FLARINA^® 35

DEUTSCHE PHARMA

Antiandrogénico Hormonal.

Composición.

Cada Comprimido Recubierto contiene: Ciproterona Acetato 2 mg / Etinilestradiol 0,035 mg.

Farmacología.

Farmacodinamia y Farmacocinética: Propiedades farmacodinámicas: La unidad pilo-sebácea, que consiste de la glándula sebácea y su folículo piloso, es un componente de la piel sensible a los andrógenos. El acné, la seborrea, el hirsutismo y la alopecia androgenética representan entidades clínicas que resultan de alteraciones en este órgano diana. las cuales pueden ser resultado de una sensibilidad aumentada o de niveles plasmáticos elevados de los andrógenos. Los dos componentes de CIPROTENIL afectan favorablemente el estado hiperandrogénico: el acetato de ciproterona es un antagonista competitivo del receptor androgénico, tiene efectos inhibitorios sobre la síntesis de andrógenos en las células diana y ocasiona una disminución de las concentraciones sanguíneas de los andrógenos a través de un efecto antigonadotrópico. Este efecto antigonadotrópico es amplificado por el etinilestradiol, el cual también aumenta la síntesis de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en el plasma. De esta manera reduce los niveles circulantes de andrógenos libres y biológicamente disponibles. El tratamiento con FLARINA 35 conduce- normalmente después de 3 a 4 meses de tratamiento - a la curación de las eflorescencias existentes del acné. El exceso de grasa en el pelo y en la piel suelen desaparecer antes generalmente. Igualmente disminuye la pérdida del pelo que suele acompañar frecuentemente a la seborrea. En mujeres que presentan formas leves de hirsutismo y, en particular, ligero aumento de vello facial, los resultados, no obstante, sólo se aprecian hasta después de varios meses de tratamiento. El efecto anticonceptivo de FLARINA 35 se basa en la interacción de diversos factores, el más importante de los cuales es la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical. Además de la protección contra el embarazo, los compuestos combinados de estrógenos y progestágenos tienen además de las propiedades adversas (ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Propiedades positivas: El ciclo se torna más regular, la menstruación suele ser menos dolorosa y la hemorragia menos intensa. Esto último puede reducir la incidencia de déficit de hierro. En el tratamiento del síndrome de ovario poliquístico, CIPROTENIL alivia los signos de androgeni2ación, normali2a los parámetros endocrinos, reduce la formación de quistes y el volumen ovárico y ayuda a restablecer una menstruación regular. Propiedades Farmacocinéticas: Acetato de Ciproterona: Absorción: Administrado por vía oral, el acetato de ciproterona se absorbe rápida y completamente. Con una sola administración se alcanzan concentraciones máximas del fármaco en suero de 15 ng/ml al cabo de 1.6 horas aproximadamente. La biodisponibilidad es de aproximadamente 88%. Distribución: El acetato de ciproterona se encuentra casi exclusivamente unido a la albúmina sérica. Sólo del 3.5 al 4.0% de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión del acetato de ciproterona a las proteínas del suero. El volumen de distribución aparente del acetato de ciproterona es de aproximadamente 986 ± 437 l. Metabolismo: El acetato de ciproterona se metaboliza casi completamente. El principal metabolito identificado en plasma fu e el 15B-OH-CPA, que se forma por la vía de la enzima CYP3A4 del citocromo P-450. La tasa de depuración del suero es de 3.6 ml/min/kg aproximadamente. Eliminación: Los niveles séricos de acetato de ciproterona disminuyen en dos fases, que se caracterizan por vidas medias de aproximadamente 0.8 h y por 2.3-3.3 días. El acetato de ciproterona se excreta parcialmente en forma inalterada. Los metabolitos se eliminan por orina y bilis en una proporción de aproximadamente 1:2. La vida media de excreción de los metabolitos es aproximadamente de 1.8 días. Condiciones en estado de equilibrio: La farmacocinética del acetato de ciproterona no resulta influida por la concentración de SHBG. Después de su administración diaria, las concentraciones séricas del fármaco aumentan aproximadamente 2.5 veces, alcanzando las condiciones del estado de equilibrio durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento. Etinilestradiol: Absorción: El etinil estradiol se abso rb e rápida y completamente tra s su admini stración oral. Se alcanzan concentraciones séricas máximas de aproximadame nte 71 pg/ml en 1.6 horas. Durante la abso rción y el primer paso hepático, el etin il estrad iol se metaboliza extensamente, lo que resu lt a en una biodisponibilidad oral media del 45% con una va ri ación interindividual importante de aproximadame nte 20-65%. Distribución: El etinil estr adio l se une en gran medida pero de forma inespecífica a la albúmina sérica (aproximadamente el 98%) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. El volumen de distribución aparente calculado del etinilestradi ol es de 2.8-8.6 1/kg. Metabolismo: El etinilestradio l es sometido a conjugación presistémica tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. El etinilestradiol es metabolizado principalmente mediante hidroxilación aromática, pero con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y conjugados con glucurónidos y sulfato. 'Se ha reportado una tasa de depuración que oscila entre 2.3 y 7 ml/min/kg. Eliminación: Las concentraciones séricas de etinilestradiol disminuyen en dos fases de eliminación caracterizadas por vidas medias de aproximadamente 1 hora y 10-20 horas, respectivamente. El etinilestradiol no se elimina en forma intacta; la proporción de eliminación urinaria: biliar de los metabolitos del etinilestradiol es de 4:6. La vida media de excreción de los metabolitos es de 1 día aproximadamente. Condiciones en estado de equilibrio: Las condiciones correspondientes al estado de equilibrio se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento, cuando las concentraciones séricas del fármaco son mayores en un 60%, comparadas con las obtenidas con una dosis única.

