LARIAM^®

ROCHE

Antipalúdico (antimalárico).

Composición.

Cada comprimido ranurado contiene: Principio activo: 274,09 mg de clorhidrato de mefloquina racémico, equivalente a 250 mg de mefloquina base. Excipientes: poloxámero 3800, celulosa microcristalina, lactosa, almidón de maíz, crospovidona, alginato de calcio y amonio, talco y estearato de magnesio.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Lariam actúa sobre las formas asexuales intraeritrocíticas de los parásitos palúdicos que afectan al ser humano: Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale. Lariam también es eficaz contra los parásitos del paludismo que son resistentes a otros antipalúdicos (cloroquina, proguanil, pirimetamina y combinaciones de pirimetamina y sulfamida). Ensayos clínicos / Eficacia: En un estudio aleatorizado de doble ciego, viajeros no inmunes a una región con paludismo endémico recibieron profilaxis antipalúdica con mefloquina (483 sujetos) y atovacuona-proguanil (493 sujetos). La eficacia de la quimioprofilaxis se evaluó como variable de valoración secundaria. La duración media del viaje fue de ~2,5 semanas; el 79% de los sujetos viajaron a África. Se aleatorizó inicialmente a 1.013 sujetos para recibir mefloquina (n = 505) o atovacuona-proguanil (n = 508). Se retiró del estudio a 37 sujetos por diversas razones. De los 976 sujetos que recibieron ≥ 1 dosis de la medicación estudiada, 966 (99%) finalizaron el estudio y 963 finalizaron el período de seguimiento de 60 días con los datos de la eficacia registrados. Aunque se detectaron anticuerpos contra la proteína del circumsporozoito en 10 sujetos (5 de cada grupo), no se desarrolló paludismo en ninguno de ellos (eficacia mínima del 100% tanto de la mefloquina como de atovacuona-proguanil). No hubo ningún caso de paludismo confirmado en este estudio (eficacia máxima del 100% tanto de la mefloquina como de atovacuona-proguanil). Los resultados mostraban una eficacia similar de la mefloquina y de atovacuona-proguanil para la profilaxis antipalúdica en viajeros no inmunes (ver Tabla 3).

Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Dada la ausencia de una formulación intravenosa, no se ha establecido la biodisponibilidad oral absoluta de la mefloquina. En comparación con la solución oral, la biodisponibilidad de los comprimidos es superior al 85%. La toma con alimentos incrementa significativamente la velocidad y el grado de absorción, lo que se traduce en un aumento de la biodisponibilidad del orden del 40%. La concentración plasmática máxima tras una dosis oral única de Lariam se alcanza a las 6-24 horas (mediana: unas 17 horas). La concentración plasmática máxima en mg/l equivale aproximadamente a la dosis en miligramos (por ejemplo una dosis única de 1.000 mg produce una concentración máxima del orden de 1.000 mg/l). Con una dosis de 250 mg una vez por semana, la concentración plasmática máxima en equilibrio de 1.000-2.000 mg/l se alcanza al cabo de 7-10 semanas. Distribución: En adultos sanos, el volumen aparente de distribución es del orden de 20 l/kg, lo que indica una amplia distribución hística. La mefloquina puede acumularse en los eritrocitos parasitados en una proporción eritrocitos/plasma de aproximadamente 2. La fijación de la mefloquina a las proteínas se sitúa en torno al 98%. Se considera que para conseguir una eficacia profiláctica del 95% es necesario alcanzar una concentración plasmática de mefloquina de 620 ng/ml. La mefloquina atraviesa la barrera placentaria. Parece que el paso a la leche materna es mínimo (ver Lactancia). Metabolismo: La mefloquina experimenta una amplia metabolización hepática por el sistema enzimático del citocromo P450. Estudios in vitro e in vivo parecen indicar claramente que CYP3A4 es la principal isoforma implicada. Se han identificado dos metabolitos de la mefloquina en el ser humano. El principal, el ácido 2,8-bis-trifluorometil-4-quinolina carboxílico, es inactivo frente a P. falciparum. En un estudio en voluntarios sanos, la aparición de este metabolito en el plasma se produjo a las 2-4 horas de una sola dosis oral única de mefloquina. La concentración plasmática máxima del metabolito, aproximadamente un 50% superior a la de la mefloquina, se alcanzó al cabo de 2 semanas. Después, las concentraciones plasmáticas del principal metabolito y de la mefloquina descendieron a una velocidad similar. El área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) del principal metabolito fue 3-5 mayor que la del fármaco original. Del otro metabolito, un alcohol, sólo se detectaron cantidades ínfimas. Eliminación: En varios estudios realizados con adultos sanos, la semivida de eliminación de la mefloquina osciló entre 2 y 4 semanas (media: unas 3 semanas). El aclaramiento total es sobre todo hepático y se sitúa en torno a 30 ml/min. La mefloquina se excreta sobre todo en la bilis y las heces. En voluntarios, la excreción urinaria de mefloquina inalterada y de su principal metabolito ascendió al 9% y 4% de la dosis, respectivamente. No se han detectado otros metabolitos en la orina. Farmacocinética en poblaciones especiales: El embarazo carece de efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de la mefloquina. La farmacocinética de la mefloquina puede alterarse en el paludismo agudo. Se han observado diferencias farmacocinéticas entre diversos grupos étnicos. Sin embargo, en la práctica son de menor importancia en comparación con el estado inmunitario del huésped y la sensibilidad del parásito. La semivida de eliminación de la mefloquina no varía durante la profilaxis a largo plazo.

