MEMIKARE

ETEX

Terapéutica del Alzheimer.

Composición.

Cada Comprimido recubierto contiene 10 mg de Memantina Clorhidrato. Excipientes: Lactosa monohidratada (impalpable), almidón de maíz, povidona (PVPK-30), alcohol isopropílico, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, cloruro de metileno, agua purificada, hipromelosa, macrogol 400. Colores: óxido de hierro negro y dióxido de titanio. Presentación farmacéutica: Comprimidos recubiertos, biconvexos, en forma de mancuerna de pesas, de color gris.

Farmacología.

Farmacodinamia: Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos antidemencia. Código ATC: N06DX01. Mecanismo de Acción: Efectos farmacodinámicos: Cada vez hay más evidencia de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutaminérgica, en particular en los receptores NMDA, contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad en la demencia neurodegenerativa. La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, dependiente del voltaje, de afinidad moderada. Modula los efectos de los niveles tónicos patológicamente elevados del glutamato que pueden derivar en disfunción neuronal. Farmacocinética: Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado farmacocinética lineal en el intervalo posológico de 10 a 40 mg. Relación farmacocinética / farmacodinámica: En una dosis de 20 mg por día, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo (LCR) coinciden con el valor ki (ki = constante de inhibición) de la memantina, la cual es de 0,5 mmol en la corteza frontal humana. Absorción: La memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 100% y el T_máx es de entre 3 y 8 horas. No hay indicaciones de que los alimentos afecten la absorción de la memantina. Distribución: Las dosis diarias de 20 mg resultan en concentraciones plasmáticas en estado estable de memantina que varían de 70 a 150 ng/mL (0,5 - 1 mmol) con grandes variaciones interindividuales. Cuando se administraron dosis diarias de 5 a 30 mg, se calculó una relación media entre el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el suero de 0,52. El volumen de distribución es de alrededor de 10 L/kg. Aproximadamente 45% de la memantina se fija a las proteínas plasmáticas. Metabolismo: En el hombre, aproximadamente 80% del material relacionado con la memantina circulante está presente como el compuesto precursor. Los principales metabolitos humanos son N-3,5-dimetil-gludantán, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroximemantina, y 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Ninguno de estos metabolitos exhibe actividad antagonista sobre los receptores NMDA. No se ha detectado metabolismo catalizado por el citocromo P450 in vitro. Un estudio en el que se utilizó memantina marcada con carbono 14 administrada por vía oral, una media de 84% de la dosis fue recuperada en los primeros 20 días, y más de 99% fue excretado por la vía renal. Eliminación: La memantina es eliminada de una manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a 100 horas. En los voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cl_tot) asciende a 170 mL/min/1,73 m² y parte del aclaramiento renal total se logra por secreción tubular. El manejo renal también comprende reabsorción tubular, mediada probablemente por las proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de alcalinidad de la orina puede ser reducida en un factor de 7 a 9, ver Advertencias. La alcalinización de la orina puede ser resultado de cambios drásticos en la dieta; por ejemplo, de una dieta carnívora a una dieta vegetariana, o de la ingestión masiva de amortiguadores gástricos alcalinizantes. Estudios Clínicos: No relevantes para este producto. Información no clínica: En los estudios a corto plazo en ratas, la memantina, igual que otros antagonistas de los receptores NMDA, han inducido vacuolización y necrosis neuronal (lesiones de Olney) solamente después de dosis que resultaron en concentraciones séricas pico muy altas. La vacuolización y necrosis han sido precedidas por ataxia y otros signos preclínicos. Como los efectos no se han observado en los estudios a largo plazo en roedores o en no roedores, se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. Se observaron ocasionales alteraciones oculares en los estudios de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros, pero no en los monos. Los exámenes oftalmoscópicos específicos en los estudios clínicos con memantina no revelaron alteraciones oculares. En los roedores se observó fosfolipidosis en los macrófagos pulmonares atribuible a la acumulación de memantina en los lisosomas. Este efecto es conocido con otras sustancias activas con propiedades amfifílicas catiónicas. Una posible relación entre esta acumulación y la vacuolización observada en los pulmones. Este efecto sólo se observó con dosis altas en los roedores. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. No se ha observado genotoxicidad después de las pruebas de memantina en los ensayos convencionales. No hubo evidencia de carcinogenicidad en los estudios durante toda la vida en ratones y ratas. La memantina no fue teratogénica en las ratas y conejos, incluso en las dosis maternalmente tóxicas, no se advirtieron efectos adversos de la memantina sobre la fertilidad. En las ratas, se observó reducción del crecimiento fetal con los niveles de exposición, los cuales son idénticos o ligeramente más altos que en la exposición humana.

Indicaciones.

Para el tratamiento de: Enfermedad de Alzheimer de moderadamente grave a grave.

Dosificación.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento sólo debe iniciarse si se dispone de un encargado que monitoree regularmente la ingesta del producto medicinal por parte del paciente. El diagnóstico debe establecerse de acuerdo con las pautas actuales. MEMIKARE debe administrarse una vez al día y debe tomarse a la misma hora cada día. Vía de Administración: Para uso oral. Adultos: La máxima dosis diaria es de 20 mg por día. Para reducir el riesgo de efectos adversos la dosis de mantenimiento de obtiene mediante la titulación ascendente de 5 mg por semana durante las 3 primeras semanas como sigue: Semana 1 (Días 1-7): El paciente debe tomar la mitad de un comprimido recubierto de 10 mg (5 mg) por día durante 7 días. Semana 2 (Días 8-14): El paciente debe tomar un comprimido recubierto de 10 mg (10 mg) por día durante 7 días. Semana 3 (Días 15-21): El paciente debe tomar un y medio comprimidos recubiertos de 10 mg (15 mg) por día durante 7 días. Desde la Semana 4 en adelante: El paciente debe tomar dos comprimidos recubiertos de 10 mg (20 mg) por día. La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg por día. Niños: No se recomienda el uso de memantina en niños menores de 18 años debido a la falta de información sobre la seguridad y eficacia en cualquier enfermedad que se presenta en los niños. Pacientes de edad avanzada: Con base en los estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años de edad es de 20 mg por día (dos comprimidos de 10 mg una vez al día) como se explicó antes. Deterioro renal: En los pacientes con deterioro leve de la función renal (depuración de creatinina de 50-80 mL/min) no se requiere ajuste de la dosis. En los pacientes con deterioro moderado de la función renal (depuración de creatinina de 30-49 mL/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg por día. Si es bien tolerada, después de por lo menos 7 días de tratamiento, la dosis puede ser aumentada hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema habitual de titulación. En los pacientes con deterioro severo de la función renal (depuración de creatinina de 5-29 mL/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg por día. Deterioro hepático: No se recomienda la administración de memantina en pacientes con deterioro hepático severo. No se dispone de información sobre el uso de memantina en pacientes con deterioro hepático severo. Los pacientes con deterioro leve o moderado de la función hepática (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no se requiere ajuste de la dosis.

Contraindicaciones.

MEMIKARE está contraindicado en pacientes con: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Datos de los Estudios Clínicos: En los estudios clínicos de demencia leve a severa, en los que participaron 1.784 pacientes tratados con memantina y 1.595 pacientes tratados con placebo, la tasa de frecuencia global de las reacciones adversas con memantina no difirió de la tasa en los pacientes tratados con placebo; las reacciones adversas generalmente fueron de severidad leve a moderada. Las reacciones adversas que se presentaron más frecuentemente con una frecuencia más alta en el grupo de memantina que en el grupo de placebo fueron mareos (6,3 contra 5,6%, respectivamente), cefalea (5,2 contra 3,9%), estreñimiento (4,6 contra 2,6%), somnolencia (3,4 contra 2,2%) e hipertensión (4,1 contra 2,8%). Datos Poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas listadas a continuación han sido acumuladas en los estudios clínicos con memantina y desde su introducción en el mercado. Las reacciones adversas se ordenan bajo los encabezados de frecuencia utilizando el siguiente convencionalismo: Muy comunes: ≥ 1/10; Comunes: ≥ 1/100 a < 1/10; Poco comunes: ≥ 1/1000 a < 1/100; Raras: ≥ 1/10000 a < 1/1000; Muy raras: < 1/10000; Desconocida: (no puede ser estimada con base en los datos disponibles). Infecciones e infestaciones: Poco comunes: infecciones micóticas. Trastornos psiquiátricos: Poco comunes: confusión, alucinaciones*. Desconocida: reacciones psicóticas. *Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer severa. Trastornos del sistema nervioso: Comunes: mareos, cefalea, somnolencia. Poco comunes: marcha anormal. Muy raras: convulsiones. Trastornos cardiacos: Poco comunes: insuficiencia cardiaca. Trastornos vasculares: Comunes: hipertensión: Poco comunes: trombosis venosa / tromboembolia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Comunes: disnea. Trastornos gastrointestinales: Comunes: estreñimiento. Poco comunes: vómito. Desconocida: pancreatitis. Trastornos generales y problemas en el sitio de administración: Poco comunes: fatiga.

Advertencias.