Indicaciones.

Tratamiento de las enfermedades andrógeno-dependientes en mujeres como acné, especialmente las pronunciadas y aquellas que van acompañadas de seborrea o de inflamación o formación de nódulos (acné papulopostuloso, acné noduloquístico), alopecia androgenética y formas leves de hirsutismo. Síndr-ome de ovario poliquístico.

Dosificación.

FLARINA 35 debe tomarse regularmente para alcanzar la eficacia terapéutica. Se debe suspender la anticoncepción hormonal previamente empleada. La pauta de administración de FLARINA 35 es similar a la de la mayoría de los anticonceptivos orales combinados. Por ello, deben tenerse en cuenta las mismas consideraciones para su administración. La toma irregular de FLARINA 35 puede provocar hemorragias intermenstruales y afectar su eficacia terapéutica. Cómo tomar FLARINA 35: Los comprimidos recubiertos deben tomarse en el orden indicado en el envase todos los días aproximadamente a la misma hora, con un poco de líquido si es necesario. Se tomará una gragea un comprimido recubierto diario durante 21 días consecutivos. Cada envase posterior se empezará después de un intervalo de 7 días sin tomar comprados comprimidos recubiertos, durante el cual suele producirse una hemorragia por deprivación. La hemorragia suele dar comienzo 2-3 días después de tomar el último comprimido recubierto, y es posible que no haya terminado cuando corresponda empezar el siguiente envase. Cómo empezar a tomar FLARINA 35: Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior): Los comprimidos recubiertos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual). Para sustituir un anticonceptivo oral combinado (AOC): La mujer debe empezar a tomar FLARINA 35 preferiblemente el día siguiente al de la toma del último comprimido recubierto de su AOC, pero a más tardar el día siguiente al intervalo usual sin comprimidos recubiertos o al intervalo en que tomaba comprimidos recubiertos placebo de su AOC. Tras un aborto en el primer trimestre: La mujer puede empezar de inmediato. Al hacerlo, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales. Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre: Para mujeres lactantes, véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia. Se aconsejará a la mujer que empiece a tomar la medicación el día 21 a 28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si lo hace más tarde, se le debe aconsejar que utilice adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de toma de grageas. No obstante, si la mujer ya ha tenido relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio real del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primer periodo menstrual. Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido recubierto. Si la toma de un comprimido recubierto se retrasa menos de 12 horas, en tal caso, la mujer debe tomar el comprimido recubierto en cuanto se dé cuenta del olvido y ha de seguir tomando los siguientes comprimidos recubiertos a las horas habituales.

Precauciones.