Indicaciones.

Terapia y profilaxis de la malaria. Terapia: Lariam se indica para el tratamiento oral de la malaria, en particular cuando ésta ha sido provocada por cepas de P. falciparum resistente a otros antipalúdicos. También puede utilizarse para el tratamiento de cepas de P. vivax y malaria combinada (ver Dosificación). Profilaxis: Se recomienda Lariam para quienes viajan a áreas palúdicas, en particular para quienes viajan a las áreas donde existe un alto riesgo de infección con cepas de P. falciparum resistente a otros antipalúdicos. Tratamiento en caso de emergencia: También se prescribe Lariam a quienes viajan como un medicamento de reserva, que deben tomar como una medida de emergencia en caso de que se sospeche la presencia de malaria y no se disponga de atención médica inmediata.

Dosificación.

La mefloquina tiene un sabor amargo y levemente picante. Los comprimidos de Lariam deben deglutirse enteros, de preferencia, después de una comida, con al menos un vaso de líquido. En el caso de los niños u otras personas que tengan dificultades para tomarlos enteros, también se los puede triturar y formar una suspensión en un poco de agua, leche u otra bebida. Tratamiento curativo: La dosis terapéutica total de mefloquina recomendada para los pacientes no inmunes es de 20 a 25 mg/kg. En el caso de los individuos parcialmente inmunes puede bastar una dosis total menor a 15 mg/kg. Por lo tanto, las personas no inmunes que pesen más de 45 kg deben recibir un total de 1250 - 1500 mg de mefloquina (5-6 comprimidos de Lariam), mientras que los pacientes parcialmente inmunes que pesen lo mismo, deben recibir 750 - 1000 mg (3-4 comprimidos de Lariam).

