PROTOPIC^®

ROCHE

Tratamiento de la dermatitis atópica.

Para uso dermatológico exclusivamente. No apto para uso oftálmico. Uso en adultos de 16 años en adelante. Uso en niños de 2 años en adelante.

Composición.

Un gramo de ungüento Protopic al 0,03% contiene 0,3 mg de tacrolimus (como monohidrato de tacrolimus). Un gramo de ungüento Protopic al 0.1% contiene 1.0 mg de tacrolimus (como monohidrato de tacrolimus). Los demás ingredientes son parafina blanca blanda, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abeja blanca y parafina dura.

Propiedades.

Resultados de eficacia: La eficacia y la seguridad de Protopic se evaluaron en más de 18.500 pacientes tratados con ungüento de tacrolimus en ensayos clínicos de fase I a fase III. Aquí se presentan datos de seis de los principales ensayos. En un ensayo de seis meses, en varios centros, doble-ciego, de asignación aleatoria, se administró ungüento de tacrolimus al 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a grave y se comparó con un régimen basado en corticosteroides tópicos (ungüento de butirato de hidrocortisona al 0,1% en tronco y extremidades, ungüento de acetato de hidrocortisona al 1% en rostro y cuello). El criterio de valoración principal fue el índice de respuesta al mes 3, definido como la proporción de pacientes con al menos un 60% de mejora en el AEIGm (área de eccema e índice de gravedad modificados) entre el inicio y el mes 3. El índice de respuesta en el grupo de tacrolimus al 0,1% (71,6%) fue significativamente mayor que el del grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8%, p < 0,001, Tabla 1). Los índices de respuesta al mes 6 fueron comparables a los resultados a los 3 meses.

La incidencia y la naturaleza de la mayoría de los eventos adversos fueron similares en los dos grupos de tratamiento. Ardor de piel, herpes simple, intolerancia al alcohol (sonrojamiento facial o sensibilidad cutánea luego de ingerir alcohol), hormigueo en la piel, hiperestesia, acné y dermatitis fúngica son problemas que ocurrieron con más frecuencia en el grupo de tratamiento con tacrolimus. No hubo cambios de relevancia clínica en los valores de laboratorio ni en los signos vitales en ninguno de los grupos de tratamiento durante el estudio. En el Segundo ensayo, niños entre 2 y 15 años con dermatitis atópica moderada a grave recibieron un tratamiento de dos veces al día durante tres semanas de ungüento de tacrolimus al 0,03%, ungüento de tacrolimus al 0,1% o ungüento de acetato de hidrocortisona al 1%. El criterio de valoración principal fue el área bajo la curva (ABC) del AEIGm como porcentaje de inicio promediado durante el período de tratamiento. Los resultados de este ensayo en varios centros, doble-ciego y de asignación aleatoria mostraron que el ungüento de tacrolimus al 0,03% y al 0,1% es significativamente más efectivo (p < 0,001 para ambos) que el ungüento de acetato de hidrocortisona al 1% (Tabla 2).

