FABRAZYME^®

GENZYME

Para infusión intravenosa.

Composición.

FABRAZYME^® 35mg: cada frasco ampolla contiene polvo liofilizado para reconstituir: principio activo: agalsidasa beta 37mg. Excipientes: manitol 222mg, fosfato monobásico de sodio monohidrato 20,4mg, fosfato dibásico de sodio heptahidrato 59,2mg. FABRAZYME^® 5mg: cada frasco ampolla contiene polvo liofilizado para reconstituir: principio activo: agalsidasa beta 5,5mg. Excipientes: manitol 33,0mg, fosfato monobásico de sodio monohidrato 3,0mg, fosfato dibásico de sodio heptahidrato 8,8mg. Forma farmacéutica: polvo liofilizado para reconstituir, inyectable por infusión intravenosa.

Propiedades.

Acción terapéutica: FABRAZYME^® (agalsidasa beta) es una forma recombinante de la enzima humana a-galactosidasa A con la misma secuencia de aminoácidos que la enzima natural. La agalsidasa beta purificada es una glucoproteína homodimérica con un peso molecular de aproximadamente 100 kD. La proteína madura está compuesta de dos subunidades de 398 aminoácidos (aproximadamente 51 kD), cada una de las cuales contiene tres sitios de N-glucosilación. La a-galactosidasa A cataliza la hidrólisis de la globotriaosilceramida (GL-3) y otros glucoesfingolípidos neutros que terminan en a-galactilo, tales como la galabiosilceramida y las sustancias del grupo sanguíneo B, a ceramida dihexósido y galactosa. La actividad específica de FABRAZYME^® es de 70 U/mg aproximadamente (una unidad se define como la cantidad de actividad que ocasiona la hidrólisis de 1mmol de un sustrato sintético, p-nitrofenil-a-D-galactopiranósido, por minuto en las condiciones del ensayo). FABRAZYME^® se produce por tecnología de ADN recombinante en la que se utiliza un sistema de expresión con células de mamífero, provenientes de ovario de hámster chino.

Farmacología.

Mecanismo de acción: la enfermedad de Fabry es un trastorno genético ligado al cromosoma X del metabolismo de los glucoesfingolípidos. La deficiencia de la enzima lisosómica a-galactosidasa A ocasiona la acumulación progresiva de glucoesfingolípidos, principalmente la GL-3, en muchos tejidos corporales; dicha acumulación comienza en las primeras etapas de la vida y continúa durante décadas. Entre las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Fabry se encuentran la insuficiencia renal, la miocardiopatía y los accidentes cerebrovasculares. La acumulación de la GL-3 en las células endoteliales del riñón puede ser una causa de la insuficiencia renal. Se pretende que FABRAZYME^® provea una fuente exógena de a-galactosidasa A en pacientes con enfermedad de Fabry. Los estudios preclínicos y clínicos que evalúan un número limitado de tipos celulares indican que FABRAZYME^® catalizará la hidrólisis de los glucoesfingolípidos, entre los que se incluye la GL-3. Farmacocinética: los perfiles de farmacocinética plasmática de FABRAZYME^® se caracterizaron a dosis de 0,3, 1,0 y 3,0mg/kg en pacientes adultos con enfermedad de Fabry. El área bajo la curva de la concentración plasmática en función del tiempo (ABC) y la depuración no aumentaron proporcionalmente con el aumento de las dosis, lo que demostró que la enzima sigue una farmacocinética no lineal (tabla 1). Los perfiles de farmacocinética plasmática de FABRAZYME^® se caracterizaron asimismo en pacientes adultos con enfermedad de Fabry a los que se administraron 1,0mg/kg cada 14 días hasta un total de 11 infusiones. Referirse a la tabla 1 para mayores detalles. En 15 pacientes pediátricos con enfermedad de Fabry (con edades que oscilaban entre 8 y 16 años y pesos de 27,1 a 64,9 kg) a quienes se administraron dosis de 1,0mg/kg cada 14 días, la farmacocinética de FABRAZYME^® no presentó dependencia del peso (tabla 1). Las concentraciones de FABRAZYME^® fueron unas 5 veces mayores tras la seroconversión de IgG, sin que pudiera detectarse impacto alguno sobre la eliminación de la GL-3. La seroconversión IgG en pacientes pediátricos estuvo asociada con una vida media prolongada y concentraciones plasmáticas de FABRAZYME^®, un fenómeno raramente observado en pacientes adultos. Una posible causa de esta prolongación corresponda probablemente a la capacidad de los anticuerpos de actuar potencialmente como "portadores" de sus antígenos (ver Reacciones adversas, Inmunogenia y Precauciones, Uso pediátrico).

