IXEMPRA

BMS

Antineoplásico.

Descripción.

IXEMPRA (ixabepilona) es un inhibidor de los microtúbulos que pertenece a una clase de agentes antineoplásicos, las epotilonas y sus análogos. Las epotilonas son aisladas de la bacteria Sorangium cellulosum del grupo mixobacteria. La ixabepilona es un análogo semisintético de epotilona B, un macrólido policétido de 16 miembros, con un sustituto lactámico químicamente modificado de la lactona existente naturalmente. El nombre químico de ixabepilona es (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-dihidroxy-8,8,10,12,16-pentametil-3-[(1E)-1-metil-2-(2-metil-4-tiazolyl)etenyl]-17-oxa-4-azabicyclo[14.1.0] heptadecano-5,9-diona, y tiene un peso molecular de 506,7. Ixabepilona tiene la siguiente fórmula estructural:

IXEMPRA (ixabepilona) para inyección está indicada solamente para infusión intravenosa después de la reconstitución con el DILUYENTE suministrado y de la dilución adicional con una de las soluciones de infusión especificadas [ver Instrucciones para la Preparación y Administración IV]. IXEMPRA (ixabepilona) para inyección se suministra en un vial estéril, no pirogénico de uso único que provee 15 mg o 45 mg de ixabepilona como liofilizado blanco en polvo. El DILUYENTE para IXEMPRA es una solución estéril, no pirogénica de 52,8% (p/v) aceite de castor purificado polioxietilado y 39,8% (p/v) de alcohol deshidratado, USP. El IXEMPRA (ixabepilona) para inyección y el DILUYENTE para IXEMPRA vienen en un mismo paquete y se suministran como IXEMPRA Kit.

Farmacología.

Mecanismo de acción: La ixabepilona es un análogo semisintético de epotilona B. La ixabepilona se une directamente a las subunidades de b-tubulina en los microtúbulos lo que provoca la supresión de la dinámica de microtúbulos. La ixabepilona suprime la inestabilidad dinámica de los microtúbulos ab-II y ab-III. La ixabepilona posee baja susceptibilidad in vitro a múltiples mecanismos de resistencia de tumores que incluyen transportadores de eflujo como el MRP-1 y glicoproteína P (P-gp). La ixabepilona bloquea las células en la fase mitótica del ciclo de división celular y esto provoca muerte celular. Farmacodinámica: En pacientes con cáncer, la ixabepilona tiene un efecto de concentración plasmática-dependiente en la dinámica de tubulina de las células mononucleares de sangre periférica que se observa como la formación de haces de microtúbulos. La ixabepilona tiene actividad antitumoral in vivo contra múltiples xenotrasplantes de tumores humanos, que incluyen tipos resistentes a fármacos que producen una cantidad excesiva de P-gp, MRP-1 y bIII isoformas de tubulina o albergan mutaciones de tubulina. La ixabepilona está activa en xenotrasplantes que son resistentes a múltiples agentes que incluyen taxanos, antraciclinas y alcaloides derivados de la vinca. La ixabepilona demostró tener actividad sinergística antitumoral en combinación con capecitabina in vivo. Además de la actividad antitumoral directa, la ixabepilona tiene actividad antiangiogénica. Farmacocinética: Absorción: Luego de la administración de una dosis única de 40 mg/m² de IXEMPRA a pacientes con cáncer, la C_máx media fue de 252 ng/mL (coeficiente de variación, CV del 56%) y el ABC media fue de 2.143 ng•hr/mL (CV del 48%). Generalmente, la C_máx se produjo al final de las 3 horas de infusión. En pacientes con cáncer, la farmacocinética de ixabepilona fue lineal en dosis de 15 a 57 mg/m². Distribución: El volumen de distribución medio de 40 mg/m² de ixabepilona en estado estacionario fue de 1.000 L. In vitro, la unión de ixabepilona a proteínas séricas humanas tuvo un rango del 67% al 77%, y la relación de concentración sangre-a-plasma tuvo un rango de 0,65 a 0,85 sobre un rango de concentración de 50 a 5.000 ng/mL. Metabolismo: es ampliamente metabolizada en el hígado. Estudios in vitro indicaron que la principal ruta de metabolismo oxidativo de ixabepilona es a través de CYP3A4. Más de 30 metabolitos de son excretados en la orina y heces humanas. No hay un metabolito único que represente más del 6% de la dosis administrada. Los productos de biotransformación generados a partir de la ixabepilona por microsomas hepáticos humanos no estuvieron activos cuando se estudiaron para citotoxicidad in vitro contra una línea celular tumoral humana. Estudios in vitro en los que se usan microsomas hepáticos humanos indican que las concentraciones clínicamente relevantes de ixabepilona no inhiben los CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. La ixabepilona no induce la actividad o los niveles correspondientes de ARNm de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A4 en cultivos de hepatocitos humanos a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, es poco probable que la ixabepilona afecte a los niveles plasmáticos de fármacos que sean sustratos de las enzimas CYP. Eliminación: se elimina principalmente como fármaco metabolizado. Luego de una dosis intravenosa de ¹⁴[C]-ixabepilona administrada a pacientes, aproximadamente el 86% de la dosis se eliminó en 7 días por las heces (65% de la dosis) y por la orina (21% de la dosis). La ixabepilona sin cambios correspondió aproximadamente al 1,6% y 5,6% de la dosis en heces y orina, respectivamente. La ixabepilona tiene una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 52 horas. No se espera que se produzca acumulación plasmática de ixabepilona al administrarse cada 3 semanas. Sistemas de transporte de fármacos: La ixabepilona es un sustrato e inhibidor débil del transportador del eflujo farmacológico P-glicoproteína (P-gp) in vitro. La ixabepilona no es un sustrato para la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) in vitro. Efectos de la edad, la raza y el género: Según un análisis farmacocinético poblacional realizado en 676 pacientes con cáncer, el sexo, la raza y la edad no tienen efectos significativos en la farmacocinética de la ixabepilona.

