PICLOKARE

ETEX

Antiagregante plaquetario.

Composición.

Cada Comprimido recubierto contiene: Clopidogrel 75 mg (Como bisulfato de clopidogrel). Excipientes: Celulosa Microcristalina; Manitol (Pearlitol SD 200); Croscarmelosa Sódica; Aceite de Ricino Hidrogenado (Polvo); Macrogol, Hipromelosa, Agua Purificada, Colores: Óxido de Hierro de color rojo y Dióxido de Titanio. Forma farmacéutica: Comprimido rosa recubierto redondo biconvexo.

Farmacología.

Farmacodinámica: Grupo Farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación de plaquetas excluyendo heparina. Código ATC: B01AC04. Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: Clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es un inhibidor de la agregación de plaquetas. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación de plaquetas. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente el enlace de difosfato de adenosina (ADP) a su receptor de plaquetas P2Y₁₂ y la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glucoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo de este modo la agregación de plaquetas. Debido al enlace irreversible, las plaquetas expuestas son afectadas por el resto de su vida útil (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función de las plaquetas normales ocurre a una velocidad consistente con el recambio de plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes a ADP es también inhibida por el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Debido a que el metabolito activo se genera por la acción de las enzimas CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a la inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada. Dosis repetidas de 75 mg por día produjeron inhibición sustancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; esto se incrementa progresivamente y alcanza el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel de inhibición promedio observado con una dosis de 75 mg por día estuvo entre 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia retornaron gradualmente a sus valores iniciales, generalmente dentro de los 5 días después de que el tratamiento se descontinuó. Farmacocinética: Absorción: Después de dosis únicas y repetidas de 75 mg por día, clopidogrel es absorbido rápidamente. La media de las concentraciones plasmáticas máximas de clopidogrel sin metabolizar (aproximadamente 2.2-2.5 ng/ml después de una sola dosis oral de 75 mg) ocurrieron aproximadamente 45 minutos después de la administración de la dosis. La absorción es al menos del 50%, en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel. Distribución: Clopidogrel y el metabolito (inactivo) circulante principal se enlazan reversiblemente in vitro a las proteínas del plasma humano (98% y 94% respectivamente). El enlace no es saturable in vitro, usando un amplio rango de concentraciones. Metabolismo: Clopidogrel es metabolizado por el hígado en gran medida. In vitro e in vivo, clopidogrel es metabolizado de acuerdo a dos rutas principales: una mediada por esterasas, que por medio de hidrólisis lleva a su derivado inactivo del ácido carboxílico (85% de los metabolitos circulantes), y uno mediado por múltiples citocromos P450. Clopidogrel es primero metabolizado al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El subsecuente metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel resulta en la formación del metabolito activo, un tiol derivado de clopidogrel. In vitro, esta ruta metabólica es mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol, el cual ha sido aislado in vitro, se enlaza rápida e irreversiblemente a los receptores de plaquetas, inhibiendo así la agregación de plaquetas. Eliminación: Después de una dosis oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en el hombre, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y aproximadamente el 46% en las heces en un intervalo de 120 horas después de la administración. Después de una dosis oral única de 75mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal fue de 8 horas después de la administración única y repetida. Farmacogenética: CYP2C19 está implicado en la formación tanto del metabolito activo y el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, conforme son medidos por los ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, difieren según el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo en tanto que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 aportan la mayoría de los alelos con función reducida en las personas de raza blanca (85%) y asiáticos (99%) que son metabolizadores deficientes. Otros alelos asociados con la ausencia o reducción del metabolismo son menos frecuentes e incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente en categoría metabolizadora deficiente poseerá dos alelos con pérdida de función, como se define anteriormente. Las frecuencias publicadas para los genotipos CYP2C19 de metabolizadores deficientes son de aproximadamente 2% en las personas de raza blanca, 4% en los afroamericanos y 14% en las personas provenientes de China. Existen pruebas disponibles para determinar el genotipo CYP2C19 de un paciente. Poblaciones especiales de pacientes: Ancianos: Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal son significativamente mayores en los ancianos ( > 75 años) comparado con voluntarios sanos jóvenes, aunque estas concentraciones plasmáticas mayores no estuvieron asociadas con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia. No se requiere de un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. Insuficiencia Renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por día en sujetos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue más baja (25%) que la observada en sujetos sanos, no obstante, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la vista en sujetos sanos recibiendo 75 mg de clopidogrel por día. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes (ver Dosificación). Insuficiencia hepática: Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día por 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. Además la media de prolongación del tiempo de hemorragia fue también similar en los dos grupos (ver Dosificación). Raza: La prevalencia de alelos CYP2C19 que resultan en un metabolismo intermedio o lento de CYP2C19 difiere de acuerdo a la raza / etnicidad. Están disponibles en la literatura datos limitados, en poblaciones asiáticas, para evaluar la implicancia clínica de la genotipificación de este CYP sobre la respuesta clínica. Estudios clínicos: No relevantes para este producto. Información no clínica: Durante los estudios no clínicos en ratas y babuinos, los efectos más frecuentemente observados fueron cambios hepáticos. Estos ocurrieron en dosis representando al menos 25 veces la exposición vista en humanos que reciben la dosis clínica de 75 mg/día, y fueron una consecuencia de un efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas. No se observó ningún efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas en humanos, recibiendo clopidogrel en la dosis terapéutica. A dosis muy altas, se reportó una tolerabilidad gástrica pobre (gastritis, erosiones gástricas y/o vómito) de clopidogrel en rata y babuino. No hubo evidencia de efecto carcinogénico cuando se administró clopidogrel por 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas, suministrado en dosis hasta de 77 mg/kg por día (representando al menos 25 veces la exposición vista en humanos recibiendo la dosis clínica de 75 mg/día). Clopidogrel ha sido probado en una gamade estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo, y no mostró actividad genotóxica. Se encontró que Clopidogrel no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra y no fue teratogénico ni en ratas o conejos. Cuando se suministró a ratas lactantes, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Los estudios farmacocinéticos específicos realizados con clopidogrel marcado radioactivo han mostrado que el compuesto original o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad), o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