Estudios clínicos: la seguridad y la eficacia de FABRAZYME^® se evaluaron en un estudio multicéntrico, multinacional, controlado con placebo, de doble-ciego, con sujetos seleccionados aleatoriamente. En este estudio participaron 58 pacientes con enfermedad de Fabry (56 varones y 2 mujeres), de 16 a 61 años de edad, que nunca habían recibido terapia de reemplazo enzimático. Los pacientes recibieron 1,0mg/kg de FABRAZYME^® o de placebo cada dos semanas durante 5 meses (20 semanas) en un total de 11 infusiones. Todos los pacientes fueron tratados previamente con acetaminofeno (paracetamol) y un antihistamínico para disminuir las reacciones asociadas con la infusión o prevenirlas. En los pacientes que presentaron reacciones severas o recurrentes asociadas con la infusión se utilizó un esquema alternativo de tratamiento previo con esteroides orales. El criterio principal de valoración de la eficacia, la presencia de inclusiones de GL-3 en las células endoteliales de los capilares intersticiales del riñón, se evaluó con un microscopio óptico y se clasificó con una puntuación de acuerdo a la abundancia de las inclusiones, que osciló entre 0 (inclusiones normales o casi normales) y 3 (inclusiones abundantes). En 20 de 29 pacientes tratados con FABRAZYME^® (69%) se alcanzó una puntuación para las inclusiones de GL-3 de 0, en comparación con 0 de 29 pacientes tratados con placebo (p < 0,001). Se observaron reducciones semejantes de las inclusiones de GL-3 en el endotelio capilar del corazón y de la piel (tabla 2). Los síntomas y la función renal fueron semejantes entre los grupos durante los cinco meses del estudio.

