PEGASYS^®

ROCHE

Inmunoestimulante/Citocina. código ATC: L03A B11.

Composición.

Principio activo: Peginterferón alfa-2a. Otros excipientes: Cloruro de sodio, alcohol bencílico, acetato de sodio (trihidrato), ácido acético glacial, polisorbato 80, solución de acetato de sodio 10%, agua para inyectables c.s.p. Forma farmacéutica: Pegasys se presenta en viales y jeringas precargadas estériles para inyección subcutánea: Pegasys en jeringas precargadas de 180 mcg: cada jeringa de un solo uso contiene 0,5 ml de solución con 180 mcg de peginterferón alfa-2a. Pegasys en jeringas precargadas de 135 mcg: cada jeringa de un solo uso contiene 0,5 ml de solución con 135 mcg de peginterferón alfa-2a. Pegasys en viales monodosis: cada vial contiene 1,0 ml de solución con 180 mcg de peginterferón alfa-2a. Pegasys en viales monodosis: cada vial contiene 1,0 ml de solución con 135 mcg de peginterferón alfa-2a. Vía de administración: Inyección subcutánea. Declaración de esterilidad / radiactividad: No procede.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: La conjugación de reactivo PEG (bis-monometoxipolietilenglicol) con interferón alfa- 2a produce interferón alfa-2a pegilado. El interferón alfa-2a, obtenido por biosíntesis mediante técnicas de ADN recombinante, es el producto de insertar un gen clonado de interferón de leucocitos humanos en E. coli y la consiguiente expresión. La estructura de la fracción PEG afecta directamente a las propiedades farmacológicas clínicas de Pegasys. Concretamente, el tamaño y la ramificación de la fracción PEG de 40 kDa determinan las características de absorción, distribución y eliminación de Pegasys. Por lo que respecta a las propiedades farmacodinámicas de la ribavirina, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. Mecanismo de acción: Pegasys se caracteriza por poseer las actividades antivíricas y antiproliferativas in vitro del interferón alfa-2a. Los interferones se unen a receptores específicos de la superficie celular y ponen en marcha una compleja vía intracelular de transmisión de señales que activa rápidamente la transcripción génica. Los genes estimulados por los interferones regulan multitud de efectos biológicos; entre ellos, la inhibición de la replicación vírica en las células infectadas, la inhibición de la proliferación celular y la inmunomodulación. Los valores de ARN del VHC descienden de manera bifásica en los pacientes con hepatitis C que responden al tratamiento con Pegasys. La primera fase del descenso se produce dentro de las 24 - 36 horas siguientes a la primera dosis de Pegasys, y la segunda, al cabo de 4 - 16 semanas en los pacientes con una respuesta sostenida. En comparación con los interferones alfa convencionales, una dosis semanal de 180 mcg de Pegasys potencia el aclaramiento viriónico y mejora la respuesta virológica al final del tratamiento. Pegasys estimula la producción de proteínas efectoras, como la neopterina y la 2',5'- oligoadenilato-sintetasa séricas, en función de la dosis. La estimulación de la 2',5'- oligoadenilato-sintetasa es máxima después de dosis únicas de 135 - 180 mcg de Pegasys y permanece al nivel máximo durante todo el intervalo entre dosis de una semana. La magnitud y la duración de la actividad de la 2',5'-oligoadenilato-sintetasa inducida por Pegasys eran menores en los pacientes con más de 62 años de edad o con una insuficiencia renal importante (aclaramiento de la creatinina: 20 - 40 ml/min). Se desconoce la trascendencia clínica de estos resultados obtenidos con marcadores farmacodinámicos de Pegasys. Estudios clínicos / Eficacia: Hepatitis B: Los estudios clínicos han demostrado que Pegasys en monoterapia es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica B, tanto en los HBeAg-positivos como en los HBeAg-negativos/anti-HBe-positivos. Estudios clínicos confirmatorios: En todos los estudios clínicos se reclutaron pacientes con hepatitis crónica B que presentaban replicación vírica activa determinada por el ADN del VHB, cifras elevadas de ALT y una biopsia hepática compatible con hepatitis crónica. En el estudio WV16240 se incluyeron pacientes con positividad para HBeAg, mientras que en el estudio WV16241 se reclutaron pacientes HBeAg-negativos y anti-HBe- positivos. En ambos estudios, la duración del tratamiento fue de 48 semanas, con 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. En uno y otro estudio se compararon Pegasys + placebo con Pegasys + lamivudina y lamivudina sola. No se incluyó ningún paciente coinfectado por el VHB y el VIH en estos estudios clínicos. La Tabla 4 recoge las tasas de respuesta al final del seguimiento en ambos estudios. El ADN del VHB se determinó en una prueba Cobas Amplicor HBV Monitor (límite de detección: 200 copias/ml, equivalente a YY unidades internacionales/ml).

Hepatitis C: Se ha demostrado mediante estudios clínicos que Pegasys solo o en combinación con Copegus (ribavirina) es eficaz en el tratamiento de los pacientes con hepatitis crónica C, incluidos los cirróticos con hepatopatía compensada y los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. Estudios clínicos confirmatorios: En todos los estudios clínicos se reclutaron pacientes no pretratados con interferón que sufrían hepatitis crónica C confirmada por concentraciones detectables de ARN del VHC, cifras elevadas de ALT y biopsia hepática compatible con infección crónica por VHC. En el estudio NV15495 se reclutaron específicamente pacientes con diagnóstico histológico de cirrosis (aproximadamente el 80%) o transición a cirrosis (aproximadamente el 20%). Se están realizando actualmente estudios clínicos en esta población, así como en pacientes no respondedores y recidivantes. Regímenes terapéuticos, duración del tratamiento y resultados de los estudios: v. Tablas 4 y 5. Se definió como respuesta virológica un ARN del VHC indetectable con la prueba Cobas Amplicor^TM para VHC, versión 2.0 (límite de detección: 100 copias/ml, equivalente a 50 UI/ml) y una respuesta sostenida basada en una muestra negativa al cabo de aproximadamente 6 meses de finalizado el tratamiento.

