GANFORT^®

ALLERGAN

Antiglaucomatoso.

Composición.

Cada ml de GANFORT^® contiene: bimatoprost 0,3mg y timolol 5mg. Forma farmacéutica y presentación: frasco gotario de polietileno de baja densidad con tapa de poliestireno que contiene 3ml de solución estéril de bimatoprost 0,03% y timolol 0,5%, como maleato. Excipientes: cloruro de benzalconio, cloruro de sodio, fosfato sódico dibásico heptahidrato, ácido cítrico monohidrato, ácido clorhídrico o hidróxido de sodio (para ajustar pH), agua purificada.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: grupo farmacoterapéutico: oftalmológico - agentes betabloqueadores - timolol, combinaciones, código ATC: S01ED51. Mecanismo de acción: GANFORT^® consiste de dos sustancias activas: bimatoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de acción complementarios y los efectos combinados resultan en una reducción adicional de la PIO comparado con cualquiera de los compuestos administrados solos. GANFORT^® tiene un rápido inicio de acción. Bimatoprost es un potente agente oftálmico hipotensivo. Es una prostamida sintética, estructuralmente relacionada a la prostaglandina F₂a (PGF₂a) que no actúa a través de cualquier receptor de prostaglandinas conocido. Bimatoprost imita selectivamente los efectos de sustancias biosintetizadas recién descubiertas llamadas prostamidas. El receptor de prostamida, sin embargo, no ha sido estructuralmente identificado. El mecanismo de acción por el cual bimatoprost reduce la presión intraocular en el humano es por el incremento del drenaje del humor acuoso a través de la malla trabecular e incrementa el drenaje uveoscleral. Timolol es un agente bloqueador no selectivo de los receptores beta₁ y beta₂ que no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, depresiva directa del miocardio o de anestésico local (estabilizador de membrana). Timolol disminuye la IOP al reducir la producción del humor acuoso. El mecanismo preciso de acción no está claramente establecido, pero probablemente sea la inhibición de la síntesis incrementada de AMP cíclico causada por estimulación beta-adrenérgica endógena. Efectos clínicos: el efecto reductor de la PIO de GANFORT^® no es inferior al alcanzado con la terapia conjunta de bimatoprost (una vez al día) y timolol (dos veces al día). No existen estudios con dosis vespertinas de GANFORT^®. Por lo tanto se recomienda la dosis matutina de GANFORT^® para asegurar un máximo de efecto de disminución de la IOP en el tiempo del aumento fisiológico de la PIO. Sin embargo, si se necesita para el cumplimiento de un paciente, se puede considerar una dosis vespertina. La dosis una vez al día de timolol al 0,5% tiene un rápido inicio del máximo efecto, correspondiendo con el tiempo de este aumento y mantiene una reducción significativamente clínica en la disminución de la PIO en un período de 24 horas. Estudios con bimatoprost muestran un control comparable de la PIO, sin importar si la dosis es matutina o vespertina. Propiedades farmacocinéticas: GANFORT^®: las concentraciones plasmáticas de bimatoprost y timolol se determinaron en un estudio cruzado comparando los tratamientos de monoterapia con el tratamiento con GANFORT^® en sujetos sanos. La absorción sistémica de los componentes individuales fue mínima y no se vio afectada por la coadministración en una formulación única. En dos estudios de 12 meses donde se midió la absorción sistémica, no se observó acumulación de ninguno de los componentes individuales. Bimatoprost: penetra adecuadamente la córnea humana y la esclerótica in vitro. Después de la administración oftálmica, la exposición sistémica de bimatoprost es muy baja sin acumulación a lo largo del tiempo. Después de la administración oftálmica una vez al día de una gota de bimatoprost al 0,03% en ambos ojos por dos semanas, las concentraciones sanguíneas tuvieron su pico dentro de los 10 minutos después de la