INSPRA

PFIZER

Antihipertensivo arterial.

Descripción.

INSPRA contiene eplerenona, un bloqueador de la unión de la aldosterona con el receptor mineralocorticoide. La eplerenona se describe químicamente como ácido pregn-4-ene-7,21-dicarboxílico, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, c-lactona, metil éster, (7a, 11a, 17a)-. Su fórmula empírica es C₂₄ H₃₀ O₆ y tiene un peso molecular de 414,50. A continuación se exhibe una representación de la fórmula estructural de la eplerenona:

La eplerenona es un polvo cristalino blanco a blanco opaco, inodoro. Es muy poco soluble en agua, y su solubilidad es en esencia independiente del pH. El coeficiente de partición octanol/agua de la eplerenona es aproximadamente 7,1 a pH 7,0. INSPRA para administración oral contiene 25mg o 50mg de eplerenona y los siguientes ingredientes inactivos: lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, sodio lauril sulfato, talco, magnesio estearato, titanio dióxido, polietilenglicol, polisorbato 80 y hierro óxido amarillo y hierro óxido rojo (comprimido de 25mg) y hierro óxido rojo (comprimido de 50mg).

Farmacología.

Mecanismo de acción: la eplerenona se enlaza al receptor mineralocorticoide y bloquea la unión de la aldosterona, un componente del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). La síntesis de aldosterona, que se produce fundamentalmente en la glándula adrenal, es modulada por múltiples factores, incluida la angiotensina II y mediadores que no forman parte del RAAS, tales como la hormona adrenocorticotropina (ACTH) y el potasio. La aldosterona se une a los receptores mineralocorticoides en tejidos epiteliales (por ejemplo, riñón) como no epiteliales (por ejemplo, corazón, vasos sanguíneos y cerebro) e incrementa la presión arterial a través de la inducción de la reabsorción de sodio y posiblemente otros mecanismos. Se ha demostrado que la eplerenona produce aumentos sostenidos en la renina plasmática y la aldosterona sérica, coherente con la inhibición de la retroalimentación regulatoria negativa de la aldosterona sobre la secreción de renina. El aumento en la actividad de la renina plasmática y en los niveles circulantes de aldosterona no supera los efectos de la eplerenona. La eplerenona se une selectivamente a los receptores mineralocorticoides humanos recombinantes en relación a su unión a los receptores humanos recombinantes para glucocorticoides, progesterona y andrógeno. Farmacocinética: general: la eplerenona se depura principalmente a través del metabolismo del citocromo P450 (CYP) 3A4, con una vida media de eliminación de 4 a 6 horas. El estado estable se alcanza en 2 días. Los alimentos no afectan su absorción. Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, saquinavir) aumentan los niveles de eplerenona en la sangre. Absorción y distribución: se llegó a las concentraciones plasmáticas máximas promedio de la eplerenona en aproximadamente 1,5 horas después de la administración oral. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de la eplerenona. Tanto los niveles plasmáticos máximos (C_máx) como el área bajo la curva (AUC) son proporcionales a la dosis de 25 a 100mg y menos que proporcional en dosis superiores a 100mg. El enlace a proteína plasmática de la eplerenona es de casi un 50% y se enlaza principalmente a las glucoproteínas ácidas alfa₁. El volumen aparente de distribución en el estado estable varió entre 43 y 90 litros. La eplerenona no se enlaza de preferencia a los glóbulos rojos. Metabolismo y excreción: el metabolismo de la eplerenona se media principalmente a través de la enzima CYP3A4. No se han identificado metabolitos activos de la eplerenona en el plasma humano. En la orina y en las heces se recuperó menos del 5% de una dosis de eplerenona como fármaco inalterado. Luego de una dosis única oral del fármaco radiomarcado, aproximadamente