MEBRAL^®

GADOR PHARMA

Agente anti-demencia.

Composición.

Cada comprimido recubierto de MEBRAL^® contiene: Memantina clorhidrato 10,00 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina, Almidón pregelatinizado, Dióxido de silicio coloidal, Croscarmelosa de sodio, Estearato de magnesio, Hipromelosa, Dióxido de titanio, Polietilenglicol, Polisorbato, Cera de abejas, Cera carnauba, Ácido sórbico, Agua purificada, c.s.

Farmacología.

La memantina ejerce su efecto terapéutico a través de su acción antagonista no competitiva de los receptores NMDA (canales operados por receptores). No hay evidencia de que la memantina prevenga o haga más lenta la neurodegeneración que ocurre en la enfermedad de Alzheimer. La memantina presentó una afinidad baja por los receptores GABA, benzodiazepínicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos y receptores de glicina y por canales Ca²⁺ voltaje dependientes, canales de Na⁺ ó K⁺. La memantina presentó, asimismo, efectos antagonistas en el receptor 5HT, con una potencia similar a la que presenta para los receptores NMDA y para el bloqueo de receptores nicotínicos de acetilcolina con una potencia de un sexto a un décimo. Estudios in vitro han demostrado que la memantina no afecta a la inhibición reversible de la acetilcolinesterasa por donepezilo, galantamina o tacrina. Farmacocinética: Posterior a su administración oral, la memantina se absorbe bien y presenta una farmacocinética lineal a dosis terapéuticas. Se excreta predominantemente en la orina, inalterada con una vida media de eliminación de 60 a 80 horas aproximadamente. Absorción y distribución: Posterior a su administración oral, la memantina es altamente absorbida y las concentraciones máximas se alcanzan en alrededor de 3 a 7 horas. Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la absorción de la memantina. Su volumen de distribución es de 9-11 L/kg y la unión a la proteínas plasmáticas es baja (45%). Metabolismo y Eliminación: La memantina posee una biotransformación baja. Cerca del 48% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina; el resto se convierte en tres metabolitos polares: el conjugado N-gludantano, la 6-hidroxi-memantina y la memantina 1-nitroso-deaminada. Estos metabolitos poseen una actividad antagonista mínima de los receptores NMDA. Un total de 74% de la dosis administrada es excretada como la suma de la droga madre y el conjugado N-gludantano. El sistema enzimático microsomal hepático CYP450 no desempeña un rol importante en el metabolismo de la memantina. La memantina tiene una vida media de eliminación de 60 a 80 horas aproximadamente. La depuración renal comprende secreción tubular activa moderada por reabsorción tubular dependiente del pH. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: La vida media de eliminación se incrementó en 18, 41 y 95% en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal leve y moderado. La dosis debería reducirse en pacientes con deterioro renal severo. Insuficiencia hepática: La vida media de eliminación se incrementó en 16% en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con sujetos sanos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático leve y moderado. Memantina debería ser administrada con precaución en pacientes con deterioro hepático severo, dado que la farmacocinética no ha sido evaluada en esta población. Ancianos: La farmacocinética de la memantina es similar en jóvenes y ancianos. Género: Tras la administración de dosis múltiples de la memantina 20 mg/día (en dos tomas diarias), las mujeres presentaron un exposición aproximadamente 45% mayor que los hombres, pero no se registró ninguna diferencia en la exposición al considerar el peso corporal.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar el diagnostico siguiendo las directrices actuales. MEBRAL^® debe administrarse una vez al día, siempre a la misma hora. Los comprimidos recubiertos con película pueden tomarse con o sin alimentos. Adultos: MEBRAL^® comprimidos recubiertos 10 mg: Escalado de dosis: Ajuste de la dosis: La dosis máxima diaria es de 20 mg al día. Para reducir el riesgo de sufrir efectos indeseados, la dosis de mantenimiento se alcanza incrementando la dosis 5 mg cada semana durante las primeras 4 semanas de la siguiente manera. Para realizar este ajuste de dosis existen comprimidos con diferentes dosis: Semana 1 (día 1-7): El paciente debe tomar la mitad de un comprimido recubierto de 10 mg (5 mg) al día durante 7 días. Semana 2 (día 8-14): El paciente debe tomar un comprimido recubierto de 10 mg (10 mg) al día durante 7 días. Semana 3 (día 15-21): El paciente debe tomar un comprimido recubierto con de 10 mg y medio (15 mg) al día durante 7 días. Semana 4 (día 22-28): El paciente debe tomar un comprimido recubierto de 20 mg en adelante. Dosis de mantenimiento: La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día. Ancianos: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (20 mg una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente. Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de MEBRAL^® en niños menores de 18 años debido a una falta de datos de seguridad y eficacia. Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (aclaramiento de creatinina de 50-80 mL/min.), no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-49 mL/min.), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolerara bien después de, al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 5-29 mL/min.) la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de MEBRAL^® a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Contraindicaciones.