Toxicología.

Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de fertilidad: no se han realizado estudios de carcinogénesis con ixabepilona. La ixabepilona no causó mutaciones en el ensayo de mutagénesis microbiana (ames) y no fue clastogénica en un ensayo in vitro citogenético en el que se usaron linfocitos primarios humanos. La ixabepilona fue clastogénica (inducción de micronúcleos) en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratas en dosis > 0,625 mg/kg/día. No se produjeron efectos en el apareamiento o la fertilidad de ratas macho o hembra en dosis de hasta 0,2 mg/kg/día administradas a machos y hembras (aproximadamente un quinceavo de la exposición clínica humana esperada según el abc). El efecto de ixabepilona en la fertilidad humana es desconocido. Sin embargo, cuando a las ratas se les administró una infusión iv de ixabepilona durante el apareamiento y los primeros 7 días de gestación, se observó un aumento significativo en resorciones y pérdidas previas y posteriores a la implantación y una disminución en la cantidad de cuerpos lúteos en dosis de 0,2 mg/kg/día. En estudios realizados con ratas de 6 meses y perros de 9 meses, se observó atrofia o degeneración testicular cuando se administró ixabepilona cada 21 días en dosis intravenosas de 6,7 mg/kg (40 mg/m²) en ratas (aproximadamente 2,1 veces la exposición clínica esperada según el abc) y 0,5 y 0,75 mg/kg (10 y 15 mg/m²) en perros (aproximadamente 0,2 y 0,4 veces la exposición clínica esperada según el ABC). Toxicología animal: sobredosis: en ratas, dosis intravenosas únicas de ixabepilona de 60 a 180 mg/m² (valores medios de ABC ≥8.156 ng•h/ml) se asociaron con la mortalidad entre 5 y 14 días después de la administración de la dosis, y la toxicidad se manifestó principalmente en los sistemas gastrointestinal, hematopoyético (médula ósea), linfático, nervioso periférico y reproductivo masculino. En perros, una dosis intravenosa única de 100 mg/m² (valor medio de abc de 6.925 ng•h/ml) fue marcadamente tóxica, y provocó toxicidad gastrointestinal grave y muerte 3 días después de la administración de la dosis.

Indicaciones.