un 32% de la dosis se excretó en las heces y alrededor de un 67% se excretó en la orina. La vida media de eliminación de la eplerenona es de aproximadamente 4 a 6 horas. El clearance plasmático aparente es de aproximadamente 10 l/hr. Poblaciones especiales: edad, género y raza: se ha investigado la farmacocinética de la eplerenona en una dosis de 100mg una vez al día en ancianos (≥65 años), en hombres y mujeres y en personas de raza negra. La farmacocinética de la eplerenona no presentó diferencias significativas entre hombres y mujeres. En el estado estable, los sujetos ancianos tuvieron aumentos en C_máx (22%) y AUC (45%) en comparación con sujetos más jóvenes (18 a 45 años). En el estado estable, la C_máx fue un 19% más baja y el AUC fue un 26% más bajo en personas de raza negra (ver Precauciones, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Uso geriátrico). Insuficiencia renal: se evaluó la farmacocinética de la eplerenona en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal y en pacientes que se someten a hemodiálisis. En comparación con los sujetos de control, el AUC y la C_máx en estado estable aumentaron un 38% y 24%, respectivamente, en pacientes con alteración renal severa y disminuyeron un 26% y 3%, respectivamente, en pacientes sometidos a hemodiálisis. No se observó correlación entre el clearance plasmático de la eplerenona y el clearance de la creatinina. La eplerenona no se elimina mediante la hemodiálisis (ver Precauciones, Hipercalemia en pacientes tratados por insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio). Insuficiencia hepática: se ha investigado la farmacocinética de 400mg de eplerenona en pacientes con alteración hepática moderada (Child-Pugh Clase B) y se ha comparado con sujetos normales. La C_máx y la AUC de la eplerenona en estado estable aumentaron un 3,6% y 42%, respectivamente. Insuficiencia cardíaca: se evaluó la farmacocinética de 50mg de eplerenona en 8 pacientes con insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de la NYHA) y 8 sujetos sanos equiparables (género, edad, peso). En comparación con los sujetos control, el AUC y la C_máx en estado estable en pacientes con insuficiencia cardíaca estable fueron de 38% y 30% más altas, respectivamente. Interacciones droga-droga (ver Precauciones, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Interacciones de droga): se llevaron a cabo estudios de interacción droga-droga con una dosis de 100mg de eplerenona. La eplerenona es metabolizada principalmente por la CYP3A4. Un inhibidor potente de la CYP3A4 (ketoconazol) provocó una exposición aumentada de casi 5 veces, mientras que inhibidores menos potentes de la CYP3A4 (eritromicina, saquinavir, verapamilo y fluconazol) dieron aumentos de aproximadamente 2 veces. El jugo de uva sólo provocó un pequeño incremento (alrededor de 25%) en la exposición (ver Precauciones, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Interacciones de droga). La eplerenona no es un inhibidor de CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, o CYP2D6. La eplerenona in vitro no inhibió el metabolismo de la clorzoxazona, diclofenaco, metilfenidato, losartán, amiodarona, dexametasona, mefobarbital, fenitoína, fenacetina, dextrometorfano, metoprolol, tolbutamida, amlodipina, astemizol, cisaprida, 17 a-etinil estradiol, fluoxetina, lovastatina, metilprednisolona, midazolam, nifedipina, simvastatina, triazolam, verapamilo y warfarina. La eplerenona no es un substrato ni un inhibidor de la glucoproteína P a dosis clínicamente relevantes. No se han observado interacciones farmacocinéticas droga-droga clínicamente significativas cuando se ha administrado con digoxina, warfarina, midazolam, cisaprida, ciclosporina, simvastatina, gliburida o anticonceptivos orales (noretindrona/etinil estradiol). La hierba de San Juan (St. Johns Wort) (un