dosificación y disminuyen a niveles por debajo de los límites de detección (0,025ng/ml) dentro de 1,5 hora posterior a la dosificación. Los valores promedio de C_máx y AUC_0-24h fueron similares en los días 7 y 14 en aproximadamente 0,08ng/ml y 0,09ng•h/ml, respectivamente, indicando que se alcanzó una concentración estable durante la primera semana de dosis oftálmica. Bimatoprost se distribuye moderadamente en los tejidos corporales y el volumen sistémico de distribución en los humanos en estado estable fue 0,67l/kg. En sangre humana, bimatoprost reside principalmente en el plasma. La unión a proteínas plasmáticas de bimatoprost es aproximadamente 88%. Bimatoprost es la especie de mayor circulación en la sangre una vez que alcanza la circulación sistémica después de la dosis oftálmica. Bimatoprost entonces pasa por oxidación, N-desetilación y glucuronidación para formar una variada diversidad de metabolitos. Bimatoprost se elimina primordialmente por excreción renal, hasta un 67% de una dosis administrada por vía intravenosa a voluntarios sanos se excretó por la orina, 25% de esta dosis se excretó vía fecal. La vida media de eliminación, determinada después de la administración intravenosa, fue de aproximadamente 45 minutos; la depuración total sanguínea fue 1,5l/h/kg. Características en pacientes ancianos: después de una dosis dos veces al día, el valor promedio del AUC_0-24h de 0,0634ng•h/ml de bimatoprost en los pacientes ancianos (sujetos de 65 años y mayores) fue significativamente mayor que los 0,0218ng•h/ml en los adultos jóvenes sanos. Sin embargo, este hallazgo no es clínicamente relevante ya que la exposición sistémica, tanto para sujetos ancianos como para jóvenes, permaneció muy baja con la dosis oftálmica. No hubo acumulación de bimatoprost en la sangre a lo largo del tiempo y el perfil de seguridad fue similar en los pacientes ancianos y jóvenes. Timolol: después de la administración oftálmica de un colirio al 0,5% en humanos que iban a ser sometidos a cirugía de catarata, la concentración pico de timolol fue 898ng/ml en el humor acuoso una hora después de la dosis. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente donde se metaboliza extensamente en el hígado. La vida media del timolol en plasma es de aproximadamente 4 a 6 horas. Timolol es parcialmente metabolizado por el hígado, mientras que timolol y sus metabolitos son excretados por el riñón. El timolol no se une extensamente al plasma. Información de seguridad preclínica: GANFORT^®: estudios de dosis repetidas sobre la toxicidad ocular con GANFORT^® no demuestran un peligro especial para humanos. El perfil de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales está bien establecido. Bimatoprost: la información no clínica no reveló ningún riesgo especial para humanos basándose en estudios convencionales sobre seguridad farmacológica, genotoxicidad, potencial carcinogénico. Estudios en roedores produjeron abortos específicos de la especie con exposición sistémica a niveles 33 a 97 veces mayores que los alcanzados en humanos después de la administración oftálmica. En monos a los que se les administraron concentraciones diarias ≥0,03% por 1 año no tuvieron incremento en la pigmentación del iris y en efectos reversibles perioculares dependientes de la dosis caracterizados por un prominente surco superior y/o inferior y un ensanchamiento de la hendidura palpebral. El incremento en la pigmentación del iris parece ser causado por una mayor estimulación en la producción de melanina en los melanocitos y no por un incremento del número de melanocitos. No se han observado cambios funcionales o microscópicos relacionados con los efectos perioculares y se desconoce el mecanismo de acción de los cambios perioculares. Timolol: la información no clínica no reveló ningún riesgo para los humanos basándose en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.