Indicaciones y uso: IXEMPRA está indicado, en combinación con capecitabina, en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado resistente al tratamiento con una antraciclina y un taxano, o para pacientes cuyo cáncer sea resistente a taxanos y se encuentre contraindicada la terapia con antraciclina. La resistencia a antraciclina se define como la evolución de la enfermedad mientras se encuentra en terapia o dentro de los 6 meses del período adyuvante o de los 3 meses del período metastásico. La resistencia al taxano se define como la evolución de la enfermedad mientras se encuentra en terapia o dentro de los 12 meses del período adyuvante o de los 4 meses del período metastásico. IXEMPRA está indicado como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en pacientes cuyos tumores sean resistentes o refractarios a antraciclinas, taxanos y capecitabina.

Dosificación.

Información general sobre dosificación: La dosis recomendada de IXEMPRA es 40mg/m² administrada por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. La dosis para pacientes con área de superficie corporal (ASC) mayor que 2,2 m² debe calcularse en base a 2,2 m². Modificación de la dosis: Ajustes de dosis durante el tratamiento: Los pacientes deben ser evaluados durante el tratamiento con observaciones clínicas y pruebas de laboratorio periódicas que incluyan recuentos completos de células sanguíneas. De aparecer toxicidad, el tratamiento debe ser retrasado para permitir la recuperación. Las pautas de ajuste de dosis en monoterapia y terapia combinada se muestran en la Tabla 1. Si la toxicidad se repite se debe hacer una reducción adicional de la dosis del 20%.

Criterios de re-tratamiento: Los ajustes de dosis al inicio de un ciclo se deben basar en la toxicidad no hematológica o en recuentos sanguíneos del ciclo precedente siguiendo las pautas establecidas en la Tabla 1. Los pacientes no deben comenzar un nuevo ciclo de tratamiento a menos que el recuento de neutrófilos sea de al menos 1.500 células/mm³, el recuento de plaquetas sea de al menos 100.000 células/mm³ y la toxicidad no hematológica esté resuelta o haya mejorado hasta un grado 1 (leve). Ajustes de dosis en poblaciones especiales: Alteración hepática: Terapia combinada: IXEMPRA en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN. Los pacientes que reciben tratamiento combinado y tienen AST y ALT ≤2,5 x LSN y bilirrubina ≤1 x LSN pueden recibir la dosis estándar de ixabepilona (40 mg/m²). Monoterapia: La dosis de IXEMPRA administrada a pacientes con alteración hepática se debe establecer en función de las pautas establecidas en la Tabla 2. Los pacientes con alteración hepática moderada deben comenzar con 20 mg/m², la dosis en los ciclos subsiguientes se puede aumentar hasta 30 mg/m², pero no exceder este valor, si es tolerado. No se recomienda el uso en pacientes con AST o ALT > 10 x LSN o bilirrubina > 3 x LSN. Los datos disponibles sobre pacientes con AST o ALT > 5 x LSN inicial son limitados. Se debe ser cauto en el tratamiento de estos pacientes.