La incidencia del ardor local en la piel fue mayor en los grupos de tratamiento de tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó con el tiempo en los grupos de tacrolimus, pero no en el grupo de hidrocortisona. No hubo cambios de relevancia clínica en los valores de laboratorio ni en los signos vitales en ninguno de los grupos de tratamiento durante el ensayo clínico. El propósito del tercer estudio en varios centros, doble-ciego y de asignación aleatoria fue la evaluación de la eficacia y la seguridad del ungüento de tacrolimus al 0,03% aplicado una o dos veces al día en comparación con la administración dos veces al día de ungüento de acetato de hidrocortisona al 1% en niños con dermatitis atópica moderada a grave. La duración del tratamiento fue de hasta tres semanas. El criterio de valoración principal se definió como la disminución porcentual del AEIGm desde el inicio hasta el final del tratamiento. Se demostró una notoria mejoría, estadísticamente importante, para el ungüento de tacrolimus al 0,03% aplicado una y dos veces al día en comparación con el ungüento de acetato de hidrocortisona aplicado dos veces al día (p < 0,001 para ambos). El tratamiento con ungüento de tacrolimus al 0,03% dos veces al día fue más eficaz que la administración sólo una vez al día. La incidencia del ardor local en la piel fue mayor en los grupos de tratamiento de tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No hubo cambios de relevancia clínica en los valores de laboratorio ni en los signos vitales en ninguno de los grupos de tratamiento durante el estudio. En el cuarto ensayo, alrededor de 800 pacientes (de 2 años de edad en adelante) recibieron ungüento de tacrolimus al 0,1%, en forma intermitente o continua, en un estudio de seguridad de etiqueta abierta, a largo plazo, durante hasta cuatro años, donde 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos tres años y 79 pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios del valor de AEIG desde el inicio y en el área de superficie corporal afectada, los pacientes, independientemente de su edad, vieron una mejora de su dermatitis atópica en todos los puntos de tiempo posteriores. Además, tampoco hubo evidencia de pérdida de eficacia mientras duró el ensayo clínico. La incidencia general de eventos adversos tendió a disminuir a medida que avanzó el estudio, en todos los pacientes, independientemente de la edad. Los tres eventos adversos más comunes reportados fueron síntomas similares a la gripe (resfrío, resfrío común, influenza, infección de las vías respiratorias superiores, etc.), prurito y ardor en la piel. En este estudio a largo plazo, no se observó ningún evento adverso no reportado anteriormente en estudios anteriores y/o de menor duración. La eficacia y la seguridad del ungüento de tacrolimus en el tratamiento de mantenimiento de dermatitis atópica leve a grave se evaluaron en 524 pacientes, en dos ensayos clínicos de fase III en varios centros, de diseño similar, uno en pacientes adultos (de 16 años en adelante) y otro en pacientes pediátricos (entre 2 y 15 años). En ambos estudios, los pacientes con enfermedad activa ingresaron a un período de etiqueta abierta (PEA) durante el cual se trataron sus lesiones afectadas con ungüento de tacrolimus, dos veces al día, hasta que la mejora alcanzó un nivel predefinido (Evaluación global del investigador [EGI] ≤ 2, es decir, desaparición total o casi total de la enfermedad, o enfermedad leve) durante un máximo de 6 semanas. De ahí en adelante, los pacientes ingresaron a un período de control de la enfermedad (PCE) doble-ciego por un período de hasta 12 meses. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir o bien ungüento de tacrolimus (0,1% los adultos; 0,03% los niños) o vehículo, una vez al día, dos veces por semana, los lunes y los jueves. Si ocurría una exacerbación de la enfermedad, los pacientes eran tratados con ungüento de tacrolimus de etiqueta abierta dos veces al día durante un máximo de 6 semanas, hasta que el nivel de EGI volvía a ≤ 2. El criterio de valoración principal en ambos estudios fue la cantidad de exacerbaciones de la enfermedad (EE) que necesitaron una "intervención terapéutica importante" durante el PCD, definida como una exacerbación con un EGI entre 3 y 5 (es decir, enfermedad moderada, grave y muy grave) en el primer día del episodio, y que necesitó más de 7 días de tratamiento. Ambos estudios demostraron un beneficio importante, con tratamiento dos veces por semana con ungüento de tacrolimus con respecto a los criterios de valoración principal y secundario durante un período de 12 meses (Tabla 3). En estos estudios no se observó ningún evento adverso no reportado anteriormente.

Características farmacológicas: Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Otros datos dermatológicos, código ATC: D11AH01
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos: El mecanismo de acción del tacrolimus en la dermatitis atópica no se entiende por completo. Si bien se ha observado lo siguiente, la relevancia clínica de estas observaciones en la dermatitis atópica se desconoce. A través de su unión a una inmunofilina citoplasmática específica (FKBP12), el tacrolimus inhibe los caminos de transducción de señales dependientes del calcio en los linfocitos T, evitando por consiguiente la transcripción y la síntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas aisladas de los genes normales, tales como GM-CSF, TNF-a e IFN-c. In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel normal de seres humanos, el tacrolimus redujo la actividad estimulante hacia los linfocitos T. También se ha demