NORMATOL^®

PFIZER

Antiepiléptico.

Composición.

Gabapentina se encuentra disponible en cápsulas que contienen 300 mg ó 400 mg de principio activo para administración oral. También se suministra en comprimidos recubiertos de 600 mg.

Toxicología.

Carcinogénesis: La gabapentina se administró en la dieta a ratones en dosis de 200, 600, y 2.000 mg/kg/día y a ratas en dosis de 250, 1.000, y 2.000 mg/kg/día durante dos años. Se encontró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores de las células acinares pancreáticas sólo en las ratas macho en las dosis más altas. Las concentraciones plasmáticas pico del fármaco en ratas a 2.000 mg/kg/día son 10 veces más altas que las concentraciones plasmáticas en los seres humanos que recibieron 3.600 mg/día. Los tumores de células acinares pancreáticas en ratas macho son cánceres de bajo grado de malignidad, no afectaron la supervivencia, no hicieron metástasis ni invadieron los tejidos circundantes, y fueron similares a los que se observan en los controles concurrentes. No está clara la relevancia de estos tumores de las células acinares pancreáticas en ratas macho para el riesgo de carcinogénesis en los seres humanos. Mutagénesis: La gabapentina no mostró potencial genotóxico. No fue mutagénico in vitro en pruebas estándar en las que se usaron células bacterianas o de mamífero. La gabapentina no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en células de mamíferos tanto in vitro como in vivo, y no indujo la formación de micronúcleos en la médula ósea del hámster. Deterioro de la fertilidad: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas en dosis de hasta 2.000 mg/kg (aproximadamente cinco veces la dosis máxima diaria en humanos con base en mg/m²). Teratogénesis: La gabapentina no aumentó la incidencia de malformaciones, comparado con los controles, en la descendencia de ratones, ratas o conejos en dosis de hasta 50, 30 y 25 veces, respectivamente, la dosis diaria para humanos de 3.600 mg (cuatro, cinco u ocho veces, respectivamente, la dosis humana diaria en mg/m²). La gabapentina indujo un retardo en la osificación del cráneo, las vértebras, los cuartos delanteros y los cuartos traseros de los roedores, indicando un retardo del crecimiento fetal. Estos efectos se presentaron cuando las ratonas preñadas recibieron dosis orales de 1.000 o 3.000 mg/kg/día durante la organogénesis y en ratas que recibieron 500, 1.000 ó 2.000 mg/kg antes y durante el apareamiento y a lo largo de la gestación. Estas dosis corresponden a aproximadamente 1 a 5 veces la dosis de humanos de 3.600 mg con base en mg/m². No se observaron efectos en ratonas preñadas que recibieron 500 mg/kg/día (aproximadamente 1/2 de la dosis diaria en humanos con base en mg/m²). Se observó un aumento de la incidencia de hidrouréter y/o hidronefrosis en ratas que recibieron 2.000 mg/kg/día en un estudio de fertilidad y reproducción general, 1.500 mg/kg/día en un estudio de teratología, y 500, 1.000, y 2.000 mg/kg/día en un estudio perinatal y postnatal. Se desconoce el significado de estos hallazgos, pero han sido asociados con retardo del desarrollo. Estas dosis también corresponden a aproximadamente 1 a 5 veces la dosis en humanos de 3.600 mg con base en mg/m². En un estudio de teratología en conejos se presentó un aumento de la incidencia de pérdida fetal post-implantación con las dosis de 60, 300, y 1.500 mg/kg/día administradas durante la organogénesis. Estas dosis corresponden a aproximadamente 1/4 a 8 veces la dosis diaria en humanos de 3.600 mg con base en mg/m².

Indicaciones.

Epilepsia: La gabapentina está indicada como monoterapia en el tratamiento de convulsiones parciales con y sin generalización secundaria en adultos y niños mayores de 12 años de edad. No se han establecido la seguridad y la efectividad de la monoterapia en niños menores de 12 años. La gabapentina está indicada como terapia coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales con y sin generalización secundaria en adultos y niños de 3 años de edad en adelante. No se han establecido la seguridad y la efectividad de la terapia coadyuvante en pacientes pediátricos menores de 3 años. Dolor neuropático: La gabapentina está indicada para el tratamiento del dolor neuropático diabético o post herpético en adultos mayores de 18 años de edad. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes menores de 18 años de edad.

Dosificación.

General: La gabapentina se administra por vía oral con o sin alimentos. Cuando a juicio del médico exista la necesidad de reducir la dosis, discontinuar, o sustituir el medicamento por uno alternativo, esto se debe hacer de manera gradual durante un periodo mínimo de una semana. Epilepsia: Adultos y niños mayores de 12 años de edad: En estudios clínicos, el intervalo efectivo de dosificación fue de 900 a 1.800 mg/día. La terapia se puede iniciar administrando 300 mg tres veces al día (TID) en el Día 1, o titulando la dosis como se describe en la Tabla 1. En lo sucesivo, la dosis se puede aumentar en tres dosis iguales divididas hasta una dosis máxima de 3.600 mg/día. Dosificaciones de hasta 2.400 mg/día han sido bien toleradas en estudios clínicos a rótulo abierto de larga duración. Dosis de 3.600 mg/día, también han sido administradas a un pequeño número de pacientes por 1 período relativamente corto de tiempo y ha sido bien tolerado. El tiempo máximo entre las dosis del esquema tres veces al día (TID) no debe exceder las 12 horas a fin de evitar las convulsiones de rebote.

Niños de 3-12 años: La dosis inicial debe variar de 10 a 15 mg/kg/día dados en dosis iguales divididas (tres veces al día), y alcanzar la dosis efectiva mediante titulación ascendente durante un periodo aproximado de tres días. La dosis efectiva de gabapentina en niños mayores de 5 años es de 25 a 35 mg/kg/día dados en dosis iguales divididas (tres veces al día). La dosis efectiva en niños de 3 a menos de 5 años es de 40 mg/kg/día dados en dosis iguales divididas (tres veces al día). Dosificaciones de hasta 50 mg/kg/día han sido bien toleradas en un estudio clínico de largo plazo. El intervalo máximo de tiempo entre las dosis no debe exceder las 12 horas. No es necesario vigilar las concentraciones plasmáticas de la gabapentina para optimizar la terapia. Además, se puede usar la gabapentina en combinación con otros fármacos antiepilépticos sin preocuparse por la alteración de las concentraciones plasmáticas de la gabapentina o las concentraciones séricas de los otros fármacos antiepilépticos. Dolor neuropático en adultos: La dosis de inicio es 900 mg/día administrados en tres dosis iguales divididas, y se puede aumentar si se considera necesario, con base en la respuesta, hasta una dosis máxima de 3.600 mg/día. La terapia debe comenzar titulando la dosis como se describe en la Tabla 1. Ajuste de la dosificación en pacientes con deterioro de la función renal, con dolor neuropático o epilepsia: Se recomienda hacer ajuste de la dosificación en pacientes que tienen comprometida la función renal como se describe en la Tabla 2 y/o quienes se encuentran en programa de hemodiálisis.

Ajuste de la dosificación en pacientes en hemodiálisis: En pacientes en hemodiálisis que jamás han recibido gabapentina se recomienda una dosis de carga de 300 a 400 mg, seguida de 200 a 300 mg cada 4 horas luego de la hemodiálisis.

Contraindicaciones.

La gabapentina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la gabapentina o a cualquiera de los componentes del producto.

Reacciones adversas.

Epilepsia: Se ha evaluado la seguridad de gabapentina en más de 2.000 sujetos y pacientes en estudios de terapia coadyuvante y fue bien tolerada. De estos, 543 pacientes participaron en estudios clínicos controlados. Dado que la gabapentina casi siempre se administró en combinación con otros agentes antiepilépticos, no fue posible determinar cuáles de ellos, si lo hubo, estaba asociado con eventos adversos. También se ha evaluado la gabapentina en monoterapia en más de 600 pacientes. Los eventos adversos generalmente fueron de intensidad leve a moderada. Incidencia en estudios clínicos controlados de terapia adyuvante: En la Tabla 3 se enumeran los signos y síntomas que surgieron del tratamiento y que se presentaron en por lo menos 1% de los pacientes con convulsiones parciales que tomaron parte en estudios clínicos de terapia adyuvante controlados con placebo. En estos estudios, se añadió bien sea gabapentina o placebo a la terapia antiepiléptica que seguía el paciente. Los eventos adversos fueron informados por lo general como leves a moderados.

Otros eventos adversos observados durante todos los estudios clínicos: Terapia adyuvante: A continuación se resumen aquellos eventos que se presentaron en por lo menos 1% de los pacientes epilépticos participantes en estudio que recibieron gabapentina como terapia adyuvante en cualquier estudio clínico y que no están descritos en la sección anterior como signos y síntomas de aparición frecuente que surgen del tratamiento durante estudios controlados con placebo. Cuerpo como un todo: astenia, malestar general, edema facial. Sistema cardiovascular: hipertensión. Sistema digestivo: flatulencia, anorexia, gingivitis, Sistemas hematológico y linfático: púrpura, casi siempre descrita en forma de hematomas resultantes de traumatismos físicos. Sistema musculoesquelético: artralgia. Sistema nervioso: vértigo, hiperquinesia, aumento, disminución o desaparición de los reflejos, parestesia, ansiedad, hostilidad. Sistema respiratorio: neumonía. Sistema urogenital: infección del tracto urinario. Sentidos especiales: Visión anormal casi siempre descrita como trastorno visual. Monoterapia: No se informó de eventos adversos nuevos o inesperados durante los estudios clínicos realizados con gabapentina como monoterapia. Mareo, ataxia, somnolencia, parestesia, y nistagmo mostraron una relación con la dosis cuando se compararon 300 con 3600 mg/día. Uso en ancianos: Cincuenta y nueve individuos de 65 años de edad o mayores recibieron gabapentina en estudios clínicos previos al mercadeo. Los efectos secundarios informados en estos pacientes no difirieron en su clase de los informados en individuos más jóvenes. Se debe ajustar la dosificación en los pacientes que tienen comprometida su función renal. Uso en niños: Los eventos adversos observados con más frecuencia e informados con el uso de gabapentina en combinación con otros fármacos antiepilépticos en niños de 3 a 12 años de edad, no observados con igual frecuencia entre los pacientes tratados con placebo, fueron infección viral, fiebre, náuseas y/o vómito, y somnolencia.

Otros eventos en más de 2% de los niños que ocurrieron con una frecuencia igual o mayor en el grupo de placebo incluyeron: faringitis, infección respiratoria alta, dolor de cabeza, rinitis, convulsiones, diarrea, anorexia, tos, y otitis media. Abandono del tratamiento debido a eventos adversos: Terapia adyuvante: Aproximadamente 7% de los más de 2.000 voluntarios sanos y pacientes con epilepsia, espasticidad o migraña que recibieron gabapentina en estudios clínicos se retiró a causa de eventos adversos. En todos los estudios clínicos, los eventos que se presentaron con más frecuencia y que contribuyeron a la descontinuación de la gabapentina fueron somnolencia, ataxia, mareo, fatiga, náuseas y/o vómito. Casi todos los participantes tuvieron múltiples quejas, ninguna de las cuales pudo ser caracterizada como primaria. Monoterapia: Aproximadamente 8% de los 659 pacientes, que recibieron gabapentina como monoterapia o conversión a monoterapia en estudios previos a la comercialización, abandonó el tratamiento a causa de un evento adverso. Los eventos adversos que con más frecuencia se asociaron con el abandono fueron: mareo, nerviosismo, aumento de peso, náuseas y/o vómito, y somnolencia. Niños: Aproximadamente 8% de los 292 niños de 3 a 12 años de edad que recibieron gabapentina en estudios clínicos suspendió el tratamiento a causa de un evento adverso. Los eventos adversos que con más frecuencia se asociaron con la suspensión en los niños fueron somnolencia, hiperquinesia y hostilidad. Dolor neuropático:

Experiencia postcomercialización: Se ha informado de muertes súbitas inexplicadas en las cuales no se ha establecido una relación de causalidad con el tratamiento con gabapentina. Otros eventos adversos informados postcomercialización son aumento de la creatinfosfoquinasa en la sangre, rabdomiólisis, insuficiencia renal aguda, reacción alérgica incluida urticaria, alopecia, angioedema, fluctuaciones de la glucosa sanguínea en pacientes con diabetes, hipertrofia mamaria, dolor en el pecho, erupción cutánea por medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos, aumento de los valores en las pruebas de la función hepática (LFTs, por sus siglas en inglés), eritema multiforme, edema generalizado, ginecomastia, alucinaciones, hepatitis, hipersensibilidad incluyendo reacciones sistémicas, ictericia, trastornos del movimiento como coreoatetosis, disquinesia, y distonía, mioclonia, palpitaciones, pancreatitis, síndrome de Stevens-Johnson, trombocitopenia, tinnitus e incontinencia urinaria. También se ha informado de eventos adversos después de la interrupción brusca de la gabapentina. Los eventos informados con mayor frecuencia fueron ansiedad, insomnio, náuseas, dolor y sudoración.

Advertencias.

Generales: Si bien no hay evidencia de convulsiones de rebote con la gabapentina, la interrupción brusca de los anticonvulsivantes en pacientes epilépticos puede precipitar el status epilepticus. La gabapentina en general, no se considera eficaz en el tratamiento de episodios de ausencias. Los pacientes que requieren tratamiento concomitante con morfina pueden experimentar aumentos de las concentraciones de gabapentina. Se debe vigilar cuidadosamente la aparición de signos de Depresión del SNC, como somnolencia, y reducir de conformidad la dosis de la gabapentina o morfina. Abuso y dependencia: Se han reportado casos de abuso y dependencia en bases de datos post-comercialización. Como sucede con cualquier fármaco activo en SNC, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes con historial de abuso de drogas y observarlos por posibles signos de abuso a gabapentina. Reacción cutánea por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS): Se han informado reacciones de hipersensibilidad sistémica, de carácter severo y peligroso como la reacción cutánea por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), en pacientes tomando fármacos antiepilépticos, incluida la gabapentina. Es importante notar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, tales como fiebre y linfadenopatía, pueden estar presentes incluso si la erupción cutánea no es evidente. Si estos signos o síntomas están presentes, el paciente debería ser evaluado inmediatamente. La gabapentina debería ser discontinuada si no se puede establecer una alternativa etiológica para los signos o síntomas. Información para los pacientes: Se debe suministrar la siguiente información e instrucciones a los pacientes con el fin de garantizar el uso seguro y efectivo de la gabapentina: Informe a su médico sobre cualquier medicamento de prescripción o de venta libre, alcohol, o medicamentos que usted esté tomando ahora o que piense tomar durante su tratamiento con la gabapentina. Debe informar a su médico si se encuentra embarazada, o si piensa quedar embarazada, o si esto sucede mientras usted está tomando la gabapentina. La gabapentina se excreta por la leche humana y se desconoce el efecto sobre el bebé lactante. Usted debe informar a su médico si está amamantando a un bebé. La gabapentina puede afectar su capacidad para conducir un vehículo u operar maquinaria potencialmente peligrosa. Hasta tanto no sepa que este medicamento no afecta su capacidad para realizar estas actividades, no conduzca vehículos ni opere maquinarias potencialmente peligrosas. Usted no debe dejar pasar más de 12 horas entre las dosis de la gabapentina para evitar la aparición de convulsiones por supresión. Antes de comenzar el tratamiento con gabapentina, el paciente debiera saber que una erupción cutánea u otros signos o síntomas de hipersensibilidad como fiebre o linfadenopatía pueden indicar un evento médico grave, y que debe informar inmediatamente a su médico sobre cualquier evento de tal tipo. Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Puesto que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, este fármaco sólo se usará durante el embarazo si el beneficio potencial para la paciente justifica el potencial riesgo para el feto. Lactancia: La gabapentina se excreta en la leche humana. Dado que se desconoce el efecto sobre el bebé lactante, se debe tener precaución cuando se administre gabapentina a una madre que amamanta. La gabapentina sólo se usará en madres que amamantan cuando los beneficios claramente superan a los riesgos.