En la Tabla 6 se resumen las respuestas virológicas de los pacientes tratados con la combinación de Pegasys y ribavirina en función del genotipo y la carga vírica. Los resultados del estudio NV15942 constituyen la justificación para recomendar la adaptación del régimen terapéutico al genotipo (ver Tabla 1). En general, la carga vírica o la presencia o ausencia de cirrosis no produjo diferencias entre los regímenes terapéuticos, por cuya razón las recomendaciones para el tratamiento en los genotipos 1, 2 o 3 no dependen de las características basales.

La eficacia superior de Pegasys sobre interferón alfa-2a se demostró asimismo en la respuesta histológica, incluidos los pacientes con cirrosis y los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC. Coinfección por el VIH y el VHC: En el estudio NR15961, se aleatorizó a 860 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC para recibir Pegasys (180 mcg/semana) y placebo, Pegasys (180 mcg/semana) y ribavirina (800 mg/día) o interferón alfa-2a (3 MUI tres veces por semana) y ribavirina (800 mg/día) durante 48 semanas, seguidas de 24 semanas de seguimiento sin tratamiento. En la Tabla 7 se recogen las tasas de respuesta virológica sostenida global y por genotipo en los tres grupos terapéuticos.

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de Pegasys se ha estudiado en voluntarios sanos y en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C (ver Tabla 8). Los resultados en los pacientes con hepatitis crónica B han sido similares a los obtenidos en la hepatitis crónica C. Absorción: La absorción de Pegasys se prolonga hasta llegar a la concentración sérica máxima, al cabo de 72 a 96 horas de la inyección. Las concentraciones séricas son detectables a las 3 - 6 horas posteriores a una inyección única subcutánea con 180 mcg de Pegasys. En las primeras 24 horas se alcanza el 80% de la concentración sérica máxima. La biodisponibilidad absoluta de Pegasys es del 84%, es decir, similar a la descrita con el interferón alfa-2a. Distribución: Pegasys se distribuye predominantemente en el torrente circulatorio y el líquido extracelular, como revela el volumen de distribución en equilibrio estacionario (Vss) de 6 - 14 litros tras la administración intravenosa en el ser humano. Según los estudios realizados en ratas, este fármaco se distribuye por el hígado, los riñones y la médula ósea, y alcanza, además, concentraciones altas en la sangre. Metabolismo: El metabolismo es el mecanismo principal de aclaramiento de Pegasys, pero no se conoce con todo detalle. El aclaramiento sistémico de Pegasys se sitúa en torno a los 100 ml/h en el ser humano, lo cual significa que es unas 100 veces menor que el del interferón alfa-2a natural. Los estudios realizados en ratas indican que los productos metabólicos de Pegasys se excretan por la orina y, en menor grado, por la bilis. Menos del 10% de una dosis se elimina por los riñones en forma de peginterferón alfa-2a intacto. Mientras la fracción PEG se mantiene unida al interferón alfa-2a, tanto el PEG como el interferón alfa-2a se metabolizan. Eliminación: Cuando Pegasys se administra por vía intravenosa, su semivida terminal en personas sanas oscila en torno a las 60 horas, frente a las 3 ó o 4 horas del interferón normal. La semivida terminal en los pacientes es más larga, de 160 horas en promedio (de 84 a 353 horas), cuando Pegasys se administra por vía subcutánea. Es posible que la semivida terminal determinada tras la administración subcutánea no refleje directamente la fase de eliminación del fármaco, sino más bien la absorción prolongada de Pegasys. Tanto en voluntarios sanos como en pacientes con hepatitis crónica C tratados con Pegasys con periodicidad semanal, se observa que el ABC y la C_máx aumentan de forma proporcional a la dosis. En la Tabla 8 se exponen los parámetros farmacocinéticos correspondientes a Pegasys en voluntarios sanos que recibieron una única inyección subcutánea de 180 mcg de Pegasys y en pacientes con hepatitis crónica C tratados durante 48 semanas con una inyección semanal de 180 mcg de Pegasys.

En los pacientes con hepatitis crónica C, las concentraciones séricas en equilibrio son de 2 a 3 veces mayores que tras una dosis única, y se alcanzan entre las semanas 5 y 8 de la administración semanal. Una vez alcanzado el estado de equilibrio, el peginterferón alfa-2a no se acumula. Al cabo de 48 semanas de tratamiento, el valor de C_máx/C_mín se sitúa entre 1,5 y 2,0. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas) (ver Figura 1).

Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia renal: De acuerdo con los datos de 23 personas que presentaban desde función renal normal (Cl_Cr > 100 ml/min) a insuficiencia renal importante (Cl_Cr hasta 20 ml/min), no había una relación significativa entre la farmacocinética de Pegasys y el aclaramiento de creatinina. En pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento disminuye en un 25 - 45%, y dosis de 135 mcg originan una exposición similar a la alcanzada con dosis de 180 mcg en pacientes con la función renal normal. Independientemente de la dosis inicial o el del grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes y, si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de Pegasys en la medida adecuada durante el tratamiento (ver Dosificación). Consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. Sexo: La farmacocinética de Pegasys era comparable en los voluntarios sanos de uno y otro sexo. Ancianos: El ABC era ligeramente mayor en los mayores de 62 años, pero las concentraciones máximas eran similares en los mayores y los menores de 62 años. De acuerdo con el grado de exposición al fármaco, la respuesta farmacodinámica y la tolerabilidad, no se requiere una dosis inicial más baja de Pegasys en los ancianos (ver Dosificación). Pacientes con y sin cirrosis: La farmacocinética de Pegasys fue semejante en los voluntarios sanos y los pacientes con hepatitis crónica B o hepatitis crónica C. El grado de exposición y las características farmacocinéticas son también semejantes en los pacientes sin cirrosis y en los pacientes con cirrosis y hepatopatía compensada. Lugar de administración: La administración subcutánea de Pegasys debe restringirse al abdomen y los muslos. La exposición a Pegasys era menor tras su inyección en un brazo que tras la administración en el abdomen o un muslo. Datos preclínicos sobre seguridad: Dada la especificidad para la especie de la acción de los interferones, es reducido el número de estudios de toxicidad preclínica realizados con Pegasys. Estudios de toxicidad aguda y crónica se han efectuado en macacos de Java, y los resultados en los animales que recibieron peginterferón alfa-2a eran de índole similar a los obtenidos en los animales que recibieron interferón alfa-2a. Pegasys junto con ribavirina: Cuando se utilizó en combinación con ribavirina, Pegasys no tuvo ningún efecto en los monos que no se hubiera observado ya con una u otra sustancia por separado. El cambio principal relacionado con el tratamiento consistió en anemia leve o moderada reversible, cuya gravedad fue mayor que la originada por uno u otro principio activo por sí solo. Carcinogenicidad: No se ha estudiado el potencial teratógeno de Pegasys. Mutagenicidad: Pegasys no era mutágeno ni clastógeno en la prueba de mutagenicidad de Ames y en la prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos, ni con activación metabólica ni en ausencia de ésta. Consúltese también la información para el prescriptor aprobada sobre Copegus (ribavirina). Trastornos de la fecundidad: Estudios de toxicidad en la reproducción no se han realizado con Pegasys. Al igual que con otros interferones alfa, tras la administración de peginterferón alfa-2a a monas se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual. Teratogenicidad: El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. En las crías nacidas a término no se observaron efectos teratógenos.

Indicaciones.

Hepatitis crónica B: Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, en pacientes adultos sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada e indicios de replicación vírica ALT aumentada e inflamación hepática comprobada histológicamente y/o fibrosis. Hepatitis crónica C: Pegasys, solo o en combinación con Copegus (ribavirina), está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C con VHC-ARN sérico del virus en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada. La forma óptima de usar Pegasys en pacientes con hepatitis crónica C es en combinación con ribavirina. La combinación de Pegasys y Copegus está indicada en pacientes no pretratados y en los que no han respondido a tratamientos anteriores con interferón alfa (pegilado o no pegilado) sólo o en combinación con ribavirina. Entre los pacientes en los que está demostrada la eficacia los hay infectados por el VHC que presentan coinfección por el VIH en estado clínicamente estable.

Dosificación.

Hepatitis crónica B: La dosis recomendada de Pegasys en la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa es de 180 mcg una vez por semana, en administración subcutánea en el abdomen o un muslo. La duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas. Hepatitis crónica C: La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con Copegus (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrado por vía subcutánea en el abdomen o en el muslo. Copegus debe tomarse con alimentos. La duración recomendada de la monoterapia con Pegasys es de 48 semanas. La dosis diaria de Copegus en combinación con Pegasys y la duración de esta biterapia se ajustarán de acuerdo con el genotipo vírico del paciente (ver Tabla 1).

Coinfección por el VIH y el VHC: La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combinación con 800 mg de Copegus (ribavirina), es de 180 mcg una vez por semana, administrada por vía subcutánea durante 48 semanas, con independencia del genotipo. No se ha estudiado la seguridad y eficacia del tratamiento combinado con Copegus en dosis superiores a 800 mg diarios o durante un período inferior a 48 semanas. Predecibilidad de la respuesta o ausencia de respuesta: Se ha observado que una respuesta virológica precoz en la semana 12, definida como una reducción de la carga vírica de 2 log o una concentración indetectable de ARN del virus de la hepatitis C (VHC), anticipa una respuesta sostenida (ver Tabla 2).

