PERVIORAL

MEGALABS

Antiherpético.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Valaciclovir 500 mg. Excipientes c.s.

Propiedades.

Mecanismo de acción: El valaciclovir es transformado rápidamente a aciclovir, el cual inhibe la síntesis del DNA vírico. Para ejercer su efecto, el aciclovir debe ser fosforilado intracelularmente, lo que se consigue mediante una timidina-kinasa vírica que lo transforma en monofosfato. Seguidamente, este monofosfato es convertido a difosfato mediante una guanilato kinasa celular y finalmente a trifosfato por medio de varias enzimas celulares. Una vez sintetizado el trifosfato de aciclovir este inhibe selectivamente la ADN-polimerasa viral al competir con la deoxiguanosina trifosfato. La inhibición de la sintesis del ADN vírico solo tiene lugar en las células infectadas, mientras que la síntesis del ADN en las células normales no es afectado. La inhibición de la síntesis del ADN viral impide la replicación del virus. El aciclovir es activo frente a varios tipos de virus del herpes simple y frente al virus de la varicela-zoster. Farmacocinética: El valaciclovir se administra por vía oral y es rápidamente absorbido, sin ser ésta afectada por la presencia de alimentos en el estómago. En voluntarios sanos, la biodisponibilidad del valaciclovir es de 3.5 a 5 veces mayor. La biodisponibilidad del aciclovir liberado del valaciclovir es del 54% en comparación con sólo el 15% cuando se administra el aciclovir como tal. La administración de dosis repetidas de valaciclovir no reducen las concentraciones plasmáticas del aciclovir, si bien las concentraciones máximas de este y el AUC no son proporcionales a las dosis. El valaciclovir administrado en dosis de 1 a 4 g cuatro veces al día proporciona unas concentraciones plasmáticas de aciclovir similares a las que producen 5-10 mg/kg de aciclovir intravenoso cada 8 horas. El valaciclovir se une en un 15% a las proteínas del plasma. El valaciclovir es transformado a aciclovir más valina mediante un metabolismo de primer paso y un metabolismo hepático. A su vez, el aciclovir experimenta un metabolización parcial por medio de la aldehido oxidasa, la alcohol deshidrogenasa y la aldehido deshidrogenasa produciendo metabolitos inactivos. Las enzimas de los microsomas hepáticos no intervienen en el metabolismo del valaciclovir o del aciclovir. Las concentraciones plasmáticas de valaciclovir son generalmente bajas y a las 3 horas son prácticamente indetectables. El aciclovir generado se elimina principalmente a través de los riñones. En los pacientes con la función renal normal, la vida media de eliminación plasmática del aciclovir es de aproximadamente 3 horas. En los pacientes con enfermedad renal terminal, la vida media del aciclovir aumenta hasta las 14 horas. Durante la hemodiálisis, la vida media del aciclovir es de unas 4 horas, eliminando el procediniento aproximadamente el tercio del aciclovor en cada sesión. Los pacientes con una aclaramiento de creatinina reducido requieren una reducción de la dosis.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones por herpes zoster, localizado en adultos inmunocompetentes. Tratamiento de episodios de herpes genital recurrente en individuos adultos inmunocompetentes. Tratamiento de infecciones por herpes simple de la piel y mucosas.

Dosificación.