Inhibidores potentes de CYP3A4: Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol). El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de IXEMPRA y su consumo debe evitarse. En base a los estudios farmacocinéticos, en caso que se deba coadministrar un inhibidor potente de CYP3A4, se debe prever y considerar una reducción de la dosis a 20 mg/m² para ajustar el área bajo la curva (ABC) de ixabepilona al rango observado sin inhibidores. Si se interrumpe el inhibidor fuerte, se debe permitir un período de reposo farmacológico de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de IXEMPRA a la dosis indicada. Inductores potentes del CYP3A4: Debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (ej.: fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, dexametasona y fenobarbital). Debe considerarse la selección de un medicamento concomitante alterno con ningún o con un mínimo potencial de inducción enzimática. Según la extrapolación de un estudio de interacción medicamentosa con rifampina, puede considerarse la siguiente orientación para las dosis en pacientes que requieren coadministración de un inductor potente del CYP3A4, en caso de que no haya otras alternativas posibles. Luego de que se ha mantenido a los pacientes con un inductor potente del CYP3A4, puede aumentarse gradualmente la dosis de IXEMPRA de 40 mg/m² a 60 mg/m², según la tolerancia. Si se aumenta la dosis, debe administrarse IXEMPRA como infusión intravenosa durante 4 horas. Se espera que esta dosis de 60 mg/m² administrada por vía intravenosa durante 4 horas ajuste el ABC al rango observado sin inductores. No obstante, no existe información clínica respecto de este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes del CYP3A4. Se debe controlar cuidadosamente a aquellos pacientes a quienes se les haya aumentado la dosis a más de 40 mg/m² ante la posible toxicidad asociada a IXEMPRA. Si se discontinúa el uso del inductor potente, debe volverse a administrar la dosis de IXEMPRA que se utilizaba antes de administrar el inductor potente del CYP3A4. Medicación previa: Para minimizar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser medicados previamente, aproximadamente 1 hora antes de la infusión de IXEMPRA con: Un antagonista H₁ (p. ej. difenidramina 50 mg por vía oral o un equivalente) y Un antagonista H₂ (p. ej. ranitidina 150 - 300 mg por vía oral o un equivalente). Los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad a IXEMPRA requieren medicación previa con corticoesteroides (p. ej. dexametasona 20 mg por vía intravenosa, 30 minutos antes de la infusión o por vía oral, 60 minutos antes de la infusión) además del tratamiento previo con antagonistas H₁ y H₂. Instrucciones para la preparación y administración IV: IXEMPRA Kit contiene dos viales, uno con la etiqueta de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección que contiene el polvo de ixabepilona y otro con el DILUYENTE para IXEMPRA. Sólo debe usarse el diluyente administrado para reconstituir IXEMPRA (ixabepilona) para inyección. IXEMPRA Kit debe ser almacenado en un refrigerador a 2°C-8°C en su envase original para protegerlo de la luz. Antes de la reconstitución de IXEMPRA para inyección, el Kit se debe retirar del refrigerador y dejar reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Al retirar los viales del refrigerador por primera vez es posible observar un precipitado blanco en el vial del diluyente. Este precipitado se disolverá para formar una solución transparente una vez que el diluyente se caliente a temperatura ambiente. En caso de que ocurran pérdidas en el retiro, el vial con la etiqueta de 15 mg IXEMPRA para inyección contiene 16 mg de ixabepilona y el vial con la etiqueta de 45 mg IXEMPRA para inyección contiene 47 mg de ixabepilona. El IXEMPRA Kit de 15 mg es suministrado con un vial de 8mL de diluyente y el IXEMPRA Kit de 45 mg es suministrado con un vial de 23,5 mL de diluyente. Luego de reconstituirlo con el diluyente, la concentración de ixabepilona es de 2 mg/mL. A. Para reconstituir: 1. Con una jeringa apropiada, retire de forma aséptica el diluyente e inyéctelo lentamente en el vial de IXEMPRA para inyección. IXEMPRA de 15mg se reconstituye con 8 mL de diluyente e IXEMPRA de 45mg se reconstituye con 23,5 mL de diluyente. 2. Gire e invierta suavemente el vial hasta que el polvo en IXEMPRA esté completamente disuelto. B. Para diluir: antes de la administración, la solución reconstituida debe diluirse con solución de Ringer lactato; Para la preparación de la mayoría de las dosis de IXEMPRA, será adecuado emplear un envase de solución para infusión de 250 mL. Sin embargo, es necesario verificar la concentración final de la infusión de IXEMPRA de cada dosis basándose en el volumen de infusión a ser utilizado. La concentración final de la infusión de IXEMPRA debe estar en el rango de 0,2 mg/mL y 0,6 mg/mL. Para calcular la concentración final de infusión de IXEMPRA use las siguientes fórmulas: volumen total de infusión = ml de solución reconstituida + ml de fluido de infusión; concentración final de infusión = dosis de ixabepilona (mg)/volumen total de infusión (mL). Asépticamente, retire del vial el volumen apropiado de solución reconstituida que contiene 2 mg/mL de IXEMPRA. Asépticamente, transfiéralo a un envase intravenoso (IV) que contenga el volumen apropiado de solución de infusión para obtener la concentración final deseada de ixabepilona. Mezcle bien el envase de infusión girando el envase IV manualmente. La solución de la infusión debe ser administrada a través de un filtro en línea adecuado con una membrana microporosa de 0,2 a 1,2 micrones. Deben usarse envases de infusión y equipos de administración libres de DEHP. Cualquier solución remanente debe ser descartada de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos. Estabilidad: luego de la reconstitución de IXEMPRA, la solución reconstituida debe diluirse con la solución de infusión lo antes posible, pero puede conservarse en el vial (no la jeringa) durante un período máximo de 1 hora a temperatura ambiente y a luz ambiente. Una vez diluida con la solución de infusión la solución es estable durante un máximo de 6 horas a temperatura ambiente y luz ambiente. La administración de la solución para infusión de IXEMPRA se debe llevar a cabo dentro de este periodo de 6 horas. Las soluciones para infusión previamente mencionadas son específicas debido a que su pH está en el rango de 6,0 a 9,0 el cual se requiere para mantener la estabilidad de IXEMPRA. Otras soluciones para infusión no deben ser utilizadas con IXEMPRA. Precauciones de preparación y manipulación: Se deben cumplir los procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de fármacos antineoplásicos. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica se deben usar guantes impermeables al manejar viales que contengan IXEMPRA, sin importar el momento, que incluye el desempaque y la inspección, el traslado dentro de un sitio y la preparación y administración de la dosis.

