PREGABAX^®

GADOR PHARMA

Antiepiléptico. Antineurálgico.

Composición.

Cada cápsula de PREGABAX^® 75 mg contiene: Pregabalina 75,0 mg. Excipientes: Starcap 1500^® (mezcla coprocesada de almidón de maíz y almidón pregelatinizado), lauril sulfato de sodio, almidón de maíz RX 1500, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnesio vegetal, gelatina, dióxido de titanio, colorante D&C rojo N°28, colorante D&C amarillo N°10, colorante FD&C azul N°1, colorante FD&C rojo N°40. Cada cápsula de PREGABAX^® 150 mg contiene: Pregabalina 150,0 mg. Excipientes: Starcap 1500^® (mezcla coprocesada de almidón de maíz y almidón pregelatinizado), lauril sulfato de sodio, almidón de maíz RX 1500, talco, dióxido de silício coloidal, estearato de magnesio vegetal, gelatina, dióxido de titanio, óxido de hierro negro.

Farmacología.

Mecanismo de Acción: El principio activo, pregabalina, es un análogo del ácido gamma-aminobutírico (ácido (S)-3-(aminometil)- 5-metilhexanoico). La pregabalina se une en el Sistema Nervioso Central a la proteína a2-d, una subunidad auxiliar de los canales de calcio voltaje dependientes, desplazando potencialmente a [3H]-gabapentina. Propiedades Farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos de pregabalina en el estado estacionario son similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia recibiendo fármacos antiepilépticos y pacientes con dolor crónico. Absorción: La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra en ayunas, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas una hora después de la administración de dosis única o dosis múltiples. La biodisponibilidad oral de pregabalina es independiente de la dosis, y aproximadamente es ≥90%. Con la administración repetida, el estado estacionario se alcanza en 24 a 48 horas posteriores. La velocidad de absorción de pregabalina disminuye cuando se administra con alimentos, produciendo un descenso en la C_máx de aproximadamente un 25-30% y un retraso en el tmax de aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina junto con alimentos no tiene ningún efecto clínicamente significativo sobre el grado de absorción de pregabalina. Distribución: En estudios preclínicos, se ha observado que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos; y que atraviesa la placenta y está presente en la leche, en ratas. En humanos, tras la administración oral de pregabalina, el volumen de distribución aparente es de aproximadamente de 0,56 L/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas. Metabolismo: La pregabalina sufre un metabolismo insignificante en humanos. Seguido a una dosis de pregabalina marcada radioactivamente, aproximadamente el 98% de la dosis administrada fue recuperada en la orina como pregabalina inalterada. El principal metabolito encontrado en la orina, el derivado N-metilado de pregabalina, representó el 0,9% de la dosis. Eliminación: La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente mediante excreción renal como fármaco inalterado. La vida media de eliminación es de 6,3 horas, en sujetos con función renal normal. El clearance plasmático y renal de pregabalina son directamente proporcionales al clearance de creatinina (ver Alteración renal). Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o en hemodiálisis (ver Dosificación, Tabla 1). La farmacocinética de pregabalina es lineal en el rango de dosis diaria recomendada. La viariabilidad farmacocinética interindividual de pregabalina es baja ( < 20%). La farmacocinética de dosis múltiples es predecible a partir de los datos obtenidos con dosis única. Por tal motivo, no es necesario monitorear rutinariamente las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: Pacientes con alteración de la función renal: El clearance de pregabalina es directamente proporcional al clearance de creatinina. Es necesaria una disminución de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Además, la pregabalina es removida efectivamente del plasma mediante hemodiálisis. Luego de una sesión de hemodiálisis de 4 horas, las concentraciones plasmáticas de pregabalina se reducen aproximadamente al 50%. En estos pacientes, debe darse una dosis complementaria tras la hemodiálisis (ver Dosificación). Pacientes con alteración hepática: No se han llevado a cabo estudios de farmacocinética específicos en pacientes con la función hepática alterada. Puesto que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta mayoritariamente como fármaco inalterado en orina, no es previsible que una alteración de la función hepática altere de forma significativa las concentraciones plasmáticas de pregabalina. Ancianos (mayores de 65 años): El clearance de pregabalina tiende a disminuir al aumentar la edad. Este descenso en el clearance de pregabalina oral está en relación con el descenso del clearance de creatinina asociado con el aumento de la edad. Podría requerirse una reducción de la dosis de pregabalina en pacientes que tengan la función renal alterada debido a la edad (ver Dosificación, Tabla 1).

Indicaciones.