El valor pronóstico negativo de una respuesta sostenida en los pacientes tratados con Pegasys en monoterapia era del 98%. En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con Pegasys en monoterapia o en combinación con Copegus se han observado valores pronóstico negativos similares (100% o 98%, respectivamente). En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron la biterapia se han registrado valores pronóstico positivos del 45% en el caso del genotipo 1 y del 70% con los genotipos 2 o 3. Predecibilidad de la respuesta o ausencia de respuesta en pacientes no respondedores anteriormente: En pacientes no respondedores tratados durante 48 ó 72 semanas, el mejor factor pronóstico de respuesta durante el tratamiento es la supresión vírica en la semana 12 (ARN del VHC no detectable definido como ARN del VHC < 50 UI/ml). El valor pronóstico negativo de la supresión vírica en la semana 12 es del 96% (363/380) y 96% (324/339), respectivamente, y el valor pronóstico positivo con 48 ó 72 semanas, del 35% (20/57) y 57% (57/100), respectivamente. Pautas posológicas especiales: Modificación de la dosis de Pegasys: Reacciones adversas generales: En presencia de reacciones adversas (clínicas o analíticas) de intensidad moderada o grave, en la mayor parte de los casos basta con reducir la dosis inicial a 135 mcg. En ocasiones, no obstante, puede ser necesario reducir la dosis a 90 mcg o 45 mcg. Una vez haya cedido el efecto secundario (ver Advertencias y Reacciones adversas), puede considerarse la posibilidad de volver a aumentar la dosis. Efectos hematológicos: Se recomienda reducir la dosis si la cifra absoluta de neutrófilos no alcanza los 750 neutrófilos/mm³. En los pacientes con cifras inferiores a 500/mm³, el tratamiento con Pegasys debe suspenderse hasta que las cifras de neutrófilos se recuperen por encima de los 1.000/mm³, momento éste en el que puede reiniciarse con 90 mcg de Pegasys. Deben realizarse recuentos periódicos de los neutrófilos. Si el recuento plaquetario es inferior a 50.000/mm³, es recomendable reducir la dosis a 90 mcg. Cuando la cifra de plaquetas cae por debajo de las 25.000/mm³, se recomienda suspender el tratamiento. Función hepática: En los pacientes con hepatitis crónica C son comunes las fluctuaciones de las pruebas funcionales hepáticas. Como con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con Pegasys se han descrito elevaciones de la ALT con respecto a los valores basales, incluso en los pacientes con respuesta virológica al tratamiento. En los pacientes con VHC, la dosis debe reducirse inicialmente a 135 mcg si se observan aumentos progresivos de la ALT con respecto a los valores iniciales. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina o signos de descompensación hepática, debe suspenderse por completo el tratamiento (ver Advertencias). En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB), no son inusuales exacerbaciones transitorias de la ALT, en ocasiones más de 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, las cuales pueden reflejar el aclaramiento vírico por el sistema inmunitario. Se considerará la conveniencia de proseguir el tratamiento controlando con más frecuencia la función hepática durante las exacerbaciones de la ALT. Si se reduce o suspende la administración de Pegasys, el tratamiento podrá restablecerse una vez que haya remitido la exacerbación (ver Advertencias). Modificación de la dosis de Copegus cuando se administre en biterapia: Para controlar la anemia asociada al tratamiento, se debe reducir la dosis de Copegus a 600 mg/día (200 mg por la mañana y 400 mg por la noche) si un paciente sin afectación cardiovascular importante experimenta una caída de la hemoglobina a valores situados entre < 10 g/dl y ≥ 8,5 g/dl, o si un paciente con cardiovasculopatía estable experimenta una caída de la hemoglobina de ≥ 2 g/dl en cualquier momento de 4 semanas de tratamiento. La administración de Copegus debe suspenderse en las circunstancias siguientes: Si se confirma un descenso de los valores de hemoglobina por debajo de 8,5 g/dl en un paciente sin afectación cardiovascular importante. Si un paciente con cardiovasculopatía estable mantiene unos valores de hemoglobina inferiores a 12 g/dl a pesar de haber recibido una dosis reducida durante 4 semanas. Tras la suspensión de Copegus a un paciente debido a una alteración analítica o una manifestación clínica, se debe intentar reiniciar el tratamiento con 600 mg/día de Copegus y, posteriormente, aumentar la dosis a 800 mg/día si el médico así lo estima. Sin embargo, no es aconsejable aumentar la dosis de Copegus hasta la dosis original (1.000 mg o 1.200 mg). En caso de intolerancia a Copegus, se debe continuar la administración de Pegasys en monoterapia. Para las pautas posólogicas en poblaciones especiales, v. Uso en pediatría, Uso en geriatría, Insuficiencia renal e Insuficiencia hepática.

Contraindicaciones.

Pegasys está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia a los interferones alfa, a los productos derivados de E. coli, al polietilenglicol (macrogol) o a cualquier otro componente del producto. Pegasys está contraindicado en pacientes con hepatitis autoinmunitaria. Pegasys está contraindicado en pacientes con cirrosis descompensada. Pegasys está contraindicado en pacientes coinfectados por VIH y VHC que padezcan cirrosis y tengan un índice de Child-Pugh ≥ 6, salvo que se deba únicamente a hiperbilirrubinemia indirecta causada por fármacos como atazanavir e indinavir. Pegasys está contraindicado en lactantes y niños hasta 3 años de edad. La combinación de Pegasys/ribavirina no debe utilizarse durante el embarazo. Consúltese también la información aprobada sobre Copegus (ribavirina) para el prescriptor cuando Pegasys se utilice en combinación con ribavirina.

Reacciones adversas.