Indicaciones.

Prevención de eventos vasculares isquémicos (Infarto de Miocardio, Accidente Cerebro Vascular Isquémico, muerte de causa vascular) en pacientes con antecedentes de Aterosclerosis Sintomática. Indicado para la reducción de los eventos ateroscleróticos en los siguientes casos: Infarto de Miocardio, Síndrome Coronario Agudo, Accidente Vascular Cerebral Isquémico. Enfermedad Arterial Periférica. Reducción de incidentes ateroscleróticos en pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST.

Dosificación.

Ruta de Administración: Para uso oral. Adultos/ Ancianos: IM reciente, accidente cerebrovascular reciente y trastorno vascular periférico establecido: Se recomienda una dosis diaria de 75mg con o sin alimentos. En pacientes que sufren síndrome coronario agudo: Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel deberá ser iniciado con una dosis de carga única de 300 mg y luego continuarse a 75 mg una vez al día (con ácido acetilsalicílico (ASA) 75 mg-325 mg diariamente). Dado que dosis mayores de ASA estuvieron asociadas con un mayor riesgo de sangrado se recomienda que la dosis de ASA no deberá ser mayor de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido formalmente establecida. Los datos clínicos sustentan el uso hasta 12 meses, y el beneficio máximo se vio a los 3 meses. Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: se deberá suministrar clopidogrel como una sola dosis diaria de 75 mg iniciado con una dosis de carga de 300 mg en combinación con ASA con o sin trombolíticos. Para pacientes mayores de 75 años se deberá iniciar con clopidogrel sin una dosis de carga. La terapia combinada deberá ser iniciada tan pronto como sea posible después de que los síntomas inicien y continuarse por lo menos cuatro semanas. El beneficio de la combinación de clopidogrel con ASA más allá de cuatro semanas no ha sido estudiado en este contexto. Consideraciones: Si se olvida una dosis: En menos de 12 horas después de la hora regular programada: los pacientes deben tomar la dosis inmediatamente y luego tomar la siguiente dosis a la hora programada regular. Durante más de 12 horas: los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora programada regular y no deben duplicar la dosis. Niños: Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de clopidogrel en niños y adolescentes. Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética). Insuficiencia hepática: La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con trastorno hepático severo que puedan presentar diátesis hemorrágica (ver Farmacocinética). Farmacogenética: El estado metabolizador deficiente del CYP2C19 se asocia con una respuesta disminuida al clopidogrel. El régimen de dosis óptima para metabolizadores deficientes aún no se ha determinado (ver Farmacocinética).

Contraindicaciones.

Clopidogrel está contraindicado en: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia hepática grave. Sangrado patológico activo tal como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

Reacciones adversas.