Contraindicaciones.

IXEMPRA está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (grados 3/4 según CTC) a agentes que contengan Cremophor EL^® o sus derivados (p. ej., aceite de castor polioxietilado). IXEMPRA está contraindicado en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm³ o un recuento de plaquetas < 100.000 células/mm³. IXEMPRA combinado con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN.

Reacciones adversas.

Las más importantes son: neuropatía periférica; mielosupresión; reacciones de hipersensibilidad. Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas con las tasas en otros ensayos clínicos y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. A menos que se especifique de otra manera, la evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado (Estudio 046) y un estudio de un solo brazo (Estudio 081). En el Estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama metastásico fueron tratados con IXEMPRA 40 mg/m² administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 21 días, combinado con capecitabina 1.000 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana. Los pacientes tratados con capecitabina como monoterapia (n=368) en este estudio recibieron 1.250 mg/m² dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En el Estudio 081, 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado fueron tratados con IXEMPRA 40 mg/m² administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) comunicadas por los pacientes que recibieron IXEMPRA fueron neuropatía sensorial periférica, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis/mucositis, diarrea y dolor musculoesquelético. Las siguientes reacciones adicionales ocurrieron en un 20% en el tratamiento combinado: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (mano-pie), anorexia, dolor abdominal, trastornos en las uñas y estreñimiento. Las anormalidades hematológicas más comunes ( > 40%) incluyen neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia. Las siguientes reacciones adversas graves también se comunicaron en 1.323 pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia o en combinación con otras terapias en estudios de fase 2 y 3. Infecciones e infestaciones: sepsis, neumonía, infección, infección neutropénica, infección urinaria, infección bacteriana, enterocolitis, laringitis, infección de las vías respiratorias inferiores. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: coagulopatía, linfopenia. Trastornos del metabolismo y de nutrición: hiponatremia, acidosis metabólica, hipopotasemia, hipovolemia. Trastornos del sistema nervioso: trastorno cognitivo, síncope, hemorragia cerebral, coordinación anormal, letargia. Trastornos cardíacos: infarto de miocardio, arritmia supraventricular, disfunción del ventrículo izquierdo, angina de pecho, aleteo auricular, cardiomiopatía, isquemia miocárdica. Trastornos vasculares: hipotensión, trombosis, embolias, hemorragia, shock hipovolémico, vasculitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: neumonitis, hipoxia, alteración respiratoria, edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo. Trastornos gastrointestinales: íleo, colitis, dificultad de vaciado gástrico, esofagitis, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares: alteración hepática aguda, ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo: debilidad muscular, espasmos musculares, trismo. Trastornos renales y urinarios: nefrolitiasis, alteración renal. Trastornos generales y afecciones del sitio de administración: escalofríos. Investigaciones: aumento de las transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa. Experiencia posterior a la comercialización: Se ha informado dermatitis de recuerdo de la radiación durante el uso posterior a la comercialización de IXEMPRA. Dado que esta reacción se informó en forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no es siempre posible estimar la frecuencia o establecer una relación de causalidad con la exposición al fármaco de manera confiable.

Advertencias.