Con Pegasys y Pegasys/ribavirina cabe esperar las reacciones adversas observadas con otros interferones, utilizados solos en combinación con ribavirina. Ensayos clínicos: La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Pegasys o Pegasys/ribavirina son semejantes a las de los tratados con interferones alfa o interferones alfa con ribavirina, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes con Pegasys y Pegasys/ribavirina fueron en su mayoría de intensidad leve o moderada, y controlables sin necesidad de modificar la dosis o suspender el tratamiento. Hepatitis crónica B: En los estudios clínicos de 48 semanas de tratamiento y 24 de seguimiento, el perfil de seguridad de Pegasys en la hepatitis crónica B fue similar al observado en la hepatitis crónica C. con excepción de pirexia, la frecuencia de acontecimientos adversos notificados fue notablemente menor en la infección por el VHB (ver Tabla 3). El 88% de los pacientes tratados con Pegasys experimentaron acontecimientos adversos, frente al 53% en el grupo de comparación de la lamivudina; de ellos el 6% de los que recibieron Pegasys y el 4% de los tratados con lamivudina sufrieron acontecimientos adversos graves durante el estudio. El 5% de los pacientes abandonaron el tratamiento con Pegasys a causa de acontecimientos adversos o alteraciones analíticas, mientras que menos del 1% abandonaron el tratamiento con lamivudina por razones de seguridad toxicológica. La tasa de retirada del estudio fue semejante para los pacientes cirróticos que para el conjunto de los pacientes estudiados en cada grupo de tratamiento. La adición de lamivudina no afectó al perfil de seguridad de Pegasys. Hepatitis crónica C: En los estudios clínicos, la tasa de retiradas del estudio por reacciones adversas clínicas o analíticas fue del 9% para Pegasys en monoterapia y del 13% para la combinación de Pegasys con Copegus (ribavirina), administrado en dosis de 1.000/1.200 mg durante 48 semanas. Sólo en el 1% y el 3% de pacientes, respectivamente, hubo que suspender el tratamiento de Pegasys o Pegasys/ribavirina por alteraciones analíticas. La tasa de retirada del estudio entre los pacientes cirróticos fue similar a la del conjunto de los pacientes estudiados. Comparado con un tratamiento de 1.000/1.200 mg de Pegasys y Copegus (ribavirina) durante 48 semanas, al reducir a 24 semanas la exposición al tratamiento y la dosis diaria de Copegus (ribavirina) a 800 mg, se consiguió reducir la tasa de reacciones adversas graves (11% y 3%, respectivamente), de retiradas del estudio prematuras por motivos de seguridad toxicológica (13% y 5%, respectivamente) y de modificaciones en las dosis de Copegus (ribavirina) (39% y 19%, respectivamente). Pacientes con hepatitis crónica C no respondedores anteriormente: En un estudio clínico que comprendía tratamientos de 72 y 48 semanas de pacientes no respondedores anteriormente a la combinación de interferón alfa-2b pegilado y ribavirina, la frecuencia de abandonos del tratamiento a causa de acontecimientos adversos o alteraciones de laboratorio fue del 12% y el 13%, respectivamente, con Pegasys y con Copegus en los grupos de 72 semanas. En cambio, en los grupos de 4 semanas de tratamiento, las tasas de abandono del tratamiento del 6% con Pegasys y del 7% con Copegus. De igual modo, las tasas de abandono del tratamiento con Pegasys y con Copegus en los pacientes con cirrosis fue mayor en los grupos de 72 semanas (13% y 15%) que en los 48 semanas (6% y 6%). Se excluyó de participar en este estudio a los pacientes que habían abandonado el tratamiento anterior a causa de toxicidad hematológica. En otro estudio clínico se incluyó y trató durante 48 semanas a pacientes con fibrosis o cirrosis avanzada (puntuación deI shak: 3 a 6) que no habían respondido anteriormente al tratamiento y que presentaban recuentos plaquetarios basales de tan sólo 50.000/mm³. Dada la alta prevalencia de cirrosis/fibrosis avanzada y el bajo recuento plaquetario basal entre los pacientes de este estudio, la frecuencia de alteraciones hematológicas de laboratorio en las 20 primeras semanas del estudio fue la siguiente: hemoglobina < 10g/dl, 26,3%; neutrófilos < 750/mm³, 30%, y plaquetas < 50000/mm³, 13% (ver Advertencias). Coinfección por el VIH y el VHC: En los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, los acontecimientos clínicos adversos notificados con Pegasys, solo o en combinación con Copegus, fueron similares a los observados en pacientes monoinfectados por el VHC. Existen pocos datos sobre seguridad (n=51) en pacientes coinfectados con cifras de linfocitos CD₄+ < 200/ml. En el estudio NR15961, la incidencia de abandono del tratamiento por acontecimientos adversos, valores analíticos anómalos o acontecimientos definidores de sida fue del 16% en el grupo tratado con Pegasys en monoterapia y del 15% en el tratado con Pegasys y Copegus (800 mg) en biterapia, durante 48 semanas. El 4% de los pacientes tratados con Pegasys y el 3% de los tratados con Pegasys y Copegus tuvieron que suspender el tratamiento por alteraciones analíticas. En el grupo con biterapia, se modificó la dosis de Pegasys en un 39% y la de Copegus en un 37% de los pacientes coinfectados. Se notificaron acontecimientos adversos graves en un 21% de los pacientes con Pegasys en monoterapia y en un 17% de los que recibieron Pegasys y Copegus en biterapia. La administración de Pegasys se asoció con un descenso del recuento absoluto de células CD₄+ durante el tratamiento, pero sin una disminución del porcentaje de estos linfocitos. Las cifras de linfocitos CD4+ volvieron a los valores basales durante el período de seguimiento del estudio. Pegasys no parece tener un efecto negativo sobre el control de las cifras de VIH durante el tratamiento o el período de seguimiento. La Tabla 3 recoge las reacciones adversas observadas en > 10% de los pacientes tratados con Pegasys, Pegasys + ribavirina o interferón alfa-2b + ribavirina en diversas indicaciones.

Las reacciones adversas notificadas en ≥ 1% - < 10% de los pacientes infectados por el VHB, el VHC o coinfectados por el VIH y el VHC que recibieron Pegasys y Copegus en biterapia o Pegasys en monoterapia fueron las siguientes: Infecciones e infestaciones: herpes simple, infección urinaria, bronquitis, candidiasis oral. Sistemas hemático y linfático: linfadenopatía, anemia, trombocitopenia. Efectos endócrinos: hipotiroidismo, hipertiroidismo. Efectos neuropsiquiátricos: alteraciones de la memoria, alteraciones del gusto, parestesia, hipoestesia, temblor, astenia, trastornos emocionales, alteración del estado de ánimo, nerviosismo, agresividad, disminución de la libido, migraña, somnolencia, hiperestesia, pesadillas, síncope. Trastornos oculares: visión borrosa, xeroftalmía, inflamación ocular, dolor ocular. Trastornos auditivos y laberínticos: vértigo, otalgia. Trastornos cardiovasculares: palpitaciones, edema periférico, taquicardia. Trastornos vasculares: rubefacción. Trastornos respiratorios: garganta áspera, rinitis, nasofaringitis, congestión sinusal, disnea de esfuerzo, epistaxis. Trastornos digestivos: vómitos, dispepsia, flatulencia, xerostomía, úlceras bucales, hemorragia gingival, estomatitis, disfagia, glositis. Trastornos cutáneos y subcutáneos: trastornos cutáneos, exantema, eccema, psoriasis, urticaria, reacción de fotosensibilidad, aumento de la sudoración, sudores nocturnos. Trastornos del aparato locomotor: dolor óseo, dolor de espalda, dolor cervical, calambres musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético, artritis. Trastornos del sistema reproductor y de la mama: impotencia. Trastornos generales y reacciones a la administración: síndrome pseudogripal, malestar general, letargo, sofocos, dolor torácico, sed. Otras reacciones adversas notificadas en ≥ 1% - ≤ 2% de los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con Pegasys y Copegus en biterapia fueron: hiperlactacidemia/lactoacidosis, gripe, neumonía, labilidad afectiva, apatía, tinnitus, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. Igual que sucede con otros interferones alfa, también en los pacientes tratados con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, durante los estudios clínicos se han descrito casos aislados de los siguientes efectos adversos graves: infección respiratoria baja, infección cutánea, otitis externa, endocarditis, suicidio, sobredosis medicamentosa, disfunción hepática, esteatosis hepática, colangitis, neoplasia hepática maligna, úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, fenómenos autoinmunitarios (p. ej.: púrpura trombopénica idiopática, tiroiditis, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico), miositis, neuropatía periférica, sarcoidosis, neumonitis intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar, úlcera corneal, coma, hemorragia cerebral, PTT, trastorno psicótico y alucinación. En muy raras ocasiones, la administración de interferones alfa, Pegasys inclusive, en monoterapia o en combinación con ribavirina puede acompañarse de pancitopenia, incluida anemia aplásica. En escasas ocasiones, los interferones alfa -incluido Pegasys- utilizados en combinación con Copegus han sido asociados a pancitopenia, y muy escasas veces se ha notificado anemia aplásica. Alteraciones analíticas: Por lo que respecta al tratamiento en biterapia de los pacientes con VHC, véanse los efectos de la ribavirina sobre los valores analíticos en la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. Hematología: Igual que sucede con otros interferones, el tratamiento con Pegasys o con ribavirina, se ha asociado a un descenso de los valores hematológicos, que suelen mejorar tras reducir la dosis y regresan a los valores previos al tratamiento en un plazo de 4 a 8 semanas tras suspender el tratamiento (ver Dosificación y Advertencias). A pesar de que entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC las reacciones adversas hematológicas (neutrocitopenia, trombocitopenia y anemia) fueron más frecuentes, la mayoría de éstas pudieron corregirse mediante la modificación de la dosis y el uso de factores de crecimiento; en pocas ocasiones fue necesaria la suspensión del tratamiento. Hemoglobina y hematócrito: Aunque el tratamiento con Pegasys en monoterapia se ha asociado a un ligero descenso gradual de la hemoglobina y el hematocrito, en menos del 1% de todos los pacientes, incluidos los cirróticos, fue necesario reducir la dosis debido a anemia. De los pacientes tratados con dosis de 1.000/1.200 mg de Pegasys/ribavirina en biterapia durante 48 semanas, fue necesario reducir la dosis debido a anemia en un 10%, aproximadamente. De los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, se notificó anemia (hemoglobina < 10 g/dl) en el 7% de los tratados con Pegasys en monoterapia y en el 14% de los que recibieron la combinación de Pegasys y Copegus. Leucocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a un descenso de los valores tanto del recuento leucocitario total como del recuento absoluto de neutrófilos. En aproximadamente el 4% de los pacientes con VHB o VHC que recibieron Pegasys y el 5% de los infectados por VHC y tratados con Pegasys/ribavirina se registraron descensos transitorios del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm³ en algún momento del tratamiento. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 13% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 11% de los que recibieron la biterapia presentaron descensos del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500/mm³. Trombocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a disminución de las cifras de trombocitos (plaquetas). En los estudios clínicos, aproximadamente el 5% de los pacientes presentaron reducciones de la cifra de trombocitos por debajo de 50.000/mm³; en su mayor parte se trataba de pacientes con cirrosis que entraron en el estudio con cifras basales de tan sólo 75.000 trombocitos/mm³. En los estudios clínicos de la hepatitis B, el 13% de los pacientes experimentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm³, los cuales casi siempre fueron pacientes con un recuento plaquetario basal bajo al entrar en el estudio. Entre los pacientes coinfectados por el VIH y el VHC, el 10% de los que recibieron Pegasys en monoterapia y el 8% de los que recibieron la biterapia presentaron descensos de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm³. Función tiroidea: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a alteraciones clínicamente significativas de las pruebas funcionales tiroideas que exigen intervención médica (ver Advertencias). La frecuencia de alteraciones tiroideas observadas con Pegasys es semejante a la descrita con otros interferones. Triglicéridos: Las cifras de triglicéridos se elevan en los pacientes tratados con interferón alfa, Pegasys incluido. Anticuerpos antiinterferónicos: De los pacientes con VHC tratados en régimen monoterápico con Pegasys, con o sin Copegus (ribavirina), un 3% (25/835) presentó un título bajo de anticuerpos neutralizantes frente al interferón. Se desconoce la relevancia clínica y patológica de la aparición de anticuerpos neutralizantes en el suero. No se observó ninguna relación directa aparente entre la generación de anticuerpos y la respuesta clínica o las reacciones adversas. Poscomercialización: Tras la comercialización, con la biterapia de Pegasys y ribavirina se han notificado en casos muy aislados eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, aplasia eritrocitaria pura (PRCA) e ideas suicidas. Raros casos de deshidratación se han reportado en terapia de combinación de Pegasys y ribavirina. Como con otros interferones alfa, con la combinación de Pegasys y Copegus se ha descrito desprendimiento seroso de la retina. Como con otros interferones alfa, con Pegasys solo o en asociación con Copegus se han descrito casos de rechazo de injerto hepático y renal.

Advertencias.