MEBRAL^® (clorhidrato de memantina) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de memantina o a cualquiera de los excipientes utilizados en la fórmula.

Efectos secundarios.

La experiencia descrita en esta sección deriva de estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia vascular. Eventos adversos que llevaron a la discontinuación del fármaco: En los estudios controlados con placebo en los cuales los pacientes con demencia recibieron dosis de memantina de hasta 20 mg/día, la probabilidad de discontinuación debida a un evento adverso fue la misma en el grupo que recibió memantina que en el grupo que recibió placebo. Ningún evento adverso individual ha sido asociado con la interrupción del tratamiento en 1% o más de los pacientes tratados con memantina y en un porcentaje mayor que con placebo. Eventos adversos reportados en estudios controlados: Los eventos adversos citados en los estudios con memantina, reflejan la experiencia obtenida en estudios clínicos estrictamente controlados en un grupo de pacientes especialmente seleccionado. Estos índices de frecuencia no corresponden a los registrados en la clínica médica o en otros estudios clínicos, ya que las condiciones de uso, la conducta registrada y el tipo de pacientes tratados pueden diferir. En la siguiente tabla se enumeran los signos y síntomas emergentes del tratamiento, registrados en al menos 2% de los pacientes en los estudios controlados en demencias y cuyo índice de frecuencia fue superior para los pacientes tratados con memantina que para aquellos tratados con placebo. No se presentaron eventos adversos con una frecuencia de al menos 5% y el doble del porcentaje de placebo.

Otros eventos adversos que se presentaron con una incidencia de al menos 2% en los pacientes tratados con memantina, pero con un porcentaje mayor o igual con placebo fueron: agitación, caídas, lesiones, incontinencia urinaria, diarrea, bronquitis, insomnio, infección del tracto urinario, estado pseudogripal, marcha anormal, depresión, infección del aparato respiratorio superior, ansiedad, edema periférico, náuseas, anorexia y artralgias. El perfil general de eventos adversos y los porcentajes de incidencia correspondientes a los eventos adversos individuales en la subpoblación de pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa no fueron diferentes del perfil y de los porcentajes de incidencia descritos anteriormente para la población general con demencia. Cambios en los signos vitales: Se compararon los grupos de memantina y placebo con respecto a (1) cambio medio respecto de los valores basales en los signos vitales (pulso, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica y peso) y (2) la incidencia de pacientes que reunían los criterios de cambios clínicamente significativos respecto al basal en estas variables. No se registraron cambios clínicamente importantes en los signos vitales en pacientes tratados con memantina. Una comparación entre las mediciones de los signos vitales en posición supina y de pie para memantina y placebo en pacientes ancianos normales indicó que el tratamiento con memantina no se asocia con cambios ortostáticos. Laboratorio: Se compararon los grupos de memantina y placebo con respecto a (1) cambio medio respecto de los valores basales en diversas variables séricas, hematológicas y urinarias y (2) la incidencia de pacientes que reunían los criterios de cambios potenciales clínicamente significativos respecto de los valores basales en estas variables. Estos análisis no revelaron cambios clínicamente importantes en los parámetros de las pruebas de laboratorio asociados al tratamiento con memantina. Cambios electrocardiográficos: Se compararon los grupos de memantina y placebo con respecto a (1) cambio medio respecto de los valores basales en diversos parámetros de ECG y (2) la incidencia de los pacientes que reunían los criterios de cambios potenciales clínicamente significativos en estas variables, Estos análisis no revelaron cambios clínicamente importantes en los parámetros de ECG asociados al tratamiento con memantina. Otros Eventos Adversos observados durante los Estudios Clínicos: Se ha administrado memantina a aproximadamente 1.350 pacientes con demencia, de los cuales más de 1.200 recibieron la dosis máxima recomendada de 20 mg/día. Los pacientes recibieron tratamiento con memantina durante períodos de hasta 884 días, 862 pacientes recibieron al menos 24 semanas de tratamiento y 387 pacientes recibieron 48 semanas o más de tratamiento. Los signos y síntomas emergentes del tratamiento que se presentaron durante 8 estudios clínicos controlados y 4 estudios abiertos fueron registrados como eventos adversos por los investigadores clínicos, que utilizaron terminología de su propia elección. Para brindar una estimación general acerca de la proporción de individuos que presentaban tipos similares de eventos, estos fueron agrupados en un pequeño número de categorías estandarizadas, utilizando terminología de la OMS, y en todos los estudios se calcularon las frecuencias con las que se presentaron los eventos. Se incluyen todos los eventos adversos que se presentaron en al menos dos pacientes, excepto aquellos ya enumerados en la tabla anterior, los términos de la OMS demasiado generales como para ser informativos, síntomas menores o eventos que probablemente no han sido causados por el fármaco (por ser comunes en la población estudiada). Los eventos han sido clasificados por aparato y han sido enumerados utilizando las siguientes definiciones: frecuentes: aquellos que se presentan en al menos 1/100 pacientes; ocasionales: aquellos que se presentan el 1/100 a 1/1.000 pacientes. Estos eventos adversos no están necesariamente relacionados con el tratamiento con memantina, y en la mayoría de los casos han sido observados con una frecuencia similar en los pacientes tratados con placebo en los estudios controlados. Generales: Frecuentes: síncope. Ocasionales: hipotermia, reacción alérgica. Cardiovasculares: Frecuentes: insuficiencia cardiaca. Ocasionales: angina de pecho, bradicardia, infarto de miocardio, tromboflebitis, fibrilación auricular, hipotensión, paro cardíaco, hipotensión postural, embolia pulmonar, edema pulmonar. Sistema nervioso Central Periférico: Frecuentes: accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, vértigo, ataxia, hipoquinesia. Ocasionales: parestesias, convulsiones, extrapiramidalismos, hipertonía, temblor, afasia, hipoestesia, trastornos de la coordinación, hemiplejía, hiperquinesia, contracciones musculares involuntarias, estupor, hemorragia cerebral, neuralgia, ptosis, neuropatía. Gastrointestinales: Ocasionales: gastroenteritis, diverticulitis, hemorragia gastrointestinal, melena, ulceración esofágica. Trastornos Hemáticos y Linfáticos: Frecuentes: anemia. Ocasionales: leucopenia. Trastornos Metabólicos y Nutricionales: Frecuentes: incremento de la fosfatasa alcalina, disminución del peso corporal. Ocasionales: deshidratación, hiponatremia, diabetes mellitus agravada. Trastornos Psiquiátricos: Frecuentes: reacción agresiva. Ocasionales: delirio, trastorno de la personalidad, labilidad emocional, nerviosismo, trastornos del sueño, incremento de la libido, psicosis, amnesia, apatía, reacción paranoide, esquema de pensamiento anormal, llanto anormal, aumento del apetito, pesadillas, confusión, despersonalización, neurosis, intento de suicidio. Respiratorios: Frecuentes: neumonía. Ocasionales: apnea, asma, hemoptisis. Cutáneos y Anexos: Frecuentes: rash. Ocasionales: ulceración, prurito, celulitis, eczema, dermatitis, rash eritematoso, alopecia, urticaria. Sentidos Especiales: Frecuentes: cataratas, conjuntivitis. Ocasionales: degeneración lútea de la mácula, disminución de la agudeza visual, disminución de la audición, tinnitus, blefaritis, visión borrosa, opacidad corneana, glaucoma, hemorragia conjuntival, dolor ocular, hemorragia retiniana, xeroftalmía, diplopía, lagrimeo anormal, miopía, desprendimiento de retina. Urinarios: Frecuentes: micción frecuente. Ocasionales: disuria, hematuria, retención urinaria. Eventos adversos de otras fuentes: La memantina ha sido comercializa desde 1982 y ha sido evaluada en estudios clínicos que incluyen pacientes con dolor neuropático, enfermedad de Parkinson, síndrome cerebral orgánico y espasticidad. Los siguientes eventos adversos, de los cuales no se puede determinar la relación casual, han sido reportados como asociados temporariamente al tratamiento con memantina en más de un paciente, y no se encuentran descritos en otro lugar en las indicaciones: acné, fracturas, síndrome del túnel carpiano, claudicación, hiperlipidemia, impotencia, otitis media, trombocitopenia.