Los 58 pacientes que participaron en el estudio con selección aleatoria participaron también en un estudio abierto de extensión en el que se les administró 1,0mg/kg de FABRAZYME^® cada dos semanas y que se prolongó durante otros 54 meses. Al cabo de seis meses de tratamiento abierto de extensión, la mayoría de los pacientes alcanzaron una puntuación de 0 para las inclusiones de GL-3 en el endotelio capilar (tabla 2). La GL-3 disminuyó a valores normales o casi normales en las células mesangiales, el endotelio capilar glomerular, las células intersticiales y el endotelio no capilar. Aún se encontraban depósitos de GL-3 en células musculares lisas de los vasos sanguíneos, en epitelio tubular y en podocitos, en valores disminuidos de manera variable. De los 58 pacientes, 44 completaron los 54 meses del estudio de extensión en abierto. De esos 44 pacientes, a 36 se les hizo una biopsia cutánea de seguimiento, y en 31 de ellos se observó una eliminación sostenida de la GL-3 del endotelio de los capilares cutáneos. Sólo se hicieron biopsias renales y cardíacas de seguimiento a 8 de los 44 pacientes, que mostraron una eliminación sostenida de la GL-3 del endotelio de los capilares renales en 8 pacientes y una eliminación sostenida de la GL-3 del endotelio de los capilares cardíacos en 6 pacientes. Las concentraciones plasmáticas de GL-3 disminuyeron a niveles normales (≤ 7,03mg/ml) y permanecieron en tales niveles después de un máximo de 60 meses de tratamiento. La reducción de las inclusiones de GL-3 sugiere que FABRAZYME^® podría mejorar las manifestaciones de la enfermedad, pero no se ha confirmado que exista relación entre la reducción de las inclusiones de GL-3 y manifestaciones clínicas concretas de la enfermedad de Fabry. La seguridad y la eficacia de FABRAZYME^® se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, sin grupo de control, en abierto, realizado con 16 pacientes pediátricos con enfermedad de Fabry (ver Precauciones, Uso pediátrico). Se evaluó la seguridad de FABRAZYME^® en un estudio abierto de reinstauración del tratamiento en pacientes que habían presentado pruebas cutáneas positivas a FABRAZYME^® o para quienes se había obtenido un resultado positivo de anticuerpos IgE específicos contra FABRAZYME^®. En este estudio se reinstauró el tratamiento con FABRAZYME^® (administrado en forma de infusión gradual) a 6 varones adultos que en ensayos clínicos previos con FABRAZYME^® habían sufrido reacciones múltiples o repetidas a la infusión; la duración máxima del tratamiento fue de 52 semanas (ver Precauciones, Inmunogenia y reinstauración del tratamiento). Para las dos primeras dosis de reinstauración de FABRAZYME^®, la posología fue de 0,5mg/kg por semana administrados con una velocidad inicial de infusión de 0,01mg/min durante los primeros 30 minutos (una veinticincoava parte de la velocidad máxima de infusión recomendada en general). A partir de ese momento y por el resto de la infusión, cada 30 minutos se duplicó la velocidad de infusión, según lo tolerara el paciente, hasta una velocidad máxima de 0,25mg/min. Si el paciente había tolerado la infusión, se aumentaba la dosis a 1,0mg/kg cada dos semanas (dosis recomendada en general) y se aumentaba la velocidad de infusión mediante ajustes paulatinos (ver Dosificación). De los 6 pacientes tratados en este estudio, 4 recibieron el medicamento del estudio durante al menos 26 semanas, mientras que dos pacientes se retiraron anticipadamente debido a reacciones de infusión recurrentes (ver Precauciones, Inmunogenia y reinstauración del tratamiento).

Indicaciones.

FABRAZYME^® (agalsidasa beta) está indicado para el uso en pacientes con enfermedad de Fabry. FABRAZYME^® reduce los depósitos de globotriaosilceramida (GL-3) en el endotelio capilar del riñón y en otros tipos determinados de células.

Dosificación.