PREGABAX^® está indicado en el tratamiento del dolor neuropático en adultos, como terapia coadyuvante de convulsiones parciales con o sin generalización secundaria, en pacientes a partir de los 12 años de edad, en el tratamiento para la ansiedad generalizada en adultos. Pregabalina está indicada para el manejo del síndrome de fibromialgia.

Dosificación.

PREGABAX^® se puede tomar con o sin alimentos. El rango de dosis es de 150 a 600 mg al día, dividiendo su administración en dos o tres tomas. Se deberá utilizar la dosificación ajustada a la prescripción determinada a cada paciente. Epilepsia: El tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una dosis de 150 mg al día, dividida en dos. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día, después de una semana. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg al día. Dolor neuropático: El tratamiento con pregabalina se puede comenzar con una dosis de 150 mg/día, dividida en dos veces. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosificación se puede incrementar hasta 300 mg al día después de un intervalo de 3 a 7 días. Los pacientes que no presentan mejoría del dolor luego de 2 a 4 semanas de tratamiento con 300 mg/día, puede aumentarse la dosis a 600 mg/día. Trastorno de ansiedad generalizada: El rango de dosis es de 150 a 600 mg al día, dividiendo su administración en dos. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento. El tratamiento con pregabalina se puede iniciar con una dosis de 150 mg al día. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg al día después de una semana. Tras una semana adicional, la dosis se puede incrementar a 450 mg al día. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg al día. Fibromialgia: La dosis recomendada es de 300 a 450 mg al día. La dosis de inicio debería ser de 150 mg/día dividida en dos veces y a la semana podría incrementarse a 300 mg/día dividida en dos veces. En los pacientes que no tuvieron la respuesta esperada, podría incrementarse la dosis a 450 mg/día, divida en dos veces. Interrupción del tratamiento con pregabalina: De acuerdo con la práctica clínica actual, si se tiene que interrumpir el tratamiento con pregabalina se deberá hacer de forma gradual durante un período mínimo de 1 semana independientemente de la indicación. Pacientes con alteración de la función renal: La pregabalina se elimina del sistema circulatorio principalmente por excreción renal como fármaco inalterado. Dado que el clearance plasmático de pregabalina es directamente proporcional al clearance de creatinina (ver Farmacocinética, Alteración de la función renal), la reducción de la dosis en pacientes con la función renal alterada se deberá realizar de forma individualizada de acuerdo al clearance de creatinina (Ccr), tal y como se indica en la Tabla 1, que se ha determinado usando la fórmula siguiente:

La pregabalina se elimina del plasma en forma eficaz mediante hemodiálisis (50% del fármaco en 4 horas). En pacientes sometidos a hemodiálisis, se debe ajustar la dosis diaria de pregabalina según su función renal. Además de la dosis diaria, después de cada sesión de 4 horas de hemodiálisis se debe administrar de forma inmediata una dosis complementaria (ver Tabla 1).

Uso en pacientes con alteración de la función hepática: No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con la función hepática alterada. Uso en niños y adolescentes: PREGABAX^® no está recomendado para uso en niños menores de 12 años de edad debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Uso en ancianos (mayores de 65 años de edad): Los pacientes ancianos pueden precisar una reducción de la dosis de pregabalina debido a la disminución de la función renal (ver Pacientes con alteración renal).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Efectos secundarios.