inductor de la CYP3A4) causó una pequeña disminución (cerca del 30%) en el AUC de la eplerenona. No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de la eplerenona cuando se administró con antiácidos que contienen aluminio y magnesio. Estudios clínicos: insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio: el estudio de supervivencia y eficacia de la eplerenona en caso de insuficiencia cardíaca posinfarto agudo de miocardio (EPHESUS) fue un estudio multinacional, aleatorio, controlado con placebo, doble-ciego, multicéntrico en el cual participaron pacientes clínicamente estables 3-14 días después de un infarto agudo de miocardio (MI) con disfunción del ventrículo izquierdo (tal como se midió a través de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo [LVEF] < 40%) y ya sea diabetes o bien signos clínicos de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) (congestión pulmonar mediante examen o radiografía de tórax o S₃). Hubo que excluir aquellos pacientes con CHF de etiología valvular o congénita, pacientes con angina inestable posinfarto y pacientes con potasio sérico > 5,0mEq/l o creatinina sérica > 2,5mg/dl. Se permitió que los pacientes recibieran la terapia farmacológica estándar post-MI y se sometieran a revascularización mediante angioplastía o cirugía de bypass coronario. A los pacientes distribuidos aleatoriamente con INSPRA se les administró una dosis inicial de 25mg una vez al día y se ajustó a la dosis objetivo de 50mg una vez al día después de 4 semanas si el potasio sérico era < 5,0mEq/l. En cualquier momento durante el estudio se redujo o suspendió la dosis si los niveles de potasio sérico eran ≥5,5mEq/l (ver Dosificación, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio). EPHESUS distribuyó aleatoriamente 6.632 pacientes (9,3% en EEUU) en 671 centros en 27 países. La población del estudio era principalmente blanca (90%, con 1% de raza negra, 1% asiáticos, 6% hispanos, 2% otros) y masculina (71%). La edad promedio fue de 64 años (rango, 22-94 años). La mayoría de los pacientes tenía congestión pulmonar (75%) al examinarlos o usando rayos X y eran Killip Clase II (64%). La fracción de eyección promedio era de 33%. El tiempo de inscripción promedio fue de 7 días posterior al MI. Los antecedentes médicos previos al índice MI incluían hipertensión (60%), enfermedad coronaria (62%), dislipidemia (48%), angina (41%), diabetes tipo 2 (30%), MI previo (27%) y HF (15%). La dosis promedio de INSPRA fue de 43mg/día. Durante el estudio, los pacientes recibieron también la atención médica estándar que incluyó aspirina (92%), inhibidores de la ACE (90%), b-bloqueadores (83%), nitratos (72%), diuréticos de asa (66%) o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (60%). Los pacientes fueron sometidos a seguimiento por un promedio de 16 meses (rango, 0-33 meses). La tasa de verificación de la condición vital fue de 99,7%. Los co-indicadores primarios para EPHESUS fueron (1) el momento de la muerte por cualquier causa, y (2) el momento de la aparición ya sea de mortalidad cardiovascular (CV) [definida como muerte cardíaca súbita o muerte debido a un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), AVE u otras causas CV] u hospitalización CV (definida como hospitalización debido a un empeoramiento de la CHF, arritmias ventriculares, infarto miocárdico agudo o AVE). Para el co-indicador primario de muerte debido a cualquier causa, hubo 478 muertes en el grupo con INSPRA (14,4%) y 554 muertes en el grupo con placebo (16,7%). El riesgo de muerte con INSPRA se redujo en un 15% [proporción de riesgo igual a 0,85 (intervalo de confianza de 95%, 0,75 a 0,96; p = 0,008 mediante el test log rango)]. En la Figura 1 se proporcionan las estimaciones según Kaplan-Meier de mortalidad por cualquier causa y en la Tabla 1 se entregan los componentes de la mortalidad.