La dosis recomendada de FABRAZYME^® es de 1,0mg/kg de peso corporal administrado como una infusión IV cada 2 semanas. La velocidad inicial de infusión IV no debe exceder los 0,25mg/min (15mg/h). Si se presentan reacciones asociadas con la infusión puede disminuirse la velocidad de infusión. Luego de que se establezca bien la tolerancia del paciente a la infusión, puede aumentarse la velocidad de infusión en incrementos de 0,05 a 0,08mg/min (incrementos de 3 a 5mg/h) en cada infusión posterior. Para pacientes de menos de 30 kg, la velocidad máxima de infusión debe permanecer en 0,25mg/min (15mg/h). Para los que pesen ≥ 30 kg, la duración de la infusión no debe ser inferior a 1,5 horas (según la tolerancia de cada paciente). A los pacientes que hayan tenido una prueba cutánea positiva a FABRAZYME^® o que hayan dado resultado positivo en la prueba de anticuerpos IgE contra FABRAZYME^® se les podría reinstaurar con éxito el tratamiento con FABRAZYME^®. El esquema inicial de reinstauración debe ser una dosis baja a una menor velocidad de infusión, por ejemplo la mitad de la dosis terapéutica (0,5mg/kg) a un veinticincoavo de la velocidad inicial recomendada en general (0,01mg/min). Una vez que el paciente tolere la infusión, la dosis puede aumentarse hasta llegar a la dosis aprobada de 1,0mg/kg y la velocidad de infusión puede aumentarse lentamente (duplicándola cada 30 minutos hasta una velocidad máxima de 0,25mg/min) según lo permita la tolerancia. Los pacientes deben recibir antipiréticos antes de la infusión (ver Advertencias). Instrucciones de uso: FABRAZYME^® no contiene ningún conservante. Los frascos ampolla deben utilizarse una sola vez. Cualquier producto que no se utilice debe descartarse. Debe evitarse sacudir o agitar este producto. No usar agujas de filtro durante la preparación de la infusión. Reconstitución y dilución (usar técnica aséptica): 1. Antes de la reconstitución (aproximadamente 30 minutos), dejar que los frascos ampolla de FABRAZYME^® y diluyente lleguen a temperatura ambiente. Para determinar el número necesario de frascos ampolla de 35mg y 5mg debe tenerse en cuenta el peso corporal del paciente (en kg) y la dosis recomendada de 1,0mg/kg. Seleccionar una combinación de frascos ampolla de 35mg y 5mg de manera que la cantidad total de mg sea igual o mayor que la cantidad de kg de peso corporal del paciente. 2. Reconstituir cada frasco ampolla de FABRAZYME^® de 35mg mediante la inyección lenta por la pared interior de cada frasco de 7,2ml de agua estéril para inyectables, USP. Mezclar suavemente cada frasco ampolla inclinando el recipiente. Cada frasco ampolla contendrá una solución límpida e incolora de 5,0mg/ml (la cantidad total extraíble por frasco es de 35mg o 7,0ml). Reconstituir cada frasco ampolla de FABRAZYME^® de 5mg mediante la inyección lenta por la pared interior de cada frasco de 1,1ml de agua estéril para inyectables, USP. Mezclar suavemente cada frasco ampolla inclinando el recipiente. Cada frasco ampolla contendrá una solución límpida e incolora de 5,0mg/ml (la cantidad total extraíble por frasco es de 5mg o 1ml). 3. Compruebe visualmente que los frascos ampolla reconstituidos no contengan partículas ni hayan cambiado de color. No usar la solución reconstituida si presenta partículas o si ha cambiado de color. 4. La solución reconstituida debe diluirse de nuevo en función del peso del paciente, usando solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% USP hasta el volumen total que se indica en la tabla 3 que figura más adelante. Antes de agregar el volumen de FABRAZYME^® reconstituido necesario para la dosis del paciente, extraer de la bolsa de infusión de 500ml un volumen equivalente de cloruro de sodio inyectable al 0,9%, USP.

Dosis del paciente (en mg) ÷ 5mg/ml = Número de ml de FABRAZYME^® reconstituido necesario para la dosis del paciente. Ejemplo: dosis del paciente = 80mg; 80mg ÷ 5mg/ml = 16ml de FABRAZYME^®. Extraer lentamente la solución reconstituida de cada frasco ampolla hasta alcanzar el volumen total necesario para la dosis del paciente. Inyectar la solución de FABRAZYME^® reconstituido directamente en la solución de cloruro de sodio. No inyectar en el aire de la bolsa de infusión. Descartar cualquier frasco ampolla que contenga solución reconstituida que no se haya utilizado. 5. Invertir suavemente la bolsa de infusión para mezclar la solución; evitar sacudirla o agitarla vigorosamente. 6. FABRAZYME^® no debe administrarse con otros productos en la misma línea intravenosa. 7. Durante la administración, la solución diluida puede filtrarse a través de un filtro en línea de 0,2mm que retenga baja cantidad de proteínas.

Contraindicaciones.

