la función hepática: En pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP es similar a la observada en voluntarios sanos. Deterioro de la función renal: En los pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5 a 30 mL/min) y con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 60 mL/min) mostró una disminución (25%) en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad: Clopidogrel no mostró evidencia de tumorigenicidad cuando se administró a ratones y a ratas en dosis de hasta 77 mg/kg/día, dosis que lograron áreas bajo la curva equivalentes a más de 25 veces la exposición lograda en seres humanos con la dosis diaria máxima recomendada. Clopidogrel demostró no ser genotoxico en cuatro pruebas in vitro (test de Ames, prueba de reparación del ADN en hepatocitos de rata, ensayo de mutación de genes en fibroblastos de hámster chino, y análisis de cromosomas en metafase de linfocitos humanos), y en un ensayo in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones). Clopidogrel no tiene efecto sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 400 mg/kg/día (52 veces la dosis recomendada en humanos).

Indicaciones.

Clopidogrel está indicado en la prevención de los eventos vasculares isquémicos (infarto de miocardio, accidente cerebro vascular isquémico, muerte de causa cerebral) en pacientes con antecedentes de ateroesclerosis sintomática. Indicado para la reducción de los eventos ateroescleróticos en los siguientes casos: infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, accidente vascular cerebral isquémico, enfermedad arterial periférica. 1.- Infarto al miocardio reciente, ataque cardíaco reciente o enfermedad arterial periférica establecida. Para pacientes con las patologías descritas, clopidogrel ha demostrado reducir el índice de factores de riesgo, de un nuevo ataque isquémico, ya sea fatal o no, nuevos infartos (fatales o no), así como otras enfermedades vasculares. 2.- Síndrome coronario agudo Para pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable/Infarto sin cambio en onda QT) incluyendo pacientes que han sido manejados medicamente y aquellos que han sido manejados con intervenciones coronarias percutaneas o by-pass coronario, clopidogrel ha demostrado disminuir la incidencia de factores de riesgo o muerte cardiovascular, infarto, ataque cardíaco, así como también disminuir la incidencia de factores de riesgo de la isquemia coronaria.

Dosificación.

Vía oral. Dosis: según prescripción médica. Dosis usual adultos: Infarto al miocardio reciente, ataque cardíaco reciente, enfermedad arterial perisférica establecida: La dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez al día. Síndrome coronario agudo: Para pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable / Infarto sin cambio en onda QT), la dosis de clopidogrel puede ser iniciada con 300 mg y continuar con 75 mg al día. Clopidogrel puede ser administrado con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulación. Clopidogrel no debe ser administrado a pacientes con hemorragias activas tales como las hemorragias gastrointestinales o úlcera péptica.

Embarazo y lactancia.

Embarazo: Los estudios en animales no revelaron evidencia de alteración de la fertilidad o fetotoxicidad debido a la administración de clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios controlados en mujeres embarazadas. Clopidogrel debe utilizarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Lactancia: Estudios en animales han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche. No se sabe si este fármaco se excreta en la leche materna humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe tomarse una decisión, interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones adversas.

Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado comparado contra ácido acetil salicílico. Clopidogrel administrado junto con ácido acetilsalicílico se asoció con un aumento de la hemorragia grave (principalmente gastrointestinales), en comparación al tratamiento de placebo con ácido acetilsalicílico. La incidencia de hemorragia intracraneal (0,1%) y hemorragia mortal (0,2%) fueron las mismas en ambos grupos. Otros eventos hemorrágicos observados más frecuentemente en los pacientes tratados con clopidogrel fueron prurito, epistaxis, hematuria y hematoma. Experiencia postcomercialización: Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con el tratamiento con clopidogrel. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, trombocitopénica trombótica púrpura. Trastornos gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal con desenlace fatal, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos generales: fiebre. Trastornos hepato-biliares: Insuficiencia hepática aguda, hepatitis (no infecciosa), test de función hepática anormal. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, reacciones anafilácticas, enfermedad del suero. Trastornos musculoesqueléticos y óseos: hemorragia musculoesquelética, mialgias, artralgias, artritis. Trastornos del sistema nervioso: alteraciones del gusto, sangrado intracraneal fatal. Trastornos oculares: sangrado ocular (conjuntival, ocular, retinal). Trastornos psiquiátricos: confusión, alucinaciones. Trastornos respiratorios: broncoespasmo, neumonitis intersticial, hemorragia del tracto respiratorio. Trastornos renales y urinarios: glomerulopatía, aumento de los niveles de creatinina. Piel y tejido subcutáneo: rash eritematoso o maculopapular, urticaria, dermatitis, eczema, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, sangrado de la piel, liquen plano. Trastornos vasculares: vasculitis, hipotensión.

Precauciones.