A los pacientes que vomitan en menos de 30 minutos después de ingerida la droga se les debe dar una segunda dosis completa. Si el vómito se produce 30 a 60 minutos después de una dosis, se debe dar otra media dosis. Después del tratamiento de la malaria P. vivax, se debe considerar una nueva profilaxis con un derivado de 8-aminoquinolina (por ejemplo, primaquina) para eliminar las formas hepáticas. Si un tratamiento completo con Lariam no produce ninguna mejora dentro de 48 a 72 horas, se debe considerar el uso de tratamientos alternativos. Cuando se presenta la malaria avanzada durante la profilaxis con Lariam, los médicos deben evaluar con minuciosidad que antipalúdico usar para la terapia. En lo que respecta al uso de halofantrina, remítase a contraindicaciones. Pautas posológicas especiales: Profilaxis: La dosis profiláctica recomendada de Lariam es de más o menos 5 mg/kg una vez a la semana. La primera dosis debe ingerirse por lo menos una semana antes de llegar a un área endémica. Si esto no es posible, se debe dar una dosis cargada. En los adultos que pesan más de 45 kg, esto corresponde a un comprimido semanal. En medicina, podría ser conveniente empezar cn la profilaxis 2 a 3 semanas antes de la partida, para asegurar que la combinación de drogas se tolera bien. Las dosis semanales se deben ingerir el mismo día de la semana. Para reducir el riesgo de malaria después de abandonar un área endémica, se debe continuar la profilaxis por 4 semanas más. 1. Adultos y niños que pesan más de 45 kg: En las personas que pesan más de 45 kg, la dosis profiláctica es de 250 mg de mefloquina (1 comprimido de Lariam) una vez a la semana. 2. Niños y adultos que pesan menos de 45 kg: La dosis semanal disminuye en proporción al peso corporal: > 30 - 45 kg 3/4 comprimido; > 20 - 30 kg 1/2 comprimido; hasta 20 kg 1/4 comprimido. La experiencia obtenida con Lariam en niños de menos de 2 años de edad o que pesan menos de 15 kg, es limitada, por lo que no se recomienda su uso. Cuando la profilaxis con Lariam falla, los médicos deben evaluar con minuciosidad cuál es el antipalúdico que debe usarse en la terapia. Tratamiento en caso de emergencia: Lariam se puede prescribir para usar como un medicamentos de reserva en caso que no se disponga de atención médica inmediata. El autotratamiento debe comenzar con una dosis aproximada de 15 mg/kg; por lo tanto, en el caso de los pacientes que pesan 45 kg o más, la dosis inicial sería de 3 comprimidos de Lariam. Si no fuera posible obtener atención médica pofesional dentro de 24 horas, y no se producen efectos colaterales graves; se debe tomar una segunda fracción de la dosis terapéutica total 6 a 8 horas más tarde (2 comprimidos en el caso de los pacientes que pesan 45 kg o más). Los pacientes que pesan más de 60 kg deben tomar un comprimido adicional de 6 a 8 horas después de la segunda dosis. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a un doctor en la primera oportunidad que tengan, incluso si sienten que se han recuperado por completo.

Contraindicaciones.

El uso de Lariam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la mefloquina o a compuestos químicamente relacionados (por ejemplo quinina, quinidina), o bien a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación. Lariam no debe prescribirse como profilaxis a personas con depresión activa o con antecedentes de trastornos psiquiátricos mayores o convulsiones.

Reacciones adversas.

En las dosis utilizadas contra el paludismo agudo, es posible que las reacciones adversas a Lariam no sean diferenciables de los síntomas de la propia enfermedad. Los efectos secundarios más frecuentes de la profilaxis con Lariam -náuseas, vómitos, mareos- suelen ser leves y pueden disminuir en el curso de la administración, aunque aumente la concentración plasmática del fármaco. En la quimioprofilaxis, el perfil de seguridad de la mefloquina se caracteriza por un predominio de las reacciones neuropsiquiátricas adversas (ver Advertencias). En el año 2009 se publicó una revisión sistemática que incluía un estudio aleatorizado de doble ciego en 976 pacientes (483 tratados con mefloquina y 493 con atovacuona-proguanil) en el que se produjeron efectos neuropsiquiátricos adversos relacionados con el tratamiento en 139/483 (28,8%) pacientes del grupo mefloquina frente a 69/493 (14%) del grupo atovacuona-proguanil (Tablas 1 y 2). En ningún grupo hubo acontecimientos adversos graves atribuibles a la medicación.