Precauciones.

Interacciones medicamentosas: Antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA): No se ha evaluado sistemáticamente el uso combinado de la memantina con otros antagonistas NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfano) y dicho uso combinado deberá considerarse con precaución. Sustratos de las enzimas microsomales: Estudios in vitro realizados con sustratos marcados de las enzimas del CYP450 (1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) presentaron una inhibición mínima de estas enzimas por parte de la memantina. No se esperan interacciones farmacocinéticas con drogas metabolizadas por estas enzimas. Efectos de inhibidores y/o sustrados de enzimas microsomales sobre el metabolismo de la memantina: La memantina se elimina predominantemente por vía renal y no se espera que las drogas que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450, alteren el metabolismo de la memantina. Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (AChE): La co-administración de memantina con donepezilo HCI no afectó la farmacocinética de ninguno de los compuestos. En un estudio clínico controlado de 24 semanas en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a severa, el perfil de eventos adversos observado con una combinación de memantina y donepezilo era similar al del donepezilo solo. Drogas eliminadas por vía renal: Dado que la memantina se elimina en parte por la secreción tubular, la co-administración de drogas que usan el mismo sistema de eliminación renal (hidroclorotiazida, triamtereno, metformina, cimetidina, ranitidina, quinidina y nicotina), podrían resultar potencialmente en niveles plasmáticos alterados de ambos agentes. Sin embargo, la co-administración de memantina e hidroclorotiazida/triamtereno no alteró la biodisponibilidad ni de la memantina ni del triamtereno, y la biodisponibilidad de la hidroclorotiazida disminuyó un 20%. La co-administración de memantina con la asociación glibenclamida-metformina, no afectó la farmacocinética de la memantina, ni de metformina, ni de glibenclamida. La memantina no modificó los efectos hipoglucemiantes de la asociación metformina-glibenclamida, indicando ausencia de interacciones farmacodinámicas. Drogas que alcalinizan la orina: La depuración de memantina se redujo en aproximadamente 80% bajo condiciones de alcalinización de la orina con pH 8. Por ello, las alteraciones del pH de la orina hacia la alcalinidad pueden producir una acumulación de la droga con un posible incremento en los eventos adversos. El pH de la orina se altera con la dieta, fármacos (inhibidores anhidrasa carbónica, bicarbonato de sodio) y por la condición clínica del paciente (acidosis tubular renal o infecciones severas del tracto urinario). En consecuencia, le memantina debe ser utilizada con precaución bajo estas condiciones. Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad: No se registró evidencia de carcinogénesis en un estudio oral de 113 semanas en ratones con dosis de 40 mg/kg/día (10 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) sobre una base de mg/m²). Tampoco se reportó evidencia de carcinogénesis en ratas que recibieron dosis orales de 40 mg/kg/día durante 71 semanas seguidas por 20 mg/kg/día (20 y 10 veces la MRHD sobre la base de mg/m², respectivamente) durante 128 semanas. La memantina no presentó evidencia de potencial genotóxico al ser evaluada en el ensayo in vitro de mutación reversa S. typhimurium o E. coli, en una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, en un ensayo citogenético in vivo sobre daño cromosómico en ratas y en el ensayo in vivo de micronúcleo de ratón. Estos resultados fueron ambiguos en un ensayo in vitro de mutación genética en el que se utilizaron células V79 de hámsters chinos. No se observó deterioro de la fertilidad ni de la capacidad reproductiva en ratas a las que se les administraron hasta 18/mg/kg/día (9 veces la MRHD sobre una base de mg/m²) por vía oral a partir de los 14 días previos al apareamiento y hasta la gestación y lactancia en hembras, o durante 60 días previos al apareamiento en machos. Embarazo - Categoría B: La memantina administrada por vía oral a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis no fue teratogénica hasta la dosis más alta evaluada (18 mg/kg/día en ratas y 30 mg/kg/día en conejas que son 9 y 30 veces, respectivamente, la MRHD sobre una base de mg/m²). Con una dosis oral de 18 mg/kg/día se observaron toxicidad materna leve, menor peso de las crías y una mayor incidencia de vértebras cervicales no osificadas en un estudio en el cual a las ratas se les administró memantina por vía oral, comenzando antes del apareamiento y continuando hasta el período postparto. Con esta dosis se observaron, asimismo, toxicidad materna leve y un menor peso de las crías en un estudio en el cual las ratas fueron tratadas a partir del día 15 de gestación y hasta el período postparto. La dosis que no produjo estos efectos fue de 6 mg/kg, lo cual es 3 veces la MRHD sobre una base de mg/m². No se dispone de estudios adecuados y bien controlados sobre la memantina en mujeres embarazadas. La memantina se utilizará durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Se desconoce si la memantina es excretada en la leche humana. Dado que muchos fármacos son excretados en la leche humana, se deberá tener precaución al administrar memantina a madres en el período de lactancia. Uso pediátrico: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados para documentar la seguridad y eficacia de la memantina en cualquier enfermedad pediátrica. Disfunción hepática: La memantina está sometida a un metabolismo hepático parcial, con aproximadamente el 48% de dosis administrada excretada en orina como droga inalterada o como la suma de la droga madre y el conjugado N-gludantano (74%). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático leve o moderado. MEBRAL^® debería administrarse con precaución en pacientes con deterioro hepático severo. Disfunción renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal leve y moderado. Se recomienda una reducción de la dosis en pacientes con deterioro renal severo.