Datos de estudios clínicos: Clopidogrel ha sido evaluado por seguridad en más de 44.000 pacientes que han participado en estudios clínicos, incluyendo más de 12.000 pacientes tratados por 1 año o más. En general, 75 mg/día de clopidogrel fueron comparables con 325 mg/día de ASA en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, género y raza. Las reacciones adversas clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se discuten a continuación. Las reacciones adversas han sido reportadas según la experiencia en los estudios clínicos y además espontáneamente. El sangrado es la reacción más común tanto en estudios clínicos como en la experiencia post-comercialización, en donde fue reportada en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. En CAPRIE, en pacientes tratados ya sea con clopidogrel o ASA, la incidencia global de cualquier sangrado fue de 9.3%. La incidencia de casos graves fue semejante para clopidogrel y ASA. En CURE, no hubo exceso de hemorragias severas con clopidogrel+ASA dentro de los 7 días después de una derivación aortocoronaria, en pacientes que suspendieron la terapia por más de cinco días previos a la cirugía. En los pacientes que permanecieron en terapia dentro de los cinco días de la derivación aortocoronaria, la tasa de eventos fue de 9,6% para clopidogrel +ASA, y de 6,3% para placebo +ASA. En CLARITY, hubo un incremento global desangrado en el grupo de clopidogrel + ASA vs. el grupo placebo + ASA. La incidencia de sangrado mayor fue similar entre los grupos. Esto fue consistente entre los subgrupos de pacientes definidos por sus características iniciales, y el tipo de terapia fibrinolítica o con heparina. En COMMIT, la tasa global de sangrado severo no cerebral o sangrado cerebral fue baja y similar en ambos grupos. En el estudio ACTIVE-A, la tasa de sangrado grave fue mayor en el grupo de clopidogrel más ASA que en el grupo de placebo más ASA (6,7% contra 4,3%). El sangrado grave fue en su mayoría de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo de clopidogrel más ASA, 3.5% en el grupo de placebo más ASA), originado principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% contra 1,8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo de tratamiento de clopidogrel más ASA comparado con el grupo de placebo más ASA (1,4% contra 0,8%, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal (1,1% en el grupo de clopidogrel más ASA y 0,7% en el grupo de placebo más ASA) y de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%, respectivamente) entre los grupos. Las reacciones adversas están clasificadas según frecuencia usando la siguiente convención: Muy común ≥1/10. Común ≥1/100 a < 1/10. Poco común ≥1/1.000 a < 1/100. Raro ≥1/10.000 a < 1/1.000. Muy raro < 1/10.000. No conocido (no puede ser estimado a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco común: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia. Raro: neutropenia, incluyendo neutropenia grave. Muy raro: púrpura trombopénica trombótica (TTP), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, granulocitopenia, anemia. Trastornos del sistema inmunológico: Muy raro: enfermedad del suero, reacción anafilactoidea. Trastornos psiquiátricos: Muy raro: alucinaciones, confusión. Trastornos del sistema nervioso: Poco común: sangrado intracraneal (algunos casos se reportaron con consecuencias fatales), cefalea, parestesia, mareo. Muy raro: trastornos del gusto. Trastornos oculares: Poco comunes: hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retinal). Trastornos del oído y del laberinto: Raros: vértigo. Trastornos vasculares: Común: hematoma. Muy raro: hemorragia grave, hemorragia de la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Común: epistaxis. Muy raro: hemorragia del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial. Trastornos gastrointestinales: Común: hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia. Poco común: úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómito, náusea, estreñimiento, flatulencia. Raro: hemorragia retroperitoneal. Muy raro: hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal con consecuencia fatal, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.Trastornos hepatobiliares: Muy raro: insuficiencia hepática aguda, hepatitis, pruebas de función hepática anormales. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Común: equimosis. Poco común: exantema, prurito, hemorragia de la piel (purpura). Muy raro: dermatitis bullosa (necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), angioedema, exantema eritematoso, urticaria, eczema, liquen plano. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy raro: sangrado músculo-esquelético (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Poco común: hematuria. Muy raro: glomerulonefritis, creatinina elevada en sangre. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Común: sangrado en un sitio de punción. Muy raro: fiebre.

Advertencias.

Sangrado: Debido al riesgo de sangrado y efectos indeseables hematológicos, se debe considerar con prontitud la determinación del recuento de células sanguíneas y/o otros exámenes apropiados en cualquier momento en que los síntomas clínicos sugieran el desarrollo de sangrado durante el curso del tratamiento (ver Reacciones Adversas). Como con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel deberá ser usado con cuidado en pacientes que puedan estar en riesgo de aumento de sangrado por trauma, cirugía u otras afecciones patológicas y en pacientes que reciban tratamiento con ASA, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo los inhibidores de la Cox-2. Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente por cualquier signo de sangrado incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de la intervención cardíaca invasiva o cirugía. La administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales no está recomendada ya que puede incrementar la intensidad de los sangrados (ver Interacciones). Si un paciente va a ser sometido a una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario es temporalmente no deseable, se deberá discontinuar el uso de clopidogrel 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deberán informar al médico y al dentista que están tomando clopidogrel antes de que cualquier cirugía sea programada y antes de tomar cualquier medicamento nuevo. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y deberá ser usado con cuidado en pacientes que tengas lesiones con propensión a sangrar (particularmente gastrointestinal e intraocular). Se les deberá decir a los pacientes que puede tomar más tiempo del usual el detener el sangrado cuando están tomando clopidogrel (solo o en combinación con ASA), y que deberá reportar cualquier sangrado inusual (sitio o duración) a su médico. Púrpura trombopénica trombótica: Purpura trombopénica trombótica (TTP) ha sido reportada muy raramente con el uso de clopidogrel (ver Reacciones adversas), algunas veces después de una corta exposición. Es caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada ya sea con síntomas neurológicos, disfunción renal o fiebre. TTP es una afección potencialmente fatal que requiere de un tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis. Accidente cerebrovascular isquémico: En pacientes con accidente isquémico transitorio o accidente vascular encefálico isquémico con alto riego de recurrencia, la combinación de aspirina y clopidogrel no ha demostrado ser más efectiva que el clopidogrel solo. pero la combinación incrementó el riesgo de sangramiento. Considerando la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado durante los primeros 7 días después del accidente cerebrovascular isquémico agudo. Farmacogenética: En los pacientes que son metabolizadores deficientes de CYP2C19, clopidogrel a dosis recomendadas forma menos metabolito activo de clopidogrel y presenta un menor efecto en la función plaquetaria. Se encuentran disponibles pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del paciente. Insuficiencia Renal: La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto clopidogrel deberá ser usado con cuidado en estos pacientes. Insuficiencia hepática: La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que presenten diátesis hemorrágica. Clopidogrel deberá por lo tanto ser usado con cuidado en esta población (ver Contraindicaciones). Lactosa: Los comprimidos de clopidogrel contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp, o malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento. Aceite de castor hidrogenado: Este medicamento contiene aceite de castor hidrogenado el cual puede causar molestias en el estómago y diarrea.

Interacciones.

Anticoagulantes Orales: La administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales no está recomendada ya que puede incrementar la intensidad de los sangrados (ver Advertencias y Precauciones). Aunque la administración de 75 mg /día de clopidogrel no modificó la farmacocinética de la S-warfarina o el Cociente Internacional Normalizado (INR) en pacientes que reciben terapia a largo plazo con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasia. Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa: Clopidogrel deberá ser usado con cuidado en pacientes que reciban concomitantemente inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver Advertencias y Precauciones). Ácido Acetilsalicílico (ASA): ASA no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación de plaquetas inducidas por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto de ASA sobre la agregación de plaquetas inducidas por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ASA dos veces al día por un día no incrementó significativamente la prolongación del tiempo de sangrado inducido por la ingesta de clopidogrel. Es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico, resultando en un aumento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante deberá realizarse con cuidado (ver la Advertencias y Precauciones). No obstante, clopidogrel y ASA han sido administrados conjuntamente hasta por un año. Heparina: En un estudio clínico llevado a cabo en sujetos sanos, clopidogrel no necesitó de la modificación de la dosis de heparina o de alterar el efecto de la heparina sobre la coagulación. La co-administración de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación de plaquetas inducida por clopidogrel. Es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, resultando en un aumento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante deberá realizarse con cuidado (ver Advertencias y Precauciones). Trombolíticos: La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, fibrina o agentes trombolíticos no específicos para fibrina, y heparinas, se evaluó en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar al observado cuando se coadministraron agentes trombolíticos y heparina con ASA (ver la Advertencias y Precauciones). Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos: En un estudio clínico llevado a cabo con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno incrementó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINEs es actualmente incierto si existe un riesgo mayor de sangrado gastrointestinal con todos los AINEs. Consecuentemente, los AINEs incluyendo a los inhibidores de la Cox-2 y clopidogrel deberán ser coadministrados con cuidado (ver la Advertencias y Precauciones). Inhibidores de la enzima CYP2C19: Dado que clopidogrel es metabolizado a su metabolito activo parcialmente por CYP2C19, el uso de medicamentos que inhiban la actividad de esta enzima se podría esperar que diera como resultado concentraciones reducidas del metabolito activo procedente del medicamento clopidogrel. La importancia clínica de esta interacción es incierta. El uso concomitante de medicamentos que inhiban CYP2C19 deberá ser desalentado (ver Advertencias y Precauciones). Medicamentos que inhiben a CYP2C19 incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloramfenicol. Terapias supresoras de ácido y antiácidos: El omeprazol de 80 mg suministrado una vez al día, ya sea al mismo tiempo que clopidogrel o con 12 horas entre las administraciones de los dos fármacos, redujo la exposición del metabolito activo en un 45% (dosis de carga) y 40% (dosis de mantenimiento). La disminución se asoció con una reducción del 39% (dosis de carga) y 21% (dosis de mantenimiento) de la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol presente una interacción similar con clopidogrel. Tanto en estudios observacionales como clínicos, se han reportado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de eventos cardiovasculares mayores. Como medida de precaución, el uso concomitante de omeprazol o esomeprozol debe desalentarse (ver Advertencias y Precauciones). Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron en un 20% (dosis de carga) y 14% (dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con 80 mg de pantoprazol una vez al día. Esto se asoció con una reducción de la inhibición media de la agregación plaquetaria en un 15% y 11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede ser administrado con pantoprazol. No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen el ácido estomacal, tales como bloqueadores H2 (excepto cimetidina, que es un inhibidor de CYP2C19) o antiácidos, interfieran con la actividad antiplaquetaria de clopidogrel. Otros medicamentos: Varios estudios clínicos se han llevado a cabo con clopidogrel y medicamentos concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas cuando clopidogrel se co-administró con atenolol, nifedipina, o ambos. Además, la actividad farmacodinámica del clopidogrel no fue influenciada significativamente por la co-administración de fenobarbital o estrógeno. La farmacocinética de digoxina o teofilina no se modificó por la co-administración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. Los datos del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, los cuales son metabolizados por CYP2C9, puede co-administrarse con seguridad junto con clopidogrel. Aparte de la información sobre la interacción específica del medicamento, anteriormente descrita, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedad aterotrombótica. Sin embargo, los pacientes que ingresaron en estudios clínicos con clopidogrel, recibieron diversos medicamentos de forma concomitante incluyendo diuréticos, betabloquedores, ACEI, antagonistas del calcio, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. Embarazo y Lactancia: Fertilidad: No se observó que clopidogrel altere la fertilidad en los estudios con animales. Embarazo: Como no se tienen datos clínicos disponibles sobre la exposición a clopidogrel durante el embarazo es preferible no administrarlo durante el embarazo como medida de precaución. Los estudios con animales no indican efectos adversos directos o indirectos respecto al embarazo, desarrollo embrional / fetal, parto o desarrollo postnatal. Lactancia: Se desconoce si clopidogrel es excretado en la leche materna humana Como medida de cuidado es preferible no continuar con lactancia materna durante el tratamiento con clopidogrel. Estudios en animales han demostrado excreción de clopidogrel en la leche materna. Capacidad para realizar trabajos que requieran buen juicio, habilidades motoras o cognitivas: Clopidogrel no tiene o es insignificante su influencia para manejar o usar maquinarias.

Conservación.

Vida de anaquel: 36 meses. La fecha de caducidad está indicada en el envase. Almacenamiento: Almacenar a no más de 30°C. Proteger de la luz y de la humedad. Incompatibilidades: No hay datos disponibles relevantes. Uso y manejo: Mantener fuera de la vista y alcance de los niños. No todas las presentaciones están disponibles en cada país.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: La sobredosis después de la administración de clopidogrel puede llevar a un tiempo de hemorragia prolongado y complicaciones subsecuentes de hemorragia. Se deberá considerar una terapia apropiada si se observan hemorragias. Tratamiento: No se ha encontrado antídoto a la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una rápida corrección del tiempo de hemorragia prolongado, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

Presentación.

Empaque Alu-Alu. Comprimidos recubiertos 75 mg.