La experiencia clínica y epidemiológica con compuestos combinados de estrógenos y progestágenos como CIPROTENIL se basa predominantemente en los anticonceptivos orales combinados (AOC). Por lo tanto, las siguientes advertencias relacionadas con el empleo de AOC también son válidas para FLARINA 35. Advertencias: Si está presente alguna de las situaciones o de los factores de riesgo que se mencionan a continuación, hay que evaluar la relación riesgo/beneficio del uso de AOC para cada mujer en particular y discutirlo con ella antes de que decida empezar a usarlos. En caso de agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas situaciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidirá si se debe interrumpir el empleo de FLARINA 35. Trastornos circulatorios: Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de AOC y un riesgo incrementado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas, como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar. Estos eventos ocurren raramente. Durante el empleo de todos los AOC, puede aparecer tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como una trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar. El riesgo de presentar tromboembolismo venoso es más alto durante el primer año en el cual la mujer emplea un AOC. La incidencia aproximada de TEV en usuarias de AOC con estrógenos a dosis bajas. Se han comunicado casos extremadamente infrecuentes de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo, en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No existe un consenso sobre si la aparición de estos episodios se asocia al empleo de AOC. Los síntomas de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular pueden ser: dolor y/o inflamación en una so la pierna; dolo r torácico intenso súbito, el cual se puede irradiar al brazo izquierdo o no; disnea repentina; tos de inicio repentino; cefalea no habitual, intensa y prolongada; pérdida súbita de la visión, parcial o completa; diplopía; alteraciones del habla o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsiones focales; debilidad o entumecimiento marcado que afecta de forma repentina a un lado o una parte del cuerpo; trastornos motores; abdomen "agudo". El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arte riales o de un accidente cerebrovascular aumenta con los siguientes factores: Edad. Tabaquismo (con un consumo importante y mayor edad el riesgo aumenta, especialmente en mujeres mayores de 35 años). Antecedentes familiares positivos (por ejemplo, trombo embolismo venoso en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista antes de to mar la decisión de usar cualquier AOC. Obesidad (índice de masa corporal mayor de 30 kg/m²). Dislipoproteinemia. Hipertensión. Migraña. Valvulopatía cardiaca. Fibrilación auricular. Inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las piernas o traumatismo mayor. En estas circunstancias es aconsejable suspender el uso de AOC (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en el tromboembolismo venoso. Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia). Otras entidades médicas que se han asociado a eventos circulatorios adversos son: diabetes mellitus síndrome de ovario poliquístico, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes. Un aumento de la frecuencia o la intensidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser el pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser motivo de la suspensión inmediata de los AOC. Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis arterial o venosa incluyen la resistencia a la proteína C activada (PCA), la hiperhomocisteinemia, la deficiencia de antitrombina 11 1, la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). Al considerar la relación riesgo/beneficio, el médico debe tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una enfermedad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado al embarazo es mayor que el asociado al uso de AOC de dosis bajas ( < 0.05 mg de etinilestradiol). Tumores: El factor de riesgo más importante para el desarrollo del cáncer cervical lo constituye la infección persistente por el virus del papiloma humano (VPH). Algunos estudios epidemiológicos han señalado que el empleo a largo plazo de AOC puede contribuir adicionalmente a este aumento del riesgo, pero sigue debatiéndose hasta qué punto este hallazgo es atribuible a factores de confusión. Según un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1.24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están usando actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 1 O años siguientes a la suspensión de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el exceso de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias actuales y recientes de AOC es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencia sobre causalidad. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a un diagnóstico de cáncer de mama más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama que se diagnostican en mujeres que han utilizado AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado. En usuarias de AOC se han observado en raras ocasiones tumores hepáticos benignos, y más raramente aún malignos, que en casos aislados han provocado hemorragias en la cavidad abdominal con peligro para la vida de la paciente. Debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y presentan dolor abdominal superior intenso, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal. Otras entidades: Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de dicho trastorno pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC. Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman AOC, son raros los casos de relevancia clínica. No obstante, si aparece una hipertensión clínicamente significativa y sostenida cuando se usan AOC, es prudente que el médico retire el AOC para tratar la hipertensión. Cuando lo considere apropiado, puede reiniciar el AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores de presión normales. Aunque no se ha demostrado de forma concluyente que exista una asociación, se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el embarazo y con el uso de AOC: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con otosclerosis. Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden obligar a suspender el uso de AOC hasta que los marcadores de función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica que se haya presentado por primera vez durante el embarazo o durante el uso previo de esteroides sexuales obliga a suspender los AOC. Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen AOC de dosis bajas (que contengan < 0.05 mg de etinilestradiol). No obstante, las mujeres diabéticas que tomen AOC deben ser observadas cuidadosamente. Se ha asociado el empleo de AOC con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Puede producirse cloasma ocasionalmente, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a los rayos ultravioleta mientras tomen AOC. En las mujeres con hirsutismo que presenten síntomas de reciente aparición o síntomas que se hayan intensificado sustancialmente, deberá realizarse un diagnóstico diferencial para aclarar su etiología (tumor productor de andrógenos, déficit de enzimas suprarrenales). Examen/consulta médica: Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con CIPROTENIL es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completo, guiado por las Contraindicaciones y las Precauciones generales, y estos deben repetirse periódicamente. También es importante la evaluación médica periódica, porque pueden aparecer contraindicaciones (por ejemplo, un ataque isquémico transitorio, etcétera) o factores de riesgo (por ejemplo, antecedentes familiares de trombosis arterial o venosa) por primera vez durante el empleo de FLARINA 35. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las recomendaciones prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluida la citología cervical. Se debe advertir a las mujeres que los preparados como FLARINA 35 no protegen contra la infección por el VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual. Disminución de la eficacia: El efecto de FLARINA 35 puede disminuir por ejemplo, si la mujer olvida tomar los comprimidos recubiertos (ver Dosis y vía de administración), en caso de alteraciones gastrointestinales (ver Dosis y vía de administración) o si toma medicación concomitante (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Reducción del control de los ciclos: Las combinaciones de estrógenos y progestágenos pueden dar lugar a hemorragias irregulares (manchado o hemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente, la evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo tendrá sentido tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos. Si las irregularidades de sangrado persisten o se producen tras ciclos que antes eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas medidas diagnósticas apropiadas para excluir trastornos malignos o embarazo. Estas pueden incluir el legrado. Es posible que en algunas mujeres no se produzca hemorragia por deprivación durante el intervalo sin comprimidos recubiertos. Sin embargo, si no ha tomado el AOC siguiendo estas instrucciones antes de la primera hemorragia por deprivación que falta o si no se presentan dos hemorragias por deprivación de manera consecutiva, se debe descartar un embarazo antes de seguir usando AOC. La administración de FLARINA 35 está contraindicada durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con FLARINA 35, deberá suspenderse su administración de inmediato (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). La administración de FLARINA 35 también está contraindicada durante la lactancia. El acetato de ciproterona pasa a la leche en las mujeres lactantes. Aproximadamente el 0.2% de la dosis materna llegará al recién nacido a través de la leche, lo que corresponde a una dosis aproximada de 1 ¡.¡g/kg. El 0.02% de la dosis diaria materna de etinilestradiol puede llegar al recién nacido a través de la leche durante la lactancia establecida.