Las reacciones adversas enumeradas también pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente y/o con la medicación que se administra concomitantemente. Las reacciones adversas se ordenan por frecuencias según la escala siguiente: - Muy frecuentes (≥1/10) - Frecuentes (≥1/100, < 1/10) - Poco frecuentes (≥1/1.000, < 1/100) - Raras (≥1/10.000, < 1/1.000) - Muy raras ( < 1/10.000) En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de eventos adversos en general, efectos adversos a nivel del SNC y especialmente somnolencia (ver Precauciones). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Ocasionales: Equimosis. Raras: Neutropenia, anemia, trombocitopenia, eosinofilia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Ocasionales: Aumento del apetito. Raras: anorexia, hipoglucemia. Trastornos psiquiátricos: Ocasionales: Euforia, confusión, disminución de la libido, irritabilidad. Raras: Despersonalización, anorgasmia, inquietud, depresión, agitación, cambios del humor, exacerbación del insomnio, estado de ánimo depresivo, dificultad para encontrar palabras, alucinaciones, sueños extraños, aumento de la libido, ataques de pánico, apatía, desinhibición, estado de ánimo elevado. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea, mareos, somnolencia. Ocasionales: Ataxia, alteraciones en la atención, coordinación anormal, deterioro de la memoria, temblor, disartria, parestesias. Raras: Trastorno cognitivo, hipoestesia, defecto del campo visual, nistagmo, trastornos del habla, mioclonía, hiporreflexia, discinesia, hiperactividad psicomotora, mareo postural, hiperestesia, ageusia, sensación de ardor, temblor intencional, estupor, síncope, amnesia, hipocinesia, parosmia, disgrafía. Trastornos oculares: Ocasionales: Visión borrosa, diplopía. Raras: Trastornos visuales, sequedad ocular, edema ocular, disminución de la agudeza visual, dolor ocular, astenopía, epífora, fotopsia, irritación ocular, midriasis, oscilopsia, percepción profunda visual alterada, pérdida de la visión periférica, estrabismo, brillo visual. Trastornos del oído y del laberinto: Ocasionales: Vértigo. Raras: Hiperacusia. Trastornos cardíacos: Raras: Taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, taquicardia sinusal, arritmia sinusal, bradicardia sinusal. Trastornos vasculares: Raras: Rubor, sofocos, hipotensión, frío periférico, hipertensión. Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos: Raras: Disnea, sequedad nasal, nasofaringitis, tos, congestión nasal, epistaxis, rinitis, ronquidos, opresión en la garganta. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Diarrea, náuseas. Ocasionales: Sequedad en la boca, constipación, vómitos, flatulencia, gastroenteritis, dolor abdominal. Raras: Distensión abdominal, hipersecreción salival, enfermedad de reflujo gastroesofágico, hipoestesia oral, ascitis, disfagia, pancreatitis. Frecuencia no conocida: Hinchazón de la lengua. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: Sudoración, erupción papular, sudor frío, urticaria. Frecuencia no conocida: Prurito. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Raras: Espasmo muscular, edema articular, calambres musculares, mialgia, artralgia, lumbalgia, dolor en las extremidades, rigidez muscular, espasmo cervical, dolor de cuello, rabdomiólisis. Trastornos renales y urinarios: Raras: Disuria, incontinencia urinaria, oliguria, insuficiencia renal. Trastornos del aparato reproductor y de las mamas: Ocasionales: Disfunción eréctil. Raras: Retraso en la eyaculación, disfunción sexual, amenorrea, dolor de mamas, secreción mamaria, dismenorrea, hipertrofia mamaria. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Ocasionales: Fatiga, edema periférico, sensación de embriaguez, edema, marcha anormal. Raras: Astenia, caídas, sed, opresión en el pecho, dolor exacerbado, anasarca, pirexia, escalofríos. Frecuencia no conocida: Edema facial. Metabólicas y alteraciones de laboratorio: Ocasionales: Aumento de peso. Raras: Aumento de la alanina aminotransferasa (TGP), aumento de la creatinfosfoquinasa plasmática (CPK), aumento de la aspartato aminotransferasa (TGO), disminución del número de plaquetas, aumento de la glucemia, aumento de la creatinina plasmática, reducción de la potasemia, reducción de peso, reducción del número de leucocitos. En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con pregabalina tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado los siguientes acontecimientos: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, diarrea, síndrome gripal, nerviosismo, depresión, dolor, sudoración y mareos. Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento. Con respecto a la interrupción del tratamiento de pregabalina a largo plazo no hay datos sobre la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada en relación a la duración del tratamiento y a la dosis de pregabalina.

Precauciones.