No se conocen contraindicaciones.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes y más serias que se informaron con FABRAZYME^® son las reacciones asociadas con la infusión. Las reacciones serias o de más frecuencia (incidencia ≥ 5%) relacionadas con el tratamiento, incluida la reacción a la infusión, consistieron en al menos uno de los siguientes eventos: escalofríos, pirexia, sensación de calor o frío, disnea, náuseas, rubor, cefalea, vómitos, parestesia, cansancio, prurito, dolor en una extremidad, hipertensión, dolor toráxico, opresión en la garganta, dolor abdominal, mareos, taquicardia, congestión nasal, diarrea, edema periférico, mialgia, lumbalgia, palidez, bradicardia, urticaria, hipotensión, edema facial, erupción cutánea y somnolencia. Los casos de somnolencia pueden atribuirse al pretratamiento con antihistamínicos especificado por el protocolo del ensayo clínico (ver Advertencias, Reacciones a la infusión). Otros eventos adversos serios que se han documentado abarcan: accidente cerebrovascular, dolor, ataxia, bradicardia, arritmia cardíaca, paro cardíaco, gasto cardíaco disminuido, vértigo, hipoacusia y síndrome nefrótico. Estos eventos adversos también se presentan como manifestaciones de la enfermedad de Fabry; una alteración de la frecuencia o severidad no puede determinarse a partir del bajo número de pacientes estudiado. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición de 80 pacientes, de 16 a 61 años de edad, a 1,0mg/kg de FABRAZYME^® cada dos semanas en dos ensayos clínicos diferentes con diseño en doble-ciego y controlado con placebo, durante períodos que oscilan entre 1 y 35 meses (media 15,5 meses). Los 58 pacientes enrolados en uno de los dos estudios pasaron a un estudio de extensión en el que se administró FABRAZYME^® en abierto durante otros 54 meses. Los pacientes recibieron antipiréticos y antihistamínicos antes de las infusiones. Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas y controladas, los porcentajes de reacciones adversas observadas no necesariamente predicen los que se observan en los pacientes en la práctica clínica. En la tabla 4 se enumeran los eventos adversos aparecidos durante el tratamiento (independientemente de la relación) que se produjeron durante los períodos de tratamiento en doble-ciego de los dos estudios controlados con placebo. Los eventos adversos que se comunicaron se clasificaron mediante la terminología de categoría de sistema corporal y término preferente del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA).

Los eventos adversos que se observaron en el estudio de fase 1/2 y en el período de tratamiento en abierto del estudio de extensión posterior al estudio controlado no difirieron en cuanto a naturaleza o intensidad. Se encontró que el perfil de seguridad de FABRAZYME^® en los pacientes pediátricos con enfermedad de Fabry (de 8 a 16 años) estaba en consonancia con el observado en los adultos (ver Precauciones, Uso pediátrico). No se ha evaluado la seguridad de FABRAZYME^® en pacientes menores de 8 años. Inmunogenia: de 121 pacientes tratados con FABRAZYME^® en los estudios clínicos, 95 (79%) adultos y 11 de 16 (69%) pediátricos (106 de 137, 74% de todos los pacientes) han desarrollado anticuerpos IgG contra FABRAZYME^®. La mayoría de pacientes que desarrollaran anticuerpos IgG lo hacen en los primeros 3 meses de exposición. La seroconversión IgG en pacientes pediátricos estuvo asociada con un vida media prolongada de concentraciones de FABRAZYME^®, fenómeno raramente observado en pacientes adultos (ver Farmacología, Farmacocinética y Precauciones, Uso pediátrico). Una posible causa de esta prolongación corresponda probablemente a la capacidad de los anticuerpos de actuar potencialmente como "portadores" de sus antígenos. De las 14 pacientes de sexo femenino que recibieron FABRAZYME^® en los estudios clínicos, 4 (dos pacientes adultas y dos pediátricas) desarrollaron anticuerpos IgG contra FABRAZYME^®. Se purificaron los anticuerpos IgG contra FABRAZYME^® de 15 pacientes que presentaron títulos elevados (≥ 12.800) y se estudió en ellos la inhibición de la actividad enzimática in vitro. En las condiciones de este ensayo, la mayoría de estos 15 pacientes mostró una inhibición de la actividad enzimática in vitro que osciló entre el 21 y el 74% en uno o más momentos de evaluación durante el estudio. No se ha realizado ninguna evaluación de la inhibición de la captación de enzima por las células. No se observó un patrón general de la reactividad de cada paciente con el tiempo. Se desconoce la importancia clínica de los anticuerpos fijadores y/o inhibidores contra FABRAZYME^®. En los pacientes que se siguieron controlando en el estudio de extensión con rótulo a la vista, la disminución de la GL-3 en el plasma y de las inclusiones de GL-3 en los capilares superficiales de la piel se mantuvo luego de la formación de anticuerpos. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados fueron positivos en las pruebas de ELISA y radioinmunoprecipitación para la detección de anticuerpos contra FABRAZYME^®. Estos resultados dependen en gran escala de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia de anticuerpos que se observa en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, tales como el manejo de la muestra, el momento escogido para la recolección de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra FABRAZYME^® con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede inducir a errores. Las pruebas de IgE se realizaron a alrededor de 60 pacientes participantes en ensayos clínicos que sufrieron reacciones moderadas a severas a la infusión o en los que se sospechó la existencia de activación mastocitaria. De esos pacientes, 7 dieron resultado positivo para anticuerpos IgE específicos contra FABRAZYME^® o presentaron una prueba cutánea positiva a FABRAZYME^®. Se ha reinstaurado el tratamiento a pacientes que durante los ensayos clínicos con FABRAZYME^® habían tenido una prueba cutánea positiva a FABRAZYME^® o que habían dado resultado positivo en la prueba de anticuerpos IgE específicos contra FABRAZYME^® (ver Farmacología, Precauciones, Inmunogenia y reinstauración del tratamiento y Dosificación).