La mayor parte de las muertes CV se atribuyeron a muerte súbita, MI agudo y CHF. El tiempo hasta el primer evento del co-indicador primario de muerte CV u hospitalización según lo definido anteriormente, resultó mayor en el grupo con INSPRA (proporción de riesgo 0,87, intervalo de confianza de 95%, 0,79 a 0,95; p = 0,002). Un análisis que incluyó el tiempo hasta la primera aparición de mortalidad CV y todas las hospitalizaciones CV (arritmia auricular, angina, procedimientos CV, empeoramiento de la CHF, MI, apoplejía, arritmia ventricular u otras causas CV) demostró un efecto más pequeño con una proporción de riesgo de 0,92 (intervalo de confianza de 95%, 0,86 a 0,99; p = 0,028). Los indicadores combinados, incluyendo la hospitalización por toda causa combinada y la mortalidad fueron liderados principalmente por la mortalidad CV. En la Tabla 2 se presentan los indicadores combinados en EPHESUS, incluyendo la hospitalización por toda causa y la mortalidad por toda causa.

Las proporciones de riesgo de mortalidad variaron para algunos subgrupos de acuerdo a lo mostrado en la Figura 2, Las proporciones de riesgo de mortalidad resultaron favorables para INSPRA en ambos géneros y para todas las razas o grupos étnicos, aunque el número de no-caucásicos era bajo (648, 10%). Los pacientes con diabetes sin evidencia clínica de CHF y pacientes con más de 75 años de edad no parecieron beneficiarse con el uso de INSPRA. Dichos análisis de subgrupos deben ser interpretados con cautela.

Los análisis realizados para una diversidad de biomarcadores CV no confirmaron un mecanismo de acción por el que se redujo la mortalidad.

Indicaciones.

Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio: INSPRA está indicado para mejorar la supervivencia de pacientes estables con disfunción sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección £40%) y evidencia clínica de insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto agudo miocárdico (ver Estudios clínicos, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio).

Dosificación.

Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio: la dosis recomendada de INSPRA es de 50mg una vez al día. Se debe iniciar el tratamiento con 25mg una vez al día y ajustar la dosis del medicamento hasta llegar a la dosis objetivo de 50mg una vez al día, de preferencia en un plazo de 4 semanas, según como el paciente lo tolere. INSPRA se puede administrar con o sin alimento. Se debiera medir el potasio sérico antes de iniciar una terapia con INSPRA, dentro de la primera semana y un mes después del inicio del tratamiento o ajuste de la dosis. De ahí en adelante se debe determinar periódicamente el potasio sérico. Factores tales como las características del paciente y los niveles séricos de potasio pueden indicar que resulte apropiado un monitoreo adicional (ver Precauciones, Hipercalemia en pacientes tratados por insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio y Reacciones adversas, Hallazgos en las pruebas de laboratorio clínico, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Potasio). En EPHESUS, la mayoría de la hipercalemia se observó dentro de los primeros tres meses después de la aleatorización. La dosis debiera ajustarse sobre la base del nivel de potasio sérico y la tabla de ajuste en la dosis se presenta a continuación (Tabla 6).

Luego de una interrupción de INSPRA debido a un potasio sérico ≥6,0mEq/l, se puede reiniciar la administración de INSPRA a una dosis de 25mg QOD cuando los niveles de potasio sérico hayan caído por debajo de los 5,5mEq/l. Cómo administrar: INSPRA Comprimidos recubiertos con película, 25mg, son amarillos, con forma de diamante arqueado. Impreso con la palabra Pfizer en formato estilizado en un lado del comprimido y NSR sobre el número 25 en el otro INSPRA Comprimidos recubiertos con película, 50mg, son amarillos, con forma de diamante arqueado. Impreso con la palabra Pfizer en formato estilizado en un lado del comprimido y NSR sobre el número 50 en el otro. Instrucciones de uso/manipulación: no hay requisitos especiales.

Contraindicaciones.

INSPRA está contraindicado en todos los pacientes en los siguientes casos: potasio sérico > 5,5mEq/l al inicio; clearance de creatinina < 30ml/min); hipersensibilidad conocida al principio activo o componentes de la formulación; uso concomitante de los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4: ketoconazol, itraconazol, nefazodona, troleandomicina, claritromicina, ritonavir y nelfinavir. INSPRA no debiera usarse con otras drogas en donde las secciones Contraindicaciones, Advertencias o Precauciones de sus rótulos indican que son inhibidores potentes de la CYP3A4 (ver Farmacología, Interacciones droga-droga, Precauciones, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Interacciones de droga).

Reacciones adversas.

Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio: en EPHESUS se evaluó la seguridad en 3.307 pacientes tratados con INSPRA y 3301 pacientes tratados con placebo. La incidencia general de reacciones adversas informadas con INSPRA (78,9%) fue similar a la del placebo (79,5%). Los eventos adversos ocurrieron a una tasa similar sin importar la edad, género o raza. La tasa de interrupción debido a reacciones adversas en estos estudios fue similar en cada uno de los grupos tratados (4,4% para los pacientes que recibieron INSPRA y un 4,3% para aquellos que recibieron placebo). Los eventos adversos que se presentaron más frecuentemente en pacientes tratados con INSPRA que con placebo fueron hipercalemia (3,4% versus 2,0%) y creatinina aumentada (2,4% versus 1,5%). Las interrupciones debido a hipercalemia o función renal anormal fueron menos del 1,0% en ambos grupos. Se produjo hipocalemia con menos frecuencia en los pacientes tratados con INSPRA (0,6% versus 1,6%). En la Tabla 7 se presentan las tasas de eventos adversos relacionados con hormonas sexuales.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio clínico: insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio: creatinina: se informaron aumentos de más de 0,5mg/dl para el 6,5% de los pacientes que recibieron INSPRA y para el 4,9% de los pacientes tratados con placebo. Potasio: en EPHESUS, la frecuencia de pacientes con cambios en el potasio ( < 3,5mEq/l o > 5,5mEq/l o ≥6,0mEq/l) que recibieron INSPRA comparado con aquellos que recibieron placebo se muestra en la Tabla 8.

La Tabla 9 muestra las tasas de hipercalemia en EPHESUS de acuerdo a lo determinado mediante la función renal basal (clearance de creatinina).

La Tabla 10 muestra las tasas de hipercalemia en EPHESUS de acuerdo a lo determinado por medio de dos características basales: presencia/ausencia de proteinuria respecto al análisis urinario basal y presencia/ausencia de diabetes (ver Precauciones, Hipercalemia en pacientes tratados por insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio).

Precauciones.