Neuropatía periférica: la neuropatía periférica se desarrolló con frecuencia. En los pacientes tratados con IXEMPRA se deben controlar los síntomas de neuropatía, como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestia o dolor neuropático. La neuropatía se manifestó precozmente durante el tratamiento; ~75% de la nueva aparición o el empeoramiento de neuropatía apareció durante los primeros 3 ciclos. Es posible que los pacientes que experimentan nuevos síntomas o empeoramiento requieran una reducción o retraso en la dosis de IXEMPRA. En estudios clínicos, la neuropatía periférica se controló con reducciones de la dosis, retrasos de las dosis y suspensión del tratamiento. La neuropatía fue la causa más frecuente de suspensión del tratamiento debido a la toxicidad del fármaco. En los estudios 046 y 081, el 80% y 87%, respectivamente, de los pacientes con neuropatía periférica que recibieron IXEMPRA mostraron mejoría o no empeoramiento de su neuropatía luego de la reducción de la dosis. En pacientes con neuropatía de grados 3/4 en los Estudios 046 y 081, el 76% y 79%, respectivamente, mostraron mejoría documentada hasta el estado inicial o grado 1, doce semanas después de la aparición. Un análisis conjunto de 1540 pacientes con cáncer tratados con IXEMPRA indicó que los pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente pueden tener un mayor riesgo de padecer neuropatía grave. La terapia previa con agentes quimioterapéuticos neurotóxicos no predijo el desarrollo de la neuropatía. Los pacientes con neuropatía moderada a grave (grado 2 o mayor) fueron excluidos de los estudios con IXEMPRA. Se debe ser cauto en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus o neuropatía periférica preexistente. Mielosupresión: la mielosupresión es dependiente de la dosis y se manifiesta principalmente como neutropenia. En estudios clínicos, la neutropenia de grado 4 ( < 500 células/mm³) ocurrió en el 36% de los pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina y en el 23% de los pacientes tratados con IXEMPRA en monoterapia. La neutropenia febril y la infección con neutropenia se notificaron en el 5% y el 6% de los pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina, respectivamente, y en el 3% y el 5% de los pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia, respectivamente. Se produjo muerte relacionada con neutropenia en el 1,9% de 414 pacientes con función hepática normal o alteración hepática leve tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina. La tasa de muertes relacionadas con neutropenia fue mayor (29%, 5 de cada 17) en pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1,5 x LSN. La muerte relacionada con neutropenia ocurrió en el 0,4% de 240 pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia. No se comunicaron muertes relacionadas con neutropenia en 24 pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1,5 x LSN tratados con IXEMPRA como monoterapia. IXEMPRA no debe ser administrado en pacientes con recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm³. Para controlar la mielosupresión se recomienda realizar recuentos de células sanguíneas periféricas frecuentes para todos los pacientes que reciben IXEMPRA. Se debe reducir la dosis en los pacientes que experimenten neutropenia grave o trombocitopenia. Alteración hepática: Los pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1,5 x LSN inicial experimentaron mayor toxicidad que los pacientes con AST o ALT ≤2,5 x LSN o bilirrubina ≤1,5 x LSN inicial cuando fueron tratados con IXEMPRA a 40 mg/m² en combinación con capecitabina o como monoterapia en estudios de cáncer de mama. En combinación con capecitabina, la frecuencia total de reacciones adversas de grados 3/4, neutropenia febril, reacciones adversas graves y muertes relacionadas con la toxicidad fue mayor. Con monoterapia, la neutropenia de grado 4, neutropenia febril y reacciones adversas graves fueron más frecuentes. La seguridad y farmacocinética de IXEMPRA como monoterapia fueron evaluadas en un estudio de escalada de dosis en 56 pacientes con diferentes grados de alteración hepática. La exposición aumentó en pacientes con AST o bilirrubina elevadas. IXEMPRA en combinación con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT > 2,5 x LSN o bilirrubina > 1 x LSN debido al mayor riesgo de toxicidad y muerte relacionada con neutropenia. Los pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia deben recibir una dosis reducida dependiendo del grado de alteración hepática. No se recomienda el uso en pacientes con AST o ALT > 10 x LSN o bilirrubina > 3 x LSN. Los datos disponibles sobre pacientes con AST o ALT > 5 x LSN son limitados. Se debe ser cauto en el tratamiento de estos pacientes. Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a agentes que contienen Cremophor EL^® o sus derivados (p. ej. aceite de castor polioxietilado) no deben ser tratados con IXEMPRA. Todos los pacientes deben ser medicados previamente con un antagonista H₁ y H₂ aproximadamente 1 hora antes de la infusión de IXEMPRA y deben ser observados para detectar reacciones de hipersensibilidad (p. ej. sofocos, erupción, disnea y broncoespasmo). En caso de que se produzcan reacciones de hipersensibilidad graves se debe detener la administración de la infusión de IXEMPRA y comenzar un tratamiento de asistencia agresivo (p. ej. adrenalina, corticoesteroides). De los 1.323 pacientes tratados con IXEMPRA en estudios clínicos, 9 pacientes (1%) experimentaron reacciones de hipersensibilidad graves (incluida anafilaxia). Tres de los 9 pacientes pudieron ser tratados nuevamente. Los pacientes que experimentan una reacción de hipersensibilidad en un ciclo de IXEMPRA deben ser medicados previamente en los ciclos subsiguientes con un corticoesteroide además de los antagonistas H₁ y H_2, y se debe considerar la extensión del tiempo de infusión. Embarazo: Categoría D de embarazo: IXEMPRA puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No hay estudios adecuados y correctamente controlados con IXEMPRA en mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres que no queden embarazadas mientras reciben IXEMPRA. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe el fármaco, se le debe informar del riesgo potencial para el feto. Se estudiaron los efectos en el desarrollo embrio-fetal de ixabepilona en ratas y conejos preñados con dosis IV de 0,02; 0,08 y 0,3 mg/kg/día y 0,01; 0,03; 0,11 y 0,3 mg/kg/día, respectivamente. No hubo efectos teratogénicos. En ratas, se observó un aumento de las resorciones y pérdidas post implantación y una disminución en la cantidad de fetos vivos y del peso fetal en la dosis materna tóxica de 0,3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la exposición clínica en humanos según el ABC). Las anormalidades incluyeron una osificación disminuida de las vértebras caudales, el esternón y los metacarpos. En conejos, la ixabepilona causó toxicidad materna (muerte) y toxicidad embrio-fetal (resorciones) en dosis de 0,3 mg/kg/día (aproximadamente un décimo de la dosis clínica en humanos según el área de superficie corporal). No hubo fetos disponibles en esta dosis para evaluación. Uso en poblaciones específicas: madres en período de lactancia: no se conoce si la ixabepilona se excreta en la leche materna humana. Luego de la administración intravenosa de ixabepilona radiomarcada a ratas en los días 7 a 9 posparto, las concentraciones de radioactividad en la leche fueron comparables a las del plasma y disminuyeron paralelamente con las concentraciones plasmáticas. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna humana y debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en lactantes causadas por la ixabepilona, se debe tomar una decisión en cuanto a la interrupción de la lactancia o de la administración de IXEMPRA teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia de en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: los estudios clínicos de IXEMPRA no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años de edad y más para determinar si responden de un modo diferente al de los sujetos más jóvenes. Cuarenta y cinco de 431 pacientes tratados con IXEMPRA en combinación con capecitabina tenían 65 años de edad y 3 pacientes tenían ≥75. En general, la incidencia de reacciones adversas de grados 3/4 fue mayor en pacientes de ≥65 años de edad en comparación con los pacientes < 65 años de edad (82% frente al 68%) que incluye estomatitis de grados 3/4 (9% frente al 1%), diarrea (9% frente al 6%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (27% frente al 20%), neuropatía periférica (24% frente al 22%), neutropenia febril (9% frente al 3%), fatiga (16% frente al 12%) y astenia (11% frente al 6%). Las muertes relacionadas con toxicidad ocurrieron en 2 (4,7%) de 43 pacientes de 65 años con función hepática normal inicial o alteración leve. Treinta y dos de 240 pacientes con cáncer de mama tratados con IXEMPRA como monoterapia tenían ≥65 años de edad y 6 pacientes tenían ≥75. No se observaron diferencias generales en la seguridad en estos pacientes en comparación con los pacientes < 65 años de edad. Reacciones adversas cardíacas: La frecuencia de reacciones adversas cardíacas (isquemia miocárdica y disfunción ventricular) fue mayor en el grupo de tratamiento con IXEMPRA en combinación con capecitabina (1,9%) que en el grupo de capecitabina sola (0,3%). Se observaron arritmias supraventriculares en el brazo del estudio que recibió la combinación (0,5%) y no en el que recibió la capecitabina sola. Se debe ser cauto con los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca. En los pacientes que desarrollan isquemia cardíaca o función cardíaca disminuida se debe considerar la suspensión de IXEMPRA. Posibilidad de deterioro cognitivo causado por los excipientes: dado que IXEMPRA contiene alcohol deshidratado USP, se debe considerar la posibilidad de efectos sobre el sistema nervioso central y otros efectos del alcohol.