Interacciones.

Las interacciones entre las combinaciones de estrógenos y progestágenos como FLARINA 35 y otros fármacos pueden producir hemorragia por disrupción. Se han comunicado las siguientes interacciones en la literatura. Metabolismo hepático: Pueden presentarse interacciones con fármacos que inducen las enzimas microsomales, lo que produce un aumento de la depuración de las hormonas sexuales (por ejemplo, fenítoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina y posiblemente también oxcarbazepina, topíramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina) y productos que contengan Hypericum perforatum (hierba de San Juan). Interferencia con la circulación enterohepática: En algunos informes clínicos se sugiere que la circulación enterohepática de los estrógenos puede disminuir cuando se administran algunos antibióticos, los cuales pueden reducir las concentraciones de etinilestradiol (por ejemplo, penicilinas, tetraciclinas). Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además de CIPROTENIL o elegir otro método anticonceptivo. Con los fármacos inductores de las enzimas microsomales, el método de barrera debe utilizarse durante el periodo de administración concomitante del fármaco y durante los 28 días siguientes a su suspensión. Las mujeres tratadas con antibióticos (excepto rifampicina y griseofulvina) deben utilizar el método de barrera hasta 7 días después de su suspensión. Si el período durante el que se utiliza el método de barrera dura más que el de las grageas del envase de FLARINA 35, se empezará el siguiente envase de CIPROTENIL sin dejar el intervalo usual sin comprimidos recubiertos. Las combinaciones de estrógenos y progestágeno como FLARINA 35 pueden interferir con el metabolismo de otros fármacos. Por consiguiente, es posible que se observen alteraciones de las concentraciones plasmáticas y tisulares de estos agentes (por ejemplo, ciclosporina). Nota: Debe consultarse la información sobre prescripción de los fármacos concomitantes para identificar las posibles interacciones.