Se recomienda precaución a los pacientes con epilepsia, historia previa de convulsiones o pacientes con factores predisponentes a la epilepsia. Algunos factores que pueden elevar el pH urinario pueden requerir monitoreo cuidadoso del paciente. Estos factores incluyen cambios drásticos en la dieta; por ejemplo, de una dieta carnívora a una dieta vegetariana, o una ingestión masiva de amortiguadores gástricos alcalinizantes. Además, el pH urinario puede ser elevado por los estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones severas de las vías urinarias con bacterias Proteus. En casi todos los estudios clínicos, los pacientes con infarto del miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III-IV) no compensada o hipertensión no controlada fueron excluidos. Como consecuencia, sólo se dispone de información limitada y los pacientes con estas afecciones deben ser supervisados estrechamente. Los comprimidos con recubrimiento pelicular contienen lactosa monohidratada. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deberían tomar esta medicina.

Interacciones.

Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina pueden presentarse las siguientes interacciones: El modo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden ser aumentados por el tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores NMDA, tales como la memantina. Los efectos de los barbitúricos y los neurolépticos podrían reducirse. La administración concomitante de memantina con los agentes antiespasmódicos, dantroleno o bacloflén, puede modificar sus efectos y puede requerirse un ajuste de la dosis. Se debe evitar el uso concomitante de memantina y amantadita, debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambos compuestos son antagonistas de los receptores NMDA relacionados químicamente. Lo mismo puede ser cierto para la ketamina y el dextrometorfano. También hay un reporte de un caso publicado sobre un posible riesgo con la combinación de memantina y fenitoína. Otras sustancias activas tales como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina que usan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadita también podrían interactuar posiblemente con la memantina, lo cual resultaría en un riesgo potencial de elevación de las concentraciones plasmáticas. Puede haber una posibilidad de reducción de la concentración sérica de hidroclorotiazida (HCT) cuando la memantina se coadministra con HCT o cualquier combinación con HCT. En la experiencia postcomercialización se han reportado casos aislados en aumentos de la relación internacional normalizada (INR) en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido una relación causal, se recomienda el monitoreo estrecho del tiempo de protrombina o el INR en los pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales. Embarazo y Lactancia: Fertilidad: No hay información relevante disponible. Embarazo: MEMIKARE sólo debe administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se dispone de información clínica sobre embarazos expuestos. Los estudios en animales indican un potencial de reducción del crecimiento intrauterino con los niveles de exposición que son idénticos o ligeramente más altos que la exposición humana. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. MEMIKARE no debe usarse en el embarazo a menos que sea claramente necesaria. Lactancia: Las mujeres que toman MEMIKARE no deben amamantar. No se sabe si la memantina es excretada en la leche materna humana, pero tomando en consideración la lipofilicidad de la sustancia, es probable que ocurra esto. Capacidad para realizar tareas que requieran juicio o aptitudes motoras o cognitivas: La enfermedad de Alzheimer moderada a severa generalmente causa deterioro del desempeño para conducir vehículos y compromete la capacidad para operar maquinaria. Por otra parte, la memantina tiene influencia leve a moderada sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Por lo tanto, los pacientes ambulatorios deben ser advertidos para que procedan con especial cuidado.

Incompatibilidades.

No hay información relevante disponible.

Conservación.

Almacenar a menos de 30°C. Vida de Anaquel: La fecha de caducidad está indicada en el empaque. Uso y Manejo: No hay requerimientos especiales para el uso o manejo de este producto.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: Las sobredosis relativamente grandes (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) han estado asociadas ya sea con síntomas de fatiga, debilidad y/o diarrea o con ningún síntoma. Los pacientes con una sobredosis de < 140 mg o dosis desconocida, los síntomas fueron confusión, letargo, somnolencia, vértigo, agitación, agresión, alucinaciones, trastorno de la marcha, vómito y diarrea. En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingesta oral de un total de 2.000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días y posteriormente diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis. El paciente se recuperó sin secuelas permanentes. En otro caso de una gran sobredosis, el paciente también sobrevivió y se recuperó. El paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. El paciente experimentó síntomas del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsibilidad, somnolencia, estupor y pérdida del conocimiento. Tratamiento: En el caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No hay un antídoto específico para la intoxicación o la sobredosis. Se pueden utilizar, según sea apropiado, los procedimientos clínicos convencionales para eliminar el material de la sustancia activa; por ejemplo, carbón activado (interrupción de la circulación enterohepática potencial), acidificación de la orina y diuresis forzada. En el caso de signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar el tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

Presentación.

Comprimidos recubiertos de 10 mg.