Herpes virus simple: PERVIORAL 500 mg (1 comprimido) por vía oral, 2 veces al día durante 5 días. En las recurrencias de infecciones por herpes simple, el tratamiento debe comenzar idealmente durante el período prodrómico, o en cuanto aparezcan los primeros signos o síntomas. Herpes zoster: PERVIORAL 1.000 mg (2 comprimidos de 500 mg) por vía oral, 3 veces al día durante 7 días. Tratamiento de herpes genital: PERVIORAL 500 mg 2 veces al día. En episodios de recurrencia, el tratamiento debe ser durante 3 ó 5 días. Para el primer episodio, que puede ser más fuerte, el tratamiento debe extenderse de 5 a 10 días. La administración debe iniciarse lo más temprano posible. Prevención de recurrencias de infecciones por herpes genital: En el caso del adulto inmunocompetente, PERVIORAL 500 mg, 1 vez al día. Profilaxis de la infección y enfermedad del citomegalovirus (CMV): Dosificación para adultos y adolescentes (a partir de los 12 años de edad): PERVIORAL 2 g, 4 veces al día, y debe administrarse lo más pronto posible después del trasplante. Esta dosis se disminuirá según la depuración de la creatinina. El tratamiento dura generalmente 90 días, pero puede prolongarse en pacientes con alto riesgo. La dosificación de PERVIORAL debe ajustarse para los pacientes con falla significativa de la función renal, a saber: Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min: no es necesario ajustar la dosis. Aclaramiento de creatinina 30-49 ml/min: Para el herpes zóster, reducir la dosis a 1 g por vía oral cada 12 horas. No se requieren ajustes de la dosis para el herpes genital. Aclaramiento de creatinina 10-29 ml/min: Para el herpes zóster, reducir la dosis a 1 g por vía oral cada 24 horas. Para el herpes genital, el tratamiento inicial debe ser reducido a 1 g por vía oral cada 24 horas; el tratamiento para episodios recurrentes debe reducirse a 500 mg por vía oral cada 24 horas. Aclaramiento de creatinina < 10 ml/min: Para el herpes zoster y el tratamiento del episodio inicial y recurrente de herpes genital, reducir la dosis a 500 mg por vía oral cada 24 horas. Para la terapia de supresión del herpes genital, las dosis deben reducirse a 500 mg cada 24 horas (en caso de recibir 1 g cada día) o 500 mg por vía oral cada 48 horas (en caso de recibir 500 mg cada 24 horas). La hemodiálisis intermitente: Durante la hemodiálisis, la vida media del aciclovir después de la administración de valaciclovir es de aproximadamente 4 horas. Alrededor de un tercio del aciclovir se elimina por diálisis durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. Los pacientes deben recibir la dosis recomendada de valaciclovir después de cada diálisis. Diálisis peritoneal: no suelen ser necesarias dosis suplementarias después de la diálisis peritoneal ambulatoria crónica o hemofiltración/diálisis arteriovenosa continua. Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis. Dosis en niños: No se han establecido la seguridad y la efectividad de valaciclovir en pacientes pediátricos. Dosis en geriatría: Se debe administrar con precaución y dependiendo del estado de la función renal, puede ser necesario ajustar la dosis.

Contraindicaciones.

PERVIORAL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al valaciclovir, aciclovir o a cualquier componente de la formulación.

Reacciones adversas.

Tracto gastrointestinal: Náuseas, malestar abdominal, vómito y diarrea. Hematológicos: Casos excepcionales de trombocitopenia. Hipersensibilidad y piel: Exantemas que incluyen fotosensibilidad, urticaria, prurito y, raras veces, disnea, angioedema y anafilaxis. Riñón: Casos excepcionales de insuficiencia renal. Hígado: Casos excepcionales de aumentos reversibles en pruebas de función hepática, ocasionalmente descritos como hepatitis. Neurológicos/psiquiátricos: Cefalea. Inusualmente, informes de reacciones neurológicas reversibles, como mareos, confusión, alucinaciones, raras veces disminución en el nivel de conciencia y muy raras veces coma. Estos sucesos se observan normalmente en pacientes con insuficiencia renal o con otros factores de predisposición. En los pacientes con transplante de órgano que reciben altas dosis de valaciclovir para la profilaxis contra el CMV, las reacciones neurológicas se presentaron con más frecuencia en comparación con dosis menores. Otros: Han habido informes de insuficiencia renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia (combinadas algunas veces) en pacientes con inmunocompromiso grave, particularmente en aquellos con enfermedad avanzada por VIH, que reciben dosis elevadas (8 g al día) de valaciclovir durante períodos prolongados en pruebas clínicas. Estos hallazgos se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir y que tienen los mismos trastornos subyacentes o concurrentes.

Advertencias.