El tratamiento con pregabalina se ha asociado a mareos y somnolencia, lo cual podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en la población anciana. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los efectos potenciales del fármaco. Tras alcanzar el control de las crisis con pregabalina en el tratamiento combinado, no hay datos suficientes que permitan suprimir la medicación antiepiléptica concomitante, para lograr la monoterapia con pregabalina. Discontinuación abrupta: Con respecto a la interrupción del tratamiento de pregabalina, como con otros antiepilépticos, debería disminuirse la dosis gradualmente (mínimo durante 1 semana), para minimizar el potencial incremento de la frecuencia de las crisis en pacientes epilépticos. Después de una interrupción abrupta de la medicación, en algunos pacientes se han observado los siguientes síntomas: insomnio, dolor de cabeza, náuseas y diarrea. Se debe informar al paciente sobre esto al inicio del tratamiento. Edema periférico: El tratamiento con pregabalina puede causar edema periférico. En ensayos a corto plazo en pacientes sin enfermedad cardíaca o vascular periférica clínicamente significativa, no hubo asociación aparente entre edema periférico y complicaciones cardiovasculares tales como hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva. Debido a la existencia de datos limitados en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave, pregabalina debe utilizarse con precaución en este tipo de pacientes. Angioedema: Se han reportado post-comercialización, casos de angioedema durante el tratamiento con pregabalina. Los síntomas específicos incluyen tumefacción de la cara, boca (lengua, labios y encías) y cuello (garganta y laringe). PREGABAX^® debería ser discontinuado inmediatamente en pacientes con dichos síntomas. Hipersensibilidad: hubo reportes post-marketing de hipersensibilidad en pacientes que comenzaron tratamiento con pregabalina. Las reacciones adversas fueron: rash, enrojecimiento, ampollas, ronchas, disnea y respiración sibilante. PREGABAX^® debería ser discontinuado inmediatamente en pacientes con dichos síntomas. Dolor neuropático central: En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de efectos adversos en general, efectos adversos a nivel del SNC y especialmente somnolencia. Esto puede atribuirse a un efecto aditivo debido a la medicación concomitante (ej. agentes antiespamódicos) necesaria para esta patología. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se prescriba pregabalina en estos casos. Aumento de peso: El tratamiento con pregabalina puede causar ganancia de peso. De acuerdo a la práctica clínica actual, ciertos pacientes diabéticos que ganen peso durante el tratamiento con pregabalina, pueden precisar un ajuste de la medicación hipoglucemiante. Efectos oftalmológicos: En pacientes tratados con pregabalina se han descrito reacciones adversas visuales, como visión borrosa transitoria u otros cambios en la agudeza visual. La interrupción de la pregabalina puede resultar en la resolución o mejora de los síntomas visuales. Elevación de la enzima CPK: Los médicos deberían instruir a sus pacientes que reporten inmediatamente si padecen dolor muscular inexplicable, sensibilidad al tacto o debilidad, particularmente si estos síntomas son acompañados de fiebre o malestar. Pregabalina debería ser discontinuada si se diagnostica miopatía o elevación marcada de la CPK. Descenso de plaquetas: El tratamiento con pregabalina fue asociado con una disminución en el recuento de plaquetas. Se recomienda usar con precaución en pacientes con problemas hemorrágicos. Prolongación del intervalo PR: El tratamiento con pregabalina fue asociado a una prolongación leve de intervalo PR, aumentando el riesgo de presentar un bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado. Se recomienda usar con precaución en pacientes con problemas cardíacos, especialmente en aquellos con falla cardíaca. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: pregabalina puede causar mareos y somnolencia por lo que puede afectar la capacidad para conducir o para utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes sobre esto. Embarazo: Embarazo categoría C. No existen datos suficientes sobre la utilización de pregabalina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo en seres humanos. PREGABAX^® no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (si el beneficio para la madre es claramente superior al riesgo potencial para el feto). Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz. Lactancia: Se desconoce si pregablina se excreta en la leche materna humana; sin embargo, está presente en la leche de las ratas. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante el tratamiento con pregabalina. Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de pregabalina en niños no ha sido establecida. Empleo en ancianos: El tratamiento con pregabalina fue asociado a una prolongación leve del intervalo PR, aumentado el riesgo de presentar un bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado. Se recomienda usar con precaución en pacientes con problemas cardíacos, especialmente en aquellos con falla cardíaca. Pregabalina se excreta por riñón, la dosis debería ser ajustada en los pacientes ancianos con insuficiencia renal.

Interacciones.

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos ( < 2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos) y no se une a proteínas plasmáticas, es poco probable que sea afectada por interacciones farmacocinéticas con otras drogas. En consecuencia, en los estudios in vivo, no se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes desde el punto de vista clínico entre pregabalina y fenitoína, carbamezapina, ácido valproico, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético de la población indicó que los antidiabéticos orales (gliburida, metformina), diuréticos (furosemida), insulina y tiagabina, no presentaban un efecto clínicamente importante sobre el clearance de pregabalina. La administración de pregabalina junto con anticonceptivos orales como noretisterona y/o etinilestradiol, no influye en la farmacocinética en el estado de equilibrio de ninguna de estas sustancias. Dosis múltiples orales de pregabalina administrada junto con oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectos clínicamente importantes sobre la respiración. Pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona. Pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y lorazepam. No se realizaron estudios farmacodinámicos específicos de interacción en voluntarios ancianos. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Conservación.

PREGABAX^® 75 y 150, en un envase original a temperatura ambiente, a no más de 25°C. Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.

Sobredosificación.

En sobredosis de hasta 15 g, no se comunicaron reacciones adversas no esperadas. Las reacciones adversas no fueron diferentes a las vistas con las dosis más altas recomendadas. Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico. Si tuviera indicada la eliminación de la droga no absorbida, puede intentarse con provocación del vómito o lavado gástrico protegiendo la vía aérea. Se debe realizar soporte general del paciente incluyendo monitoreo de signos vitales y observación clínica. La hemodiálisis puede considerarse en pacientes con insuficiencia renal (ver Dosificación, Tabla 1). Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.