El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, debe realizarse bajo la supervisión de un médico especialista, ya que puede provocar reacciones adversas de intensidad moderada o grave que obliguen a reducir la dosis, retirar de forma pasajera el tratamiento o suspenderlo de forma definitiva. Por lo que respecta a otros criterios de inclusión de laboratorio, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina. El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se ha relacionado con un descenso de la cifra total tanto de leucocitos como de neutrófilos, que suele comenzar ya en las dos primeras semanas de tratamiento (ver Reacciones adversas). En los estudios clínicos fueron infrecuentes los descensos progresivos después de 4 a 8 semanas de tratamiento. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys si la cifra de neutrófilos desciende por debajo de 750/mm³ (ver Dosificación). Si la cifra desciende por debajo de 500 neutrófilos/mm³, el tratamiento debe suspenderse hasta que la cifra absoluta de neutrófilos vuelva a superar los 1.000/mm³. En los estudios clínicos con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, el descenso de la cifra de neutrófilos fue reversible tras reducir la dosis o retirar el tratamiento. El tratamiento con Pegasys, solo o en combinación con ribavirina, se ha relacionado con descensos de la cifra de trombocitos que regresaron a los valores iniciales (previos al tratamiento) durante el período de seguimiento posterior al tratamiento (ver Reacciones adversas). Se recomienda reducir la dosis si la cifra de trombocitos desciende por debajo de 50.000/mm³, y suspender el tratamiento si la cifra de trombocitos desciende por debajo de 25.000/mm³ (ver Dosificación). En los estudios clínicos, se ha observado anemia (hemoglobina ≤ 10 g/dl) en el 13% de los pacientes tratados durante 48 semanas co

Interacciones.

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre Pegasys y Copegus (ribavirina) en los estudios clínicos en marcha de la infección por el VHC en los que Pegasys se asocia a la ribavirina. De igual modo, la lamivudina no ejerció ningún efecto sobre la farmacocinética de Pegasys en los estudios clínicos de la infección por el VHB en los que se utilizó Pegasys en combinación con lamivudina. En sujetos sanos de sexo masculino, el tratamiento con Pegasys en una dosis de 180 mcg una vez por semana durante 4 semanas no afectaba a la farmacocinética de la tolbutamida (CYP 2C9), la mefenitoína (CYP 2C19), la debrisoquina (CYP 2D6) y la dapsona (CYP 3A4). Pegasys inhibe ligeramente el citocromo P450-1A2, puesto que se observó un aumento del 25% en el ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas) de la teofilina en el mismo estudio. Efectos comparables en la farmacocinética de la teofilina se han descrito tras el tratamiento con interferones alfa normales. Se ha puesto de manifiesto que los interferones alfa influyen en el metabolismo oxidativo disminuyendo la actividad enzimática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos. En los pacientes tratados simultáneamente con teofilina y Pegasys o Pegasys/ribavirina, deben determinarse periódicamente las concentraciones séricas de teofilina para poder efectuar los ajustes necesarios de la dosis de teofilina. En un estudio farmacocinético con 24 pacientes infectados por el VHC que recibieron simultáneamente tratamiento de mantenimiento con metadona (mediana: 95 mg; intervalo: 30 mg - 150 mg), el tratamiento con Pegasys (180 mcg por vía subcutánea, una vez a la semana durante 4 semanas) se asoció con un aumento de la concentración basal media de metadona del 10 - 15%. Se desconoce la importancia clínica de este hecho; sin embargo, se debería vigilar la aparición de signos o síntomas de toxicidad por metadona en los pacientes. No se observaron indicios de interacción farmacológica en 47 pacientes coinfectados por el VIH y el VHC que participaron en un subestudio farmacocinético de 12 semanas para examinar el efecto de la ribavirina sobre la fosforilación intracelular de algunos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (lamivudina, zidovudina y estavudina). La exposición plasmática a la ribavirina no pareció afectada por la administración concomitante de inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI). No se recomienda coadministrar ribavirina y didanosina. La exposición a la didanosina o a su metabolito activo (didesoxiadenosina 5'-trifosfato) aumenta cuando la didanosina se administra junto con ribavirina. Con el uso de ribavirina se han notificado casos de insuficiencia hepática mortal, así como de neuropatía periférica, pancreatitis y lactoacidosis/hiperlactatemia sintomática. Según un estudio clínico no de Roche sobre la combinación de telbivudina (600 mg al día) e interferón alfa-2a pegilado (180 mcg por vía subcutánea una vez por semana), esta biterapia se asocia con un riesgo incrementado de neuropatía periférica. Se desconoce el mecanismo subyacente a este trastorno. No cabe excluir este riesgo elevado con otros interferones (pegilados o tradicionales). Además, actualmente no se conoce el beneficio terapéutico de la combinación de telbivudina e interferón alfa (pegilado o tradicional). Azatioprina: La ribavirina tiene un efecto inhibidor de la inosinmonofosfato-deshidrogenasa y, por consiguiente, puede interferir en el metabolismo de la azatioprina, dando lugar posiblemente a una acumulación de monofosfato de 6-metiltioinosina (6-MTIMP), que se ha asociado con mielotoxicidad en pacientes tratados con azatioprina. Si los beneficios esperados de la administración concomitante de ribavirina y azatioprina justifican el riesgo, se recomienda una estrecha vigilancia hematológica durante el uso concomitante de la azatioprina para identificar la posible aparición de signos de mielotoxicidad, en cuyo momento se retirarían ambos fármacos (ver Advertencias). Uso en poblaciones especiales: Embarazo: Pegasys no debe administrarse a mujeres embarazadas. No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad femenina. Igual que sucede con otros interferones alfa, tras la administración de peginterferón alfa-2a a monas se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual acompañada de descenso y retraso de las concentraciones máximas de 17b-estradiol y progesterona. El ritmo menstrual se normalizó tras suspender el tratamiento. No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad masculina. No obstante, el tratamiento con interferón alfa-2a no afectó a la fecundidad de los macacos de la India machos (Macaca mulatta) tratados durante 5 meses con dosis de hasta 25 x 10⁶ UI/kg/día. No se han estudiado los efectos teratógenos de Pegasys. El tratamiento con interferón alfa-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. No se observaron efectos teratógenos en las crías nacidas a término. No obstante, y al igual que sucede con otros interferones alfa, debe recomendarse a las mujeres en edad de procrear que sigan un método anticonceptivo eficaz mientras dure el tratamiento con Pegasys. Utilización con ribavirina: En todas las especies animales expuestas a la ribavirina se han demostrado efectos teratógenos y/o embriocidas importantes. La administración de ribavirina está contraindicada en las embarazadas y en las parejas masculinas de mujeres embarazadas. Es necesario adoptar un cuidado extremo para evitar el embarazo en las pacientes de sexo femenino y en las parejas de los pacientes masculinos tratados con ribavirina. Cualquier método anticonceptivo puede fallar. Por ello, es absolutamente crucial que las mujeres con capacidad para procrear y sus parejas apliquen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante todo el tratamiento y los 7 meses siguientes a su terminación. Consúltese también la información sobre Copegus (ribavirina) aprobada para el prescriptor cuando se utilice Pegasys en combinación con ribavirina. Lactancia: Se ignora si alguno de los ingredientes de Pegasys y/o ribavirina pasa a la leche materna. Dado que muchos fármacos se excretan con la leche humana, para evitar toda posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por el efecto de Pegasys o ribavirina, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna y la del tratamiento considerando la importancia del medicamento para la madre. Uso en pediatría: No se han determinado aún ni la eficacia ni la toxicidad de Pegasys en los menores de 18 años. Por otra parte, las soluciones inyectables de Pegasys contienen alcohol bencílico. Se han descrito casos aislados de muerte en recién nacidos y lactantes en relación con la exposición excesiva al alcohol bencílico. Se desconoce la cantidad exacta de alcohol bencílico que provoca toxicidad o reacciones adversas en los recién nacidos y lactantes. Por consiguiente, no se recomienda administrar Pegasys a los recién nacidos ni a los lactantes (ver Contraindicaciones). Uso en geriatría: De acuerdo con los datos de farmacocinética, farmacodinámica, tolerabilidad y toxicidad obtenidos en los estudios clínicos, no se requiere ninguna modificación especial de la dosis de Pegasys en los ancianos. Insuficiencia renal: En pacientes con renopatía terminal se debe administrar una dosis inicial de Pegasys de 135 mcg una vez por semana (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Independientemente de la dosis inicial o del grado de insuficiencia renal, se vigilará a los pacientes y, si se producen reacciones adversas, se reducirá la dosis de Pegasys en la medida adecuada durante el tratamiento. Por lo que respecta al uso de la ribavirina en pacientes con insuficiencia renal, consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre Copegus (ribavirina). Insuficiencia hepática: Se ha demostrado la eficacia e inocuidad de Pegasys en los pacientes con cirrosis compensada (p. ej.: estadio A de Child-Pugh). No se ha estudiado Pegasys en pacientes con cirrosis descompensada (p. ej.: estadio B/C de Child-Pugh o varices esofágicas sangrantes) (ver Contraindicaciones). La clasificación de Child-Pugh divide los pacientes en tres grupos: A, B y C, o "leve", "moderado" e "intenso", con una equivalencia en puntos de 5 - 6, 7 - 9 y 10 - 15, respectivamente.