Indicaciones.

Reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular que no responden adecuadamente a los betabloqueadores tópicos o a los análogos de la prostaglandina.

Dosificación.

Dosis recomendada en adultos (incluyendo ancianos): la dosis recomendada es una gota de GANFORT^® en el(los) ojo(s) afectado(s) una vez al día, administrada en la mañana. Si se pasa una dosis, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis según lo planeado. La dosis no debe exceder una gota en el(los) ojo(s) afectado(s) al día. Si se utiliza más de un medicamento oftalmológico tópico, los diferentes productos deben ser instilados por lo menos con una separación de 5 minutos. Uso en pacientes con insuficiencia renal o hepática: GANFORT^® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática o renal. Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar a estos pacientes. Uso en niños y adolescentes: GANFORT^® sólo se ha estudiado en adultos, por lo que no se recomienda su uso en niños o adolescentes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes. Enfermedad reactiva de vías respiratorias, incluyendo asma bronquial o historia de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa. Bradicardia sinusal, bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca descompensada, shock cardiogénico.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos no se han observado reacciones adversas al medicamento (RA) específicas de GANFORT^®. Las RA han sido limitadas a aquellas reportadas anteriormente con bimatoprost y timolol. La mayoría de las RA fueron oculares, leves en severidad y ninguna fue grave. Basándose en la información clínica de 12 meses, la RA más comúnmente reportada fue hiperemia conjuntival (en su mayoría marcada como leve y se piensa que no es de naturaleza inflamatoria) en aproximadamente 26% de los pacientes y condujo a discontinuaciones en 1,5% de los pacientes. Las siguientes RA fueron reportadas durante los estudios clínicos con GANFORT^® (los efectos indeseables están presentados en orden descendente de gravedad, dentro de cada una de las frecuencias agrupadas): trastornos del sistema nervioso: raro ( > 1/1.000, < 1/100): cefalea. Trastornos oculares: muy común ( > 1/10): hiperemia conjuntival, crecimiento de pestañas. Común ( > 1/100, < 1/10): queratitis perforante superficial, erosión corneal, sensación de ardor, prurito ocular, sensación de picazón en el ojo, sensación de cuerpo extraño, resequedad ocular, eritema palpebral, dolor ocular, fotofobia, descarga ocular, trastornos de la visión, prurito palpebral. Raro ( > 1/1.000, < 1/100): iritis, irritación ocular, edema conjuntival, blefaritis, epífora, edema palpebral, dolor ocular, empeoramiento de la agudeza visual, astenopía, triquiasis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: raro ( > 1/1.000, < 1/100): rinitis. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: común ( > 1/100, < 1/10): pigmentación palpebral. Raro ( > 1/1.000, < 1/100): hirsutismo. Eventos adversos adicionales que han sido observados con alguno de los componentes y pueden ocurrir potencialmente con GANFORT^®. Bimatoprost: infecciones e infestaciones: infección (principalmente gripes y síntomas de tracto respiratorio superior). Trastornos del sistema nervioso: mareos. Trastornos oculares: conjuntivitis alérgica, cataratas, oscurecimiento de las pestañas, incremento en la pigmentación del iris, blefarospasmo, edema macular cistoide, retracción palpebral, hemorragia retinal, uveítis. Trastornos vasculares: hipertensión. Trastornos generales y condiciones del sitio de aplicación: astenia, edema periférico. Investigaciones: pruebas de función hepática (LFT) anormales. Timolol: trastornos psiquiátricos: insomnio, pesadillas, disminución de la libido. Trastornos del sistema nervioso: mareos, pérdida de la memoria, incremento en los signos y síntomas de miastenia gravis, parestesias, isquemia cerebral. Trastornos oculares: sensibilidad corneal disminuida, diplopía, ptosis, desprendimiento coroideo (después de cirugía de filtración), cambios refractarios (en algunos casos debido al retiro de la terapia miótica), queratitis. Trastornos de los oídos y laberinto: tinnitus. Trastornos cardíacos: bloqueo cardíaco, paro cardíaco, arritmia, síncope, bradicardia, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva. Trastornos vasculares: hipotensión, accidente cerebrovascular, claudicación, fenómeno de Raynaud, manos y pies fríos, palpitaciones. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: broncospasmo (predominantemente en pacientes con enfermedad broncospástica preexistente) disnea, tos. Trastornos gastrointestinales: náuseas, diarrea, dispepsia, boca seca. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: alopecia, eritema psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: lupus eritematoso sistémico. Trastornos renales y urinarios: enfermedad de Peyronie. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: edema, dolor torácico, fatiga.

Precauciones.