Interacciones.

Morfina: En un estudio en que participaron voluntarios sanos (N=12), cuando se administró una cápsula de morfina de liberación controlada de 60 mg 2 horas antes de una cápsula de la gabapentina de 600 mg, el ABC promedio de la gabapentina aumentó 44% comparado con la gabapentina administrada sin morfina. Esto se asoció con un aumento del umbral de dolor (prueba de presión en frío). No se ha definido el significado clínico de estos cambios. Los valores de los parámetros farmacocinéticos de la morfina no se vieron afectados por la administración de la gabapentina 2 horas después de la morfina. Los efectos secundarios mediados por los opioides que se observan en asociación con la morfina más la gabapentina no difirieron en grado significativo de los de morfina más placebo. Se desconoce la magnitud de la interacción con otras dosis. No se ha observado interacción entre la gabapentina y fenobarbital, fenitoína, ácido valproico, o carbamazepina. La farmacocinética del estado de equilibrio de gabapentina es similar en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia que reciben estos agentes antiepilépticos. La administración conjunta de gabapentina con anticonceptivos orales que contienen noretindrona y/o etinilestradiol, no tiene influencia sobre la farmacocinética del estado de equilibrio de ninguno de los componentes. La administración conjunta de gabapentina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio, reduce la biodisponibilidad de la gabapentina en cerca de 20%. Se recomienda tomar la gabapentina cerca de dos horas después de la administración del antiácido. La excreción renal de la gabapentina no resulta alterada por el probenecid. No es de esperar que el ligero descenso de la excreción renal de la gabapentina que se observa cuando se co-administra con cimetidina revista importancia clínica. Exámenes de laboratorio: Se informaron lecturas falsas positivas con la prueba de inmersión de tira Ames N-Multistix SG^® cuando se adicionó gabapentina a otros medicamentos anticonvulsivantes. Para determinar la presencia de proteinuria, se recomienda usar el procedimiento más específico de precipitación del ácido sulfosalicílico.

Sobredosificación.

No se ha observado toxicidad aguda potencialmente mortal con sobredosis de gabapentina de hasta 49 gramos. Los síntomas de las sobredosis incluyeron mareo, visión doble, dificultad para hablar, somnolencia, letargo y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron completamente con medidas de soporte. La reducida absorción de la gabapentina a dosis más altas puede limitar la absorción del fármaco al momento de una sobredosis y, por tanto, minimizar la toxicidad por una sobredosis. Si bien es posible eliminar la gabapentina con hemodiálisis, con base en experiencias previas, no suele ser necesario. No obstante, en pacientes que tienen deterioro grave de la función renal, puede estar indicada la hemodiálisis. No se identificó una dosis letal oral de gabapentina en ratas y ratones a los que se les dieron dosis hasta de 8.000 mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en animales incluyeron ataxia, respiración laboriosa, ptosis, hipoactividad o excitación.

Presentación.

NORMATOL 300 mg x 30 cápsulas. NORMATOL 400 mg x 30 cápsulas. NORMATOL 600 mg x 30 comprimidos.