Los estudios in vitro e in vivo no revelaron hemólisis asociada a deficiencia de G6PD. Ensayos clínicos: Alteraciones analíticas: Elevación transitoria de las transaminasas, leucocitopenia o leucocitosis, trombocitopenia. Experiencia tras la comercialización: Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia: nada frecuente. Trastornos psiquiátricos: Trastornos del sueño (insomnio, sueños anormales): muy frecuentes. Agitación, inquietud, ansiedad, depresión, cambios de humor, crisis de angustia, estado confusional, alucinaciones, agresividad, reacciones psicóticas o paranoides: nada frecuentes. En raras ocasiones se han notificado casos de ideación suicida, pero no se ha establecido ninguna relación con la administración del fármaco. Trastornos del sistema nervioso: Mareo, alteración del equilibrio, cefalea, somnolencia: muy frecuentes. Síncope, convulsiones, pérdida de memoria, neuropatías sensoriales y motoras (parestesias, temblor y ataxia): nada frecuentes. Se han notificado casos aislados de encefalopatía. Trastornos oculares: Deterioro visual: nada frecuente. Trastornos auditivos y laberínticos: Vértigo: muy frecuente. Trastornos vestibulares, incluidos acúfenos e hipoacusia: nada frecuentes. Trastornos cardíacos: Taquicardia, palpitaciones, bradicardia, frecuencia cardíaca irregular, extrasístoles, otros trastornos transitorios de la conducción cardíaca: nada frecuentes. Se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular. Trastornos vasculares: Trastornos circulatorios (hipotensión, hipertensión, rubefacción): nada frecuentes. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea: nada frecuente. En muy raras ocasiones se ha notificado neumonía de posible origen alérgico. Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal: muy frecuentes. Dispepsia: nada frecuente. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Erupción, exantema, eritema, urticaria, prurito, alopecia, hiperhidrosis: nada frecuentes. Se han notificado casos aislados de eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Debilidad muscular, calambres musculares, mialgia, artralgia: nada frecuentes. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema, dolor torácico, astenia, malestar general, fatiga, escalofríos, pirexia: nada frecuentes. Trastornos hepatobiliares: Se han descrito trastornos hepáticos relacionados con la medicación, desde elevaciones asintomáticas y transitorias de las transaminasas hasta insuficiencia hepática. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Agranulocitosis, anemia aplásica.

Advertencias.

Como ocurre con la mayoría de los medicamentos, no cabe prever todas las reacciones de hipersensibilidad posibles, desde los efectos cutáneos leves a las reacciones anafilácticas. En pacientes con epilepsia, la administración de Lariam puede aumentar el riesgo de convulsiones. Por tanto, en estos pacientes Lariam se recetará exclusivamente como tratamiento curativo, y tan sólo si es absolutamente necesario su uso por motivos médicos (ver Interacciones). La eliminación de la mefloquina puede alargarse en pacientes con disfunción hepática, dando lugar a concentraciones plasmáticas más altas y un riesgo mayor de reacciones adversas. Dado el riesgo de una prolongación potencialmente letal del intervalo QT, no se administrará halofantrina para la profilaxis o el tratamiento del paludismo durante el tratamiento con Lariam y las 15 semanas siguientes a la última dosis de Lariam (ver Eliminación). Considerando el aumento de la concentración plasmática y la semivida de eliminación de la mefloquina tras la coadministración con ketoconazol, el riesgo de prolongación del intervalo QTc puede existir también si se toma ketoconazol durante la administración de Lariam como profilaxis o tratamiento del paludismo o dentro de las 15 semanas siguientes a la última dosis de Lariam (ver Interacciones). En la quimioprofilaxis, el perfil de seguridad de la mefloquina se caracteriza por un predominio de las reacciones neuropsiquiátricas adversas. Si sobreviene ansiedad, depresión, inquietud o confusión con carácter agudo durante el uso profiláctico de Lariam, se suspenderá su administración y se recomendará otro fármaco profiláctico. Dada la larga semivida de la mefloquina, las reacciones adversas a Lariam pueden producirse o perdurar varias semanas después de suspendida su administración. En un pequeño número de pacientes se han descrito mareos o vértigo y alteración del equilibrio que podían persistir durante meses tras la retirada del medicamento. Existen patrones geográficos de resistencia farmacológica de P. falciparum, por lo cual la elección preferible de la profilaxis antipalúdica puede diferir de una región a otra. Se ha descrito resistencia de P. falciparum a la mefloquina, predominantemente en regiones con multirresistencia del sureste asiático. También se ha observado en algunas regiones resistencia cruzada entre la mefloquina y la halofantrina, así como entre la mefloquina y la quinina. Para recibir consejo actualizado sobre patrones geográficos debe consultarse a los centros nacionales con experiencia. Se han descrito casos de agranulocitosis y anemia aplásica durante el tratamiento con Lariam (ver Reacciones adversas). Capacidad para conducir y utilizar máquinas: Las personas que sufran mareos, alteración del equilibrio u otros trastornos del sistema nervioso central o periférico, deben tener precaución a la hora de conducir vehículos, pilotar aviones, manejar máquinas, bucear a grandes profundidades o realizar otras actividades que exijan un alto grado de conciencia y una coordinación motora fina. En un pequeño número de pacientes se han descrito mareos o vértigo y alteración del equilibrio que podían persistir durante meses tras la retirada del medicamento (ver Reacciones adversas).