Como clopidogrel es un profármaco, la inhibición de la agregación plaquetaria realizada por el medicamento se debe enteramente a la actividad del metabolito activo. El metabolismo de clopidogrel que permite la activación del medicamento puede verse afectada por las variaciones genéticas del CYP2C19 o por la administración concomitante de algunos medicamentos, capaces de interferir con la función del CYP2C19. Se recomienda evitar el uso concomitante de clopidogrel con fármacos que inhiben la actividad del CYP2C19. Si se dispone de pruebas para identificar el genotipo del CYP2C19 de un paciente; considere la posibilidad de tratamiento alternativo en los pacientes identificados como metabolizadores lentos CYP2C19. Clopidogrel puede aumentar el riesgo de hemorragias; especialmente si se administra concomitantemente con antiinflamatorios no esteroidales o warfarina. Si un paciente va a someterse a cirugía y no se desea el efecto antiagregante plaquetario, la administración de clopidogrel deberá suspenderse 5 días antes de la cirugía. Clopidogrel inhibe la agregación plaquetaria durante toda la vida de la plaqueta (7-10 días), por lo que la suspensión del tratamiento no sería útil en el manejo de un episodio hemorrágico o riesgo de sangrado asociado a un procedimiento invasivo. Debido a que la vida media del metabolito activo clopidogrel es corta, en caso de ser necesario, podría restablecerse la hemostasia del paciente mediante la administración de plaquetas exógenas, sin embargo, las transfusiones de plaquetas dentro de las primeras 2 horas después de la dosis de mantenimiento pueden ser menos eficaces. Si se debió suspender temporalmente el tratamiento con clopidogrel, reinicie la terapia tan pronto como sea posible. La interrupción prematura de clopidogrel puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares (trombosis, infarto al miocardio y muerte), especialmente en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea. En los pacientes que han sufrido un reciente ataque isquémico transitorio (AIT) o un accidente cerebrovascular, y se encuentran en alto riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes; la combinación de aspirina y clopidogrel no ha demostrado ser más eficaz que la monoterpia con clopidogrel, pero la combinación si ha demostrado aumentar la posibilidad de producir una hemorragia mayor. Trombocitopénica trombótica púrpura, a veces mortal, se ha informado tras el corto uso ( < 2 semanas) de clopidogrel. La trombocitopénica trombótica púrpura es una condición seria que requiere tratamiento urgente, el que incluye plasmaféresis. Se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica, alteraciones neurológicas, disfunción renal, y fiebre. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en esta población no se ha establecido. Uso Geriátrico: No requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos. Pacientes con deterioro renal: La experiencia es limitada, pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 5 a 30 mL/min) y con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 60 mL/min) mostraron una disminución (25%) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Pacientes con insuficiencia hepática: No requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Interacciones.

Antiinflamatorios no esteroidales: La administración concomitante de clopidogrel con AINEs incrementa el riesgo de hemorragia gastrointestinal. La administración simultánea de algún AINEs y clopidogrel debe realizarse con precaución. Estos medicamentos pueden prolongar el tiempo de sangrado y los AINEs también pueden provocar, por si solos, sangrado gastrointestinal. Anticoagulantes: El uso concomitante de clopidogrel y anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragias graves. Si se requiere el uso concomitante con anticoagulantes, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos clínicos de hemorragias. Inhibidores del CYP3A4 y del CYP2C19 La administración concomitante de estos inhibidores con clopidogrel puede causar la pérdida del efecto farmacológico de clopidogrel. Bloqueadores de los canales de calcio: Los bloqueadores de los canales de calcio pueden disminuir significativamente el efecto farmacológico de clopidogrel sobre las plaquetas. Antidepresivos (inhibidores de la recaptación de serotonina): Se ha demostrado que el uso combinado de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y agentes antiplaquetarios incrementa el riesgo de sangrados. Estos eventos hemorrágicos podrían incluir epistaxis, equimosis, hematomas, petequias y hemorragias potencialmente mortales. Se recomienda monitorizar al paciente para detectar signos de hemorragia cuando se administra un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina concomitantemente con un fármaco antiplaquetario. Inhibidores de la bomba de protones: El uso de un inhibidor de la bomba de protones con clopidogrel puede disminuir la capacidad de clopidogrel para prevenir los eventos cardiovasculares agudos del miocardio. Se ha descrito que el uso concomitante de clopidogrel con un inhibidor de la bomba de protones reduce significativamente el efecto de clopidogrel sobre las plaquetas aumentando el riesgo de infarto de miocardio recurrente o rehospitalización por síndrome coronario agudo. Se recomienda evitar el uso de inhibidores de la bomba de protones con clopidogrel. Considere el uso de un antagonista del receptor tipo 2 de la histamina en estos pacientes. Medicamentos metabolizados por el CYP2C9: Clopidogrel es capaz de inhibir el sistema enzimático CYP2C9. Debido a que algunos medicamentos (fluvastatina, tamoxifeno, tolbutamida, fenitoína) son metabolizados por esta vía, clopidogrel podría interferir con el metabolismo de estos medicamentos, incrementando sus concentraciones plasmáticas y llegando a una posible toxicidad de los medicamentos coadministrados. Administre con precaución cuando estos agentes se usan de forma concomitante.

Sobredosificación.

El efecto de clopidogrel sobre las plaquetas es irreversible y durará lo mismo que la vida de la plaqueta. Una sobredosis de clopidogrel puede dar lugar a complicaciones hemorrágicas. Los síntomas de toxicidad aguda de clopidogrel son vómitos, postración, dificultad respiratoria y hemorragia gastrointestinal. Tratamiento general de la sobredosis: El tratamiento es sintomático y de soporte. Podría restablecerse la hemostasia del paciente mediante la administración de plaquetas exógenas.

Presentación.

Estuches con 35 comprimidos, en blister hermético de doble capa metálica.