Interacciones.

Efecto de otros fármacos sobre ixabepilona: Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ixabepilona: Inhibidores de CYP3A4: La coadministración de ixabepilona con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, aumentó el ABC de ixabepilona en un 79% comparado con el tratamiento con ixabepilona sola. Si no se puede administrar un tratamiento alternativo, se debe considerar un ajuste de dosis. No se ha estudiado el efecto de inhibidores leves o moderados (p. ej. eritromicina, fluconazol o verapamil) sobre la exposición a ixabepilona. Por lo tanto, se debe ser cauto cuando se administran inhibidores de CYP3A4 leves o moderados durante el tratamiento con IXEMPRA y se deben considerar agentes terapéuticos alternativos que no inhiban el CYP3A4. Los pacientes que reciben inhibidores de CYP3A4 durante el tratamiento con IXEMPRA deben ser controlados de cerca para detectar toxicidad aguda (p. ej. control frecuente del recuento sanguíneo periférico entre los ciclos de administración de IXEMPRA). Fármacos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona: Inductores de CYP3A4: IXEMPRA es un sustrato del CYP3A4. La coadministración de IXEMPRA con rifampina, un inductor potente del CYP3A4, disminuyó el ABC de ixabepilona en un 43% en relación con el tratamiento con IXEMPRA sola. Otros inductores potentes del CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital) pueden también disminuir las concentraciones de ixabepilona ocasionando niveles subterapéuticos. Por lo tanto, los agentes terapéuticos con bajo potencial inductor enzimático se deben tener en cuenta para la coadministración con IXEMPRA. La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de ixabepilona de forma impredecible y, por lo tanto, se debe evitar su uso. En caso de que los pacientes deban recibir conjuntamente un inductor potente del CYP3A4, puede considerarse un ajuste gradual de la dosis. Efecto de ixabepilona sobre otros fármacos: La ixabepilona no inhibe las enzimas CYP a concentraciones clínicas relevantes y no se espera que altere las concentraciones plasmáticas de otros fármacos. Capecitabina: En pacientes con cáncer que recibieron ixabepilona (40 mg/m²) en combinación con capecitabina (1.000 mg/m²), la C_máx de ixabepilona disminuyó en un 19%, la C_máx de capecitabina disminuyó en un 27% y el ABC de 5-fluorouracilo aumentó en un 14% comparado con ixabepilona o capecitabina administradas por separado. La interacción no es clínicamente significativa dado que el tratamiento combinado está respaldado por datos de eficacia.

Conservación.

IXEMPRA Kit se debe refrigerar a una temperatura de 2°C a 8°C. Se debe mantener en el envase original hasta el momento del uso para protegerlo de la luz. No se debe congelar. Se deben seguir los procedimientos para el correcto manejo y eliminación de fármacos antineoplásicos. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica se deben usar guantes impermeables al manejar viales que contengan IXEMPRA, sin importar el momento, que incluye el desempaque y la inspección, el traslado dentro de un sitio y la preparación y administración de la dosis.

Sobredosificación.

La experiencia con sobredosificación de IXEMPRA se limita a casos aislados. Las reacciones adversas informadas en estos casos incluyeron neuropatía periférica, fatiga, dolor/mialgia musculoesquelético/a y síntomas gastrointestinales (náuseas, anorexia, diarrea, dolor abdominal, estomatitis). La mayor dosis administrada por error fue de 100 mg/m² (dosis total: 185 mg). No existe antídoto conocido para la sobredosis de IXEMPRA. En caso de sobredosis, el paciente debe ser controlado cuidadosamente y se debe administrar tratamiento de asistencia. El tratamiento de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas de asistencia para tratar las manifestaciones clínicas presentes.

Presentación.

IXEMPRA se suministra como un Kit que contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección y un vial de DILUYENTE para IXEMPRA. IXEMPRA Kit contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección de 15 mg y un vial de DILUYENTE para IXEMPRA de 8 mL. IXEMPRA Kit contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección de 45 mg y un vial de DILUYENTE para IXEMPRA de 23,5 mL.