Conservación.

Conservar entre 2 - 8°C (en nevera). No congelar ni agitar. Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la luz. Este medicamento no deberá utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: Los fármacos para uso parenteral deben someterse a inspección visual previa a su administración para confirmar la ausencia de partículas o cambios de color, siempre que el tipo de recipiente y el tipo de disolución lo permitan. Eliminación de jeringas/objetos cortopunzantes: En cuanto a la utilización y eliminación de jeringas y otros objetos médicos cortopunzantes han de observarse estrictamente las siguientes medidas: No reutilizar nunca las agujas y jeringas. Depositar todas las agujas y jeringas utilizadas en un recipiente para objetos cortopunzantes (recipiente imperforable desechable). Mantener este recipiente fuera del alcance de los niños. En la medida de lo posible, no eliminar los recipientes de objetos cortopunzantes usados con los residuos domésticos. Eliminar los recipientes llenos conforme a la normativa local o las indicaciones del proveedor de atención sanitaria. En caso de uso doméstico, debe entregarse a los pacientes un recipiente imperforable para eliminar las jeringas y agujas usadas. Eliminación de medicamentos no utilizados/caducados: La emisión de productos farmacéuticos al medio ambiente debe reducirse a un mínimo. Los medicamentos no deben eliminarse a través de las aguas residuales, y su eliminación con los residuos domésticos también debe evitarse. Utilice los sistemas de recogida establecidos si los hay en su localidad.

Sobredosificación.

Se han descrito sobredosis de Pegasys desde dos inyecciones en días consecutivos (en lugar del intervalo semanal recomendado) hasta la administración de inyecciones diarias durante una semana (esto es, 1.260 mcg/semana). Ninguno de estos pacientes presentó efectos secundarios imprevistos de carácter grave o limitante de la dosis. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 mcg en los estudios clínicos con adenocarcinoma renal y de hasta 630 mcg en los estudios clínicos con leucemia mielógena crónica. Los efectos limitantes de la dosis fueron la fatiga, la elevación de las enzimas hepáticas y la neutrocitopenia, como cabía esperar de un tratamiento interferónico. No se han notificado casos de sobredosis de Copegus (ribavirina) en los estudios clínicos. Consúltese la información para el prescriptor aprobada sobre la ribavirina.

Presentación.

Viales monodosis de 135 mcg: envases con 1 y 4. Viales monodosis de 180 mcg: envases con 1 y 4. Jeringas precargadas de 135 mcg: envases con 1 y 4. Jeringas precargadas de 180 mcg: envases con 1 y 4.