Hipercalemia en pacientes tratados por insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio: el riesgo principal del INSPRA es la hipercalemia. La hipercalemia puede causar arritmias graves, a veces fatales. Los pacientes que desarrollan hipercalemia ( > 5,5mEq/l) aún pueden beneficiarse de INSPRA con un ajuste adecuado en la dosis. Se puede minimizar la hipercalemia mediante la selección del paciente, evitando ciertos tratamientos concomitantes y realizando un monitoreo periódico hasta que se haya establecido el efecto del INSPRA. Para la selección de pacientes y evitar ciertas medicaciones concomitantes, ver Contraindicaciones, Precauciones, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Interacciones de droga y Reacciones adversas, Hallazgos en las pruebas de laboratorio clínico, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Potasio. Se ha demostrado que una reducción en la dosis de INSPRA disminuye los niveles séricos de potasio (ver Dosificación, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio). Se debe tratar con precaución a los pacientes con CHF post MI que tengan niveles de creatinina sérica > 2,0mg/dl (hombres) o > 1,8mg/dl (mujeres) o un clearance de creatinina ≤50ml/min. Las tasas de hipercalemia aumentaron con una disminución en la función renal (ver Reacciones adversas, Hallazgos en las pruebas de laboratorio clínico, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Potasio). También debieran tratarse con precaución los pacientes diabéticos con CHF post MI, incluidos aquellos con proteinuria. El subconjunto de pacientes en EPHESUS que tenían tanto diabetes como proteinuria en el análisis de orina basal tuvo tasas aumentadas de hipercalemia (ver Reacciones adversas, Hallazgos en las pruebas de laboratorio clínico, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio, Potasio). Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio: función hepática alterada: en 16 pacientes con alteración hepática leve a moderada que recibieron 400mg de eplerenona no se observaron alzas del potasio sérico por sobre los 5,5mEq/l. El aumento promedio en el potasio sérico fue de 0,12mEq/l en pacientes con alteración hepática y de 0,13mEq/l en sujetos control. No se ha evaluado el uso de INSPRA en pacientes con alteración hepática severa (ver Dosificación y Farmacología, Poblaciones especiales). Función renal alterada: (ver Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones). Información para los pacientes: se debe informar a los pacientes que reciben INSPRA respecto a no usar aportes complementarios de potasio, substitutos de sal que contengan potasio o drogas contraindicadas sin consultar al médico que las receta (ver Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones). Interacciones de droga: inhibidores de la CYP3A4: el metabolismo de la eplerenona es mediado predominantemente a través de la CYP3A4. Un estudio farmacocinético que evaluó la administración de una dosis única de 100mg de INSPRA con 200mg BID de ketoconazol, un potente inhibidor de la ruta CYP3A4, demostró un incremento de 1,7 veces en la C_máx de la eplerenona y un aumento de 5,4 veces en el AUC de la eplerenona. No debe utilizarse INSPRA con drogas que en sus rótulos son descritas como fuertes inhibidores de la CYP3A4 (ver Contraindicaciones). La administración de eplerenona con otros inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, 500mg BID de eritromicina, 240mg QD de verapamilo, 1200mg TID de saquinavir, 200mg QD de fluconazol) dio como resultado aumentos en la C_máx de la eplerenona que iban desde 1,4 hasta 1,6 veces y aumentos en la AUC que fluctuaban entre 2,0 y 2,9 veces (ver Farmacología, Farmacocinética, Interacciones droga-droga). Inhibidores de la ACE y Antagonistas del receptor de la angiotensina II (insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto miocárdico): en EPHESUS, 3.020 pacientes (91%) que recibieron 25 a 50mg de INSPRA también recibieron inhibidores de la ACE o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ACEI/ARB). Las tasas de pacientes con niveles máximos de potasio > 5,5mEq/l fueron similares sin importar el uso de ACEI/ARB. Litio: no se ha llevado a cabo un estudio de interacción de droga de eplerenona con litio. Se ha reportado toxicidad con litio en pacientes que recibieron concomitantemente litio con diuréticos e inhibidores de la ACE. Si se administra INSPRA concomitantemente con litio, deben monitorearse frecuentemente los niveles séricos de litio. Drogas antiinflamatorias no esteroidales (AINEs): no se ha realizado un estudio de interacción de droga de la eplerenona con un AINE. Se ha demostrado que la administración de otros antihipertensivos ahorradores de potasio con AINEs reduce el efecto antihipertensivo en algunos pacientes y resulta en una severa hipercalemia en pacientes con su función renal alterada. Por lo tanto, cuando se usan concomitantemente INSPRA y AINEs, se debe observar a los pacientes para determinar si se obtiene el efecto deseado sobre la presión arterial. Embarazo: embarazo categoría B: no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se debiera utilizar INSPRA durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. Efectos teratogénicos: se llevaron a cabo estudios de desarrollo fetal en embriones con dosis de hasta 1000mg/kg/día en ratas y 300mg/kg/día en conejos (exposiciones de hasta 32 y 31 veces el AUC humano para la dosis terapéutica de 100mg/día, respectivamente). No se observaron efectos teratogénicos en ratas ni conejos, aunque