Estado de hidratación: Es necesario tener cuidado para asegurar una ingesta adecuada de líquidos en pacientes en riesgo de deshidratación, en particular personas de edad avanzada. Uso en pacientes con afección renal y pacientes de edad avanzada: Aciclovir se elimina por depuración renal, por lo tanto la dosis de valaciclovir debe reducirse en pacientes con afección renal (Ver Posología). Es probable que los pacientes de edad avanzada tengan funcionamiento renal reducido y por lo tanto debe tomarse en cuenta la necesidad de una reducción en este grupo de pacientes. Tanto los pacientes de edad avanzada como los que padecen afecciones renales corren mayor riesgo de desarrollar efectos neurológicos secundarios y deben ser monitoreados de manera cercana para evidencia de estos efectos. En los casos reportados, estas reacciones en general fueron reversibles al descontinuar el tratamiento. Uso de dosis más altas de valaciclovir en afección hepática y trasplante hepático: Se carece de datos sobre el uso de dosis más altas de valaciclovir (4 g o más/día) en pacientes con afección hepática. Por lo tanto, debe ejercitarse cautela al administrar dosis más altas de valaciclovir a estos pacientes. No se han realizado estudios específicos de valaciclovir en trasplante hepático; sin embargo, se ha demostrado que la profilaxia con dosis altas de aciclovir reduce la infección y enfermedad por CMV. Uso en herpes genital: La terapia supresiva con valaciclovir reduce el riesgo de transmisión de herpes genital. No cura el herpes genital ni elimina totalmente el riesgo de transmisión. Además de la terapia con valaciclovir, se recomienda que los pacientes empleen prácticas sexuales seguras. Embarazo y lactancia: Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de valaciclovir durante el embarazo. Valaciclovir sólo deberá emplearse durante el embarazo si los beneficios potenciales del tratamiento superan el riesgo potencial. Algunos registros de embarazos han documentado los resultados del embarazo en mujeres expuestas a valaciclovir o a aciclovir, el metabolito activo de valaciclovir; 111 y 1246 resultados (29 y 756 expuestos durante el primer trimestre del embarazo) se obtuvieron, respectivamente, en mujeres que se registraron prospectivamente. Los hallazgos del registro de embarazos expuestos a aciclovir no han mostrado un aumento en el número de defectos de nacimiento entre las pacientes expuestas a aciclovir, en comparación con la población general, y los defectos de nacimiento no mostraron un patrón congruente o singular que sugiriera una causa común. En vista del reducido número de mujeres inscritas en el registro de embarazos con exposición al valaciclovir, no pudieron extraerse conclusiones confiables y definitivas respecto a la seguridad de valaciclovir durante el embarazo. Lactancia: Aciclovir, el metabolito principal de valaciclovir, se excreta en la leche materna. Tras la administración oral de una dosis de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas (Cmax) de aciclovir en la leche materna fueron de 0.5 a 2.3 (mediana 1.4) veces las concentraciones maternas séricas de aciclovir correspondientes. Las proporciones de ABC de aciclovir en leche materna respecto a suero materno fueron de 1.4 a 2.6 (mediana 2.2). La mediana de la concentración de aciclovir en leche materna fue 2.24 microgramos/ml (9.95 micromoles). Con 1 dosis materna de valaciclovir de 500 mg 2 veces al día, este nivel expondría al lactante amamantado a una dosis diaria oral de aciclovir de alrededor de 0.61 mg/kg/día. La vida media de eliminación del aciclovir en la leche materna fue similar a aquellas en el suero. No se detectó valaciclovir sin cambio en suero materno, leche materna u orina de lactante. Se aconseja precaución al administrar valaciclovir a una mujer en etapa de lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: Al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar maquinaria, se deben tener presentes el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de valaciclovir. No se han realizado estudios para investigar el efecto de valaciclovir sobre el desempeño en la conducción de vehículos o la capacidad para operar maquinaria. Por otra parte, no es posible predecir un efecto nocivo sobre esas actividades con base en la farmacología de la sustancia activa.

Interacciones.

No se han identificado interacciones clínicamente significativas. Aciclovir se elimina en la orina principalmente sin cambiar, mediante la secreción tubular renal activa. Cualquier otro fármaco que se administre en forma concomitante y que compita con este mecanismo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aciclovir después de la administración de valaciclovir. Después de la administración de 1 g de valaciclovir, cimetidina y probenecid aumentan, por medio de este mecanismo, el área bajo la curva (ABC) del aciclovir y reducen la depuración renal del aciclovir. Sin embargo, a esta dosis no es necesario ajustar la dosificación, debido al amplio índice terapéutico del aciclovir. En pacientes que reciben altas dosis de valaciclovir (4 g o más/día), hay que tener precaución durante la administración conjunta con fármacos que compiten con aciclovir al nivel de la eliminación, pues existe la posibilidad de aumento en los niveles plasmáticos de 1 o de los 2 fármacos o de sus metabolitos. Al administrar conjuntamente estos fármacos se han detectado aumentos en las ABC para aciclovir en plasma y para el metabolito inactivo de mofetil micofenolato, un agente inmunosupresor usado en pacientes con transplante. Hay que tener precaución (mediante monitoreo de cambios en la función renal) cuando se administran altas dosis de valaciclovir conjuntamente con fármacos que afectan otros aspectos de la fisiología renal (por ejemplo: ciclosporina, tacrolimus).

Sobredosificación.

Síntomas y signos: Se ha reportado insuficiencia renal aguda y síntomas neurológicos, incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, disminución de la conciencia y coma en pacientes que recibieron sobredosis de valaciclovir. También puede ocurrir náusea y vómito. Se requiere cautela para evitar sobredosis inadvertidas. Muchos de los casos reportados incluyeron pacientes con afecciones renales y de edad avanzada, que recibieron sobredosis repetidas, debido a falta de una reducción adecuada de la dosis. Tratamiento: Los pacientes deben estar bajo observación para detectar signos de toxicidad. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación de aciclovir de la sangre y, por lo tanto, puede considerarse como una opción de manejo en caso de sobredosis sintomática.

Presentación.

PERVIORAL se presenta en envases conteniendo 10 y 42 comprimidos recubiertos.