Precauciones.

Generales: los pacientes con enfermedad de Fabry avanzada pueden presentar deterioro de la función cardíaca; esto puede predisponerlos a un mayor riesgo de complicaciones severas por las reacciones asociadas con la infusión (ver Advertencias, reacciones a la infusión). Si se decide administrar FABRAZYME^® a pacientes con deterioro de la función cardíaca, es necesario vigilarlos de cerca. Inmunogenia y reinstauración del tratamiento: la mayoría de los pacientes desarrolla anticuerpos IgG contra FABRAZYME^® (ver Reacciones adversas, Inmunogenia). Algunos pacientes desarrollaron anticuerpos IgE o presentaron reactividad en la prueba cutánea específica para FABRAZYME^®. Los médicos deben considerar realizar el ensayo para IgE (ver Precauciones, Pruebas de laboratorio) en pacientes que presentaron reacciones alérgicas sospechosas y deben considerar los riesgos y beneficios del tratamiento continuo en pacientes con anticuerpos IgE contra FABRAZYME^®. Mediante un protocolo de reinstauración se ha reinstaurado el tratamiento a pacientes que habían tenido una prueba cutánea positiva a FABRAZYME^® o que habían dado resultado positivo en la prueba de anticuerpos IgE específicos contra FABRAZYME^® (ver Farmacología). De los 6 pacientes del estudio de reinstauración, 2 suspendieron anticipadamente el tratamiento con FABRAZYME^® debido a reacciones recurrentes a la infusión. Durante las infusiones de FABRAZYME^® se produjeron 4 reacciones serias a la infusión en 3 pacientes: broncoespasmo, urticaria, hipotensión y producción de anticuerpos específicos contra FABRAZYME^®. Otras reacciones relacionadas con la infusión que se produjeron en más de 1 paciente durante el estudio fueron: rigores, hipertensión, náuseas, vómitos y prurito. La reinstauración del tratamiento a esos pacientes sólo debe realizarse bajo la supervisión directa de personal calificado y teniendo a mano medidas de apoyo médico adecuadas. Información para pacientes: se debe informar a los pacientes que se ha establecido un registro con el fin de comprender mejor la variabilidad y progresión de la enfermedad de Fabry en la población en general y en las mujeres (ver Precauciones, Respuestas en mujeres), y para vigilar y evaluar los efectos del tratamiento con FABRAZYME^® a largo plazo. El registro también vigilará los efectos de FABRAZYME^® en las mujeres embarazadas y en sus hijos, y determinará si el medicamento se excreta en la leche materna. Se debe alentar a los pacientes a participar y a la vez informarles que su participación es voluntaria y podría implicar un seguimiento a largo plazo. Se puede hallar más información en la página Web www.fabryregistry.com o comunicándose a Genzyme Chile Ltda. al 4282-800 Santiago. Pruebas de laboratorio: no existen en el mercado pruebas para detectar anticuerpos contra FABRAZYME^®. Si se justifica realizar la prueba, comuníquese con Genzyme Chile Ltda. al 4282-800 Santiago. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: no se han llevado a cabo estudios que evalúen interacciones medicamentosas. No se han llevado a cabo estudios del metabolismo in vitro. Carcinogénesis, mutagénesis e inhibición de la fertilidad: no existen estudios en animales ni en seres humanos que evalúen el potencial carcinogénico o mutagénico de FABRAZYME^®. No existen estudios que evalúen el posible efecto de FABRAZYME^® sobre la fertilidad en la especie humana. Embarazo: categoría B: se han llevado a cabo estudios sobre la reproducción en ratas con dosis que son hasta 30 veces mayores que la utilizada en seres humanos. Estos estudios no revelaron ningún indicio de deterioro de la fertilidad ni de perjuicio al desarrollo embriofetal a causa de FABRAZYME^®. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios sobre la reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en seres humanos, este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo cuando sea claramente necesario. Debe alentarse a las mujeres en edad fértil a participar en el registro de pacientes con enfermedad de Fabry (ver Precauciones, Información para pacientes). Mujeres en período de lactancia: no se sabe si FABRAZYME^® se excreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, deben tomarse las precauciones necesarias si se administra FABRAZYME^® a una mujer en período de lactancia. Debe alentarse a las mujeres en período de lactancia a participar en el registro de Fabry (ver Precauciones, Información para pacientes). Respuesta en mujeres: la enfermedad de Fabry es un trastorno genético ligado al cromosoma X. Sin embargo, algunas mujeres heterocigóticas desarrollarán signos y síntomas de la enfermedad de Fabry debido a la variabilidad de la inactivación del cromosoma X dentro de las células. En dos estudios clínicos diferentes de FABRAZYME^® con diseño aleatorizado, en doble-ciego, controlado con placebo, se evaluó a un total de 12 pacientes femeninos adultos con enfermedad de Fabry, y en un estudio pediátrico de diseño abierto y sin grupo de control se evaluó a dos niñas de 11 años con enfermedad de Fabry (ver Precauciones, Uso pediátrico). Aunque los datos de seguridad y eficacia que se obtuvieron para los pacientes femeninos en esos estudios clínicos son escasos, no hay indicio alguno de que los efectos de FABRAZYME^® difieran de los observados en los pacientes masculinos. Uso pediátrico: la seguridad y la eficacia de FABRAZYME^® se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, sin grupo de control, en abierto, para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la farmacodinamia, realizado con 16 pacientes pediátricos con enfermedad de Fabry (14 de sexo masculino, 2 de sexo femenino) que tenían de 8 a 16 años en el momento del inicio del tratamiento. Todos los pacientes recibieron dosis de 1mg/kg de FABRAZYME^® cada 2 semanas durante un máximo de 48 semanas. En la visita basal, los 14 pacientes masculinos presentaban niveles elevados de GL-3 plasmática (es decir, > 7,03mg/ml), mientras que dichos niveles eran normales en las 2 pacientes de sexo femenino. En el momento de la visita basal, en 12 de los 14 pacientes masculinos y en ninguna de las pacientes de sexo femenino se observaron inclusiones de GL-3 en el endotelio de los capilares de las biopsias cutáneas. En las semanas 24 y 48 de tratamiento, los 14 pacientes masculinos tenían valores plasmáticos de GL-3 dentro del intervalo normal. Los 12 pacientes masculinos que en la visita basal tenían inclusiones de GL-3 en el endotelio de los capilares lograron puntuaciones de 0 para las inclusiones de GL-3 en las visitas 24 y 48 de tratamiento. Los niveles de GL-3 de las dos pacientes de sexo femenino se mantuvieron normales hasta la semana 48 del estudio. En este estudio no se detectó ningún problema nuevo de seguridad en pacientes pediátricos, y se encontró que el perfil general de seguridad y eficacia del tratamiento con FABRAZYME^® en dichos pacientes estaba en consonancia con el observado en los adultos. Las respuestas inmunológicas en pacientes pediátricos pueden diferir de la respuesta en adultos, ya que la seroconversión IgG en pacientes pediátricos estuvo asociada con una vida media prolongada de concentraciones de FABRAZYME^®, un fenómeno raramente observado en pacientes adultos (ver Farmacología, Farmacocinética y Reacciones adversas, Inmunogenia). No se incluyeron pacientes menores de 8 años en los estudios clínicos. No se ha evaluado la seguridad y eficacia en pacientes menores de 8 años. Uso geriátrico: en los estudios clínicos de FABRAZYME^® no se incluyeron una cantidad suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si los mismos responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes.