se observó disminución en el peso corporal en conejos madre y un aumento en las resorciones fetales y pérdidas posteriores a la implantación en conejos con la dosificación más alta administrada. Debido a que los estudios de reproducción en animales no resultan siempre predictivos de la respuesta en humanos, se debiera utilizar INSPRA durante el embarazo sólo si resulta evidentemente necesario. Madres nodrizas: se desconoce si la eplerenona se excreta en la leche materna humana luego de su administración oral. Sin embargo, datos preclínicos indican que la eplerenona y/o sus metabolitos están presentes en la leche materna de rata (proporción AUC 0,85:1 [leche:plasma] obtenida después de una única dosis oral. Las concentraciones máximas en plasma y leche se obtuvieron después de 0,5 a 1 hora de la dosificación. Las crías de rata expuestas por esta vía se desarrollaron en forma normal. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial desconocido de efectos adversos sobre el lactante, la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el fármaco se debe tomar considerando la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia de INSPRA en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto miocárdico: del número total de pacientes en EPHESUS, 3.340 (50%) tenían 65 años o más, mientras que 1.326 (20%) tenían 75 años o más. Los pacientes con más de 75 años de edad no parecieron beneficiarse con el uso de INSPRA (ver Estudios clínicos, Insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio). No se observaron diferencias en la incidencia global de eventos adversos entre los pacientes ancianos y aquellos más jóvenes. Sin embargo, debido a las disminuciones en el clearance de creatinina relacionadas con la edad, se observó un aumento en la incidencia de hipercalemia comprobada en el laboratorio, en pacientes de 65 años y más (ver Precauciones, Hipercalemia en pacientes tratados por insuficiencia cardíaca congestiva posterior a un infarto al miocardio). Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: la eplerenona se mostró no genotóxica en una batería de ensayos incluyendo mutagénesis bacteriana in vitro (Test de Ames en Salmonella spp. y en E. coli), mutagénesis de célula de mamífero in vitro (células de linfoma de rata), aberración cromosómica in vitro (células de ovario de hamster Chino), formación in vivo de micronúcleo en médula ósea de rata, y síntesis in vivo/ex vivo no programada de ADN en hígado de rata. No hubo una respuesta tumoral relacionada con la droga en el ratón heterocigoto deficiente en P53 cuando fue analizado por 6 meses a dosificaciones de hasta 1000mg/kg/día (exposiciones con AUC sistémicas de hasta 9 veces la exposición en humanos que reciben la dosis terapéutica de 100mg/día). Se observaron incrementos estadísticamente significativos en tumores tiroídeos benignos después de 2 años tanto en ratas macho como hembras cuando se administraron 250mg/kg/día de eplerenona (la dosis más alta analizada) y en ratas macho sólo con 75mg/kg/día. Estas dosificaciones proporcionaron exposiciones AUC sistémicas de aproximadamente 2 a 12 veces más altas que la exposición terapéutica humana promedio con 100mg/día. La administración de dosis repetidas de eplerenona en ratas aumenta la conjugación hepática y la depuración de tiroxina, lo que resulta en niveles aumentados de TSH por un mecanismo de compensación. Las drogas que han producido tumores tiroideos por medio de este mecanismo específico de los roedores no han mostrado un efecto similar en humanos. Las ratas macho tratadas con eplerenona a 1000mg/kg/día por 10 semanas (AUC 17 veces aquel de la dosis terapéutica en humanos de 100mg) presentan una disminución en los pesos de las vesículas seminales y epidídimos, y una fertilidad levemente disminuida. Perros en los que se administró eplerenona en dosificaciones de 15mg/kg/día y mayores (AUC 5 veces aquel de la dosis terapéutica humana de 100mg) presentaron atrofia prostática relacionada con la dosis. La atrofia prostática resulto reversible después de un tratamiento diario por 1 año con 100mg/kg/día. Los perros con atrofia prostática no exhibieron una declinación en la libido, rendimiento sexual o calidad del semen. La eplerenona no afectó el peso testicular ni la histología en ninguna de las especies animales bajo análisis a ninguna dosis.

Conservación.

Almacenar a no más de 25°C (77°F); se permiten fluctuaciones entre 15-30°C (59-86°F) [Ver temperatura ambiente controlada, USP]. Vida útil: 36 meses.

Sobredosificación.

No se ha informado de ningún caso de sobredosis humana con eplerenona. No se observó letalidad en ratones, ratas o perros después de una dosis oral única que proporcionara exposiciones C_máx al menos 25 veces más altas que en seres humanos que reciben 100mg/día de eplerenona. Los perros exhibieron emesis, salivación y temblores con una C_máx de 41 veces la C_máx terapéutica humana, evolucionando a sedación y convulsiones con exposiciones mayores. Se prevé que la manifestación más probable de sobredosis humana sea la hipotensión o la hipercalemia. La eplerenona no se puede eliminar mediante la hemodiálisis. Se ha demostrado que la eplerenona enlaza extensamente al carbón activado. Si llegara a producirse hipotensión sintomática, se debe iniciar tratamiento de apoyo. Si se desarrolla hipercalemia, se debe iniciar el tratamiento estándar.

Presentación.

Cajas de cartón de 25mg y 50mg comprimidos que contienen tiras de ampollas de PVC con papel de aluminio, cada una con 10 comprimidos.