Al igual que con otros agentes oftalmológicos de aplicación tópica, GANFORT^® puede ser absorbido sistémicamente. No se ha observado un aumento de la absorción sistémica de las sustancias activas individuales. Debido al componente betaadrenérgico timolol, pueden ocurrir los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares y pulmonares que se ven con los betabloqueadores sistémicos. La insuficiencia cardíaca debe estar adecuadamente controlada antes de comenzar la terapia con GANFORT^®. En los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca severa, deben vigilarse los signos de insuficiencia cardíaca y debe monitorearse su frecuencia cardíaca. Las reacciones cardíacas y respiratorias incluyen muerte debida a broncospasmo en pacientes con asma y rara vez se ha reportado muerte asociada con insuficiencia cardíaca después de la administración de maleato de timolol. Los betabloqueadores también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo y causar empeoramiento de angina de Prinzmetal, trastornos circulatorios severos periféricos y centrales e hipotensión. Los agentes betabloqueadores adrenérgicos deben administrarse con precaución en pacientes predispuestos a hipoglucemia espontánea o en pacientes diabéticos (especialmente aquellos con diabetes lábil), ya que los betabloqueadores pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda. Mientras se reciban betabloqueadores, aquellos pacientes con antecedentes de atopía o antecedentes de reacciones anafilácticas severas a una variedad de alérgenos pueden no responder a la dosis usual de adrenalina utilizada para tratar reacciones anafilácticas. En pacientes con antecedentes de enfermedad hepática leve o niveles anormales de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y/o bilirrubina en la basal, el bimatoprost no ha tenido ninguna reacción adversa sobre la función hepática a lo largo de 24 meses. No existen reacciones adversas conocidas de timolol oftálmico en la función hepática. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser informados sobre la posibilidad del crecimiento de las pestañas, oscurecimiento de la piel palpebral y el incremento en la pigmentación del iris, ya que éstos se han observado durante el tratamiento con bimatoprost y GANFORT^®. Algunos de estos cambios pueden ser permanentes y pueden conducir a diferencias en la apariencia entre los ojos si sólo un ojo es tratado. Después de discontinuar GANFORT^®, la pigmentación del iris puede ser permanente. Después de 12 meses de tratamiento con GANFORT^®, la incidencia de pigmentación del iris fue del 0,2%. Después de 12 meses de tratamiento con bimatoprost colirio simple, la incidencia fue 1,5% y no se incrementó después de 3 años de tratamiento. No se ha reportado edema macular cistoide con GANFORT^®; sin embargo, se ha reportado de forma poco común ( > 0,1% a < 1%) después del tratamiento con bimatoprost. Por lo tanto, GANFORT^® debe utilizarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos para edema macular (ej., pacientes con afaquia, pacientes con seudofaquia con una cápsula posterior de cristalino rota). El preservante en GANFORT^®, cloruro de benzalconio, puede causar irritación ocular. Se deben retirar los lentes de contacto antes de la aplicación, esperando por lo menos 15 minutos antes de la reinserción. Se sabe que el cloruro de benzalconio altera la coloración de los lentes de contacto blandos. Se debe evitar el contacto con lentes de contacto blandos. Se ha reportado que el cloruro de benzalconio causa queratopatía perforante y/o queratopatía tóxica ulcerativa. Por lo tanto, se requiere monitoreo al utilizar GANFORT^® de forma frecuente o prolongada en pacientes con ojo seco o donde la córnea esté comprometida. GANFORT^® no se ha estudiado en pacientes con condiciones oculares inflamatorias, glaucoma de ángulo cerrado neovascular, inflamatorio, glaucoma congénito o glaucoma de ángulo estrecho.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacción. Existe potencial para efectos aditivos resultando en hipotensión y/o marcada bradicardia cuando se administran colirios que contengan timolol concomitantemente con bloqueadores de canales de calcio, guanetidina o agentes betabloqueadores, antiarrítmicos, glucósidos digitálicos o parasimpaticomiméticos. Los betabloqueadores pueden incrementar los efectos hipoglucemiantes de los agentes antidiabéticos. Los betabloqueadores pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia. La reacción hipertensiva al retiro abrupto de clonidina puede ser potenciada cuando se toman betabloqueadores. Embarazo y lactancia: no hay información adecuada sobre el uso de GANFORT^® en mujeres embarazadas. Bimatoprost: no hay información clínica adecuada disponible sobre la exposición en embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva a dosis maternotóxicas elevadas. Timolol: estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformación pero han mostrado riesgos de retraso en el crecimiento intrauterino cuando se han administrado betabloqueadores por vía oral. Además, se han observado signos y síntomas de betabloqueo (ej., bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria e hipoglucemia) en los neonatos cuando se han administrado betabloqueadores hasta el parto. Si GANFORT^® se administra hasta el parto, el neonato debe ser cuidadosamente monitoreado durante los primeros días de vida. Los estudios en animales con timolol han mostrado toxicidad reproductiva a dosis significativamente mayores de las que se utilizarían en la práctica clínica. Por lo tanto, GANFORT^® no debe ser administrado durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Lactancia: timolol se excreta por la leche materna. No se sabe si bimatoprost se excreta en la leche materna humana, pero se excreta en la leche materna de la rata. GANFORT^® no debe ser utilizado por mujeres que se encuentren amamantando. Efectos en la capacidad para conducir o manejar maquinaria: GANFORT^® tiene efecto insignificante sobre la conducción o el uso de maquinaria. Como con cualquier tratamiento oftálmico, si ocurre visión borrosa transitoria al instilar, el paciente debe esperar hasta que la visión se aclare antes de conducir o utilizar maquinaria.

Conservación.

Almacenar en su envase original a no más de 25°C. Este producto no requiere ninguna condición especial para su almacenamiento. Período de eficacia: 2 años. Una vez abierto el frasco, la solución debe ser utilizada dentro de cuatro semanas, luego, el frasco debe ser descartado, aunque no se haya utilizado toda la solución. Mantener alejado del alcance de los niños.

Sobredosificación.

No se han reportado casos de sobredosis y es muy poco probable que ocurra después de la administración oftálmica. Bimatoprost: si GANFORT^® se ingiere accidentalmente, la siguiente información puede resultar útil: en estudios orales en dos semanas en ratas y ratones, dosis de bimatoprost de hasta 100mg/kg/día no produjeron ninguna toxicidad. Esta dosis expresada en mg/m² es por lo menos 70 veces mayor a la dosis accidental de un frasco de GANFORT^® en un niño de 10kg. Timolol: los síntomas de sobredosis sistémica de timolol son: bradicardia, hipotensión, broncospasmo, cefalea, mareo, dificultad para respirar e insuficiencia cardíaca. Un estudio en pacientes demostró que timolol no se dializó fácilmente. Si ocurre sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.