Advertencias.

Reacciones a la infusión: en muchos pacientes se han observado reacciones a la infusión durante la administración de FABRAZYME^® (ver Reacciones adversas). Algunas de las reacciones fueron severas. Las reacciones severas a la infusión que se observaron en más de un paciente en los estudios clínicos con FABRAZYME^® fueron: escalofríos, vómitos, hipotensión y parestesia. Otras reacciones a la infusión fueron: pirexia, sensación de calor o frío, disnea, náuseas, rubor, cefalea, cansancio, prurito, dolor en una extremidad, hipertensión, dolor torácico, sensación de opresión en la garganta, dolor abdominal, mareos, taquicardia, congestión nasal, diarrea, edema periférico, mialgia, urticaria, bradicardia y somnolencia. Todos los pacientes fueron tratados previamente con acetaminofeno (paracetamol). En algunos pacientes las reacciones asociadas con la infusión se presentaron luego de haber recibido pre-tratamiento con antipiréticos, antihistamínicos y esteroides orales. La frecuencia de las reacciones a la infusión disminuyó conforme se siguió usando FABRAZYME^®, pero pueden presentarse estas reacciones aún a pesar del tratamiento prolongado con FABRAZYME^®. Los pacientes deben recibir antipiréticos antes de la infusión. Si se presenta una reacción asociada con la infusión a pesar del tratamiento previo, se puede disminuir la velocidad de infusión, interrumpir temporalmente la infusión o administrar antipiréticos, antihistamínicos y/o esteroides adicionales para mejorar los síntomas. Debido a la probabilidad de que se presenten reacciones severas asociadas con la infusión, cuando se administre FABRAZYME^® debe disponerse inmediatamente de las medidas adecuadas de apoyo médico.

Sobredosificación.

No se han informado sobredosis con FABRAZYME^®. En los ensayos clínicos, los pacientes recibieron dosis de hasta 3,0mg/kg de peso corporal. Condiciones especiales de conservación: conservar FABRAZYME^® refrigerado entre 2 y 8°C. No usar FABRAZYME^® después de la fecha de vencimiento que figura en el envase. Las soluciones de FABRAZYME^® reconstituido y diluido deben usarse inmediatamente. Este producto no contiene conservantes. Si el uso inmediato no fuese posible, la solución reconstituida y diluida puede conservarse entre 2 y 8°C hasta 24 horas.

Presentación.

FABRAZYME^® se suministra como un taco o polvo liofilizado, de color blanco a blanquecino, no pirógeno y estéril. FABRAZYME^® 35mg se suministra en frascos ampolla de vidrio transparente Tipo I de 20ml para un solo uso. El cierre consta de un tapón de butilo siliconado y un precinto de aluminio con una cubierta rebatible de plástico de color púrpura. FABRAZYME^® 5mg se suministra en frascos ampolla de vidrio transparente Tipo I de 5ml para un solo uso. El cierre consta de un tapón de butilo siliconado y un precinto de aluminio con una cubierta rebatible de plástico de color gris.