Interacciones.

La administración concomitante de Lariam y otras sustancias relacionadas (por ejemplo quinina, quinidina, cloroquina) puede causar anomalías electrocardiográficas y aumentar el riesgo de convulsiones (ver Dosificación). Se ha evidenciado que la utilización de halofantrina durante la administración de Lariam como profilaxis o tratamiento del paludismo o dentro de las 15 semanas siguientes a la última dosis de Lariam prolonga considerablemente el intervalo QTc (ver Advertencias). Considerando el aumento de la concentración plasmática y la semivida de eliminación de la mefloquina tras la coadministración con ketoconazol, el riesgo de prolongación del intervalo QTc puede existir también si se toma ketoconazol durante la administración de Lariam como profilaxis o tratamiento del paludismo o dentro de las 15 semanas siguientes a la última dosis de Lariam (ver Interacciones y Eliminación). Con la mefloquina sola no se ha observado una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTc. Ésta parece ser la única interacción de este tipo con Lariam con importancia clínica, aunque en teoría la administración concomitante de otros fármacos que alteran la conducción cardíaca (por ejemplo antiarrítmicos, betabloqueantes, antagonistas del calcio, antihistamínicos o bloqueantes H₁, antidepresivos tricíclicos, fenotiazinas) también podría alargar el intervalo QTc. No hay, sin embargo, datos concluyentes de que la administración concomitante de mefloquina y los fármacos antedichos influya en la función cardíaca. En pacientes tratados con anticonvulsivantes (por ejemplo ácido valproico, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína), el uso concomitante de Lariam puede reducir la concentración plasmática de anticonvulsivante y, por consiguiente, empeorar el control de las crisis. Por tanto, en algunos casos será preciso ajustar la dosis de anticonvulsivante. Cuando se toma Lariam al mismo tiempo que vacunas antitifoideas atenuadas por vía oral, no puede descartarse una atenuación de la inmunización. Por consiguiente, la vacunación con bacterias vivas atenuadas debe haberse completado al menos 3 días antes de la primera dosis de Lariam. Aunque no se conocen otras interacciones medicamentosas, antes de partir de viaje debe vigilarse la acción de Lariam en los viajeros que reciban concomitantemente otros medicamentos, sobre todo en los diabéticos y los tratados con anticoagulantes. Otras interacciones posibles: La mefloquina no inhibe ni induce el sistema enzimático del citocromo P450. Por tanto, no es de esperar que afecte al metabolismo de los fármacos administrados simultáneamente con la mefloquina. Sin embargo, los inhibidores de la isoenzima CYP3A4 podrían modificar la farmacocinética o el metabolismo de la mefloquina elevando su concentración plasmática y el riesgo de reacciones adversas. La mefloquina debe utilizarse, por consiguiente, con precaución cuando se administre concomitantemente con inhibidores del CYP3A4. De igual modo, los inductores de la isoenzima CYP3A4 pueden alterar la farmacocinética o el metabolismo de la mefloquina disminuyendo su concentración plasmática. Inhibidores de la CYP3A4: Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos puso de manifiesto que la coadministración de ketoconazol, un fuerte inhibidor de la CYP3A4, aumentaba la concentración plasmática y la semivida de eliminación de la mefloquina. Inductores de la CYP3A4: El uso prolongado de la rifampicina, un potente inductor de la CYP3A4, reducía la concentración plasmática y la semivida de eliminación de la mefloquina. Substratos e inhibidores de la P-glucoproteína: Se ha observado in vitro que la mefloquina es un substrato y un inhibidor de la P-glucoproteína. Por consiguiente, pueden darse interacciones farmacológicas con fármacos que sean substratos o modifiquen la expresión de este transportador. Todavía no se conoce la relevancia clínica de estas interacciones. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: En dosis 5-20 veces superiores a la dosis terapéutica humana, la mefloquina era teratógena en ratones y ratas, así como embriotóxica en conejos. Sin embargo, la experiencia clínica con Lariam no ha revelado efectos embriotóxicos ni teratógenos. No obstante, Lariam sólo debe utilizarse durante el primer trimestre de embarazo cuando los beneficios previstos justifiquen el riesgo para el feto. A las mujeres potencialmente fértiles se les aconsejará que utilicen algún método anticonceptivo durante la profilaxis del paludismo con Lariam y los 3 meses siguientes. Ahora bien, si de manera imprevista se produjera un embarazo, no se considera que la quimioprofilaxis antipalúdica con Lariam sea una indicación para interrumpirlo. Acerca del uso de la mefloquina durante el embarazo, consúltense las directrices nacionales e internacionales actuales. Lactancia: La mefloquina se excreta con la leche materna en pequeñas cantidades, cuya actividad se desconoce. Sin embargo, existen indicios de que no se producen reacciones adversas en los niños amamantados por mujeres que toman Lariam. Acerca del uso de la mefloquina en madres lactantes, consúltense las directrices nacionales e internacionales actuales. Niños: No se han observado cambios importantes relacionados con la edad en lo que respecta a la farmacocinética de la mefloquina. En consecuencia, la posología correspondiente a los niños puede extrapolarse de las dosis recomendadas en los adultos. La seguridad y eficacia de la mefloquina para el tratamiento de la malaria en paciente pediátricos menores de 6 meses no se han establecido. Insuficiencia renal: Dado que sólo una pequeña proporción del fármaco se elimina por vía renal, no se han llevado a cabo estudios de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal. La mefloquina y su metabolito principal no se eliminan por hemodiálisis en grado apreciable. Por lo tanto, en pacientes dializados no está indicado realizar ningún ajuste posológico quimioprofiláctico especial para alcanzar una concentración plasmática similar a la obtenida en las personas sanas.

Conservación.

Los comprimidos son sensibles a la humedad, por lo que deben mantenerse en el blíster hasta el momento de la toma. Véanse también en el envase externo las observaciones sobre la conservación. Este medicamento no deberá utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su localidad.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: En caso de sobredosis de Lariam, pueden ser más intensos los efectos secundarios mencionados en Reacciones adversas. Tratamiento: Tras una sobredosis de Lariam se aplicará a los pacientes tratamiento sintomático y de apoyo. No existen antídotos específicos. Se controlará la función cardíaca (a ser posible mediante ECG) y el estado neuropsiquiátrico durante al menos 24 horas. Es preciso proporcionar tratamiento sintomático e intensivo según las necesidades, en especial para los trastornos cardiovasculares.

Presentación.

Comprimidos (ranurados) de 250 mg x 8.