Advertencias.

Información para Pacientes y Cuidadores de enfermos: Se deberá instruir a los cuidadores de los enfermos sobre la administración recomendada (dos tomas diarias para dosis superiores a los 5 mg) y el escalonamiento de la dosis (intervalo mínimo de una semana entre los aumentos de dosis). Afecciones neurológicas: Crisis convulsivas: memantina no ha sido evaluada en forma sistemática en pacientes con trastornos convulsivos. En ensayos clínicos con memantina, se registraron crisis convulsivas en el 0,2% de los pacientes tratados con memantina y en el 0,5% de los pacientes tratados con placebo. Condiciones genitourinarias: Las condiciones que aumentan el pH de la orina pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina, resultando en mayores niveles plasmáticos de memantina.

Dependencia.

El clorhidrato de memantina no es una sustancia controlada. Dependencia Física y Psicológica: El clorhidrato de memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA de afinidad baja moderada, que no produjo ninguna evidencia de conducta de búsqueda del fármaco o síntomas de abstinencia al suspenderlo en 2.504 pacientes que participaron en estudios clínicos con dosis terapéuticas. Los datos postcomercialización recogidos en forma retrospectiva, no han brindado evidencia de abuso o dependencia del fármaco.

Conservación.

En su envase original a temperatura menor a 25°C Mantener este medicamento fuera de alcance de los niños. No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Sobredosificación.

Los signos y síntomas asociados a la sobredosis con memantina en estudios clínicos y reportes de comercialización a nivel mundial incluyen: agitación, confusión, cambios en el ECG, pérdida de la conciencia, psicosis, inquietud, movimientos lentos, somnolencia, estupor, paso inestable, alucinaciones visuales, vértigo, vómitos y debilidad. La sobredosificación más grande conocida fue con 2 g de memantina administrada conjuntamente con una medicación antidiabética. El paciente experimentó coma, diplopía y agitación, pero se recuperó posteriormente. Dado que las estrategias para el tratamiento de la sobredosificación evolucionan en forma continua, se recomienda contactar a un Servicio de Toxicología para determinar las últimas recomendaciones para el tratamiento de la sobredosificación de cualquier fármaco. Al igual que en cualquier caso de sobredosificación, se recomienda adoptar medidas generales de apoyo, y el tratamiento debe ser sintomático. La eliminación de la memantina puede incrementarse por acidificación de la orina.

Presentación.

MEBRAL^® caja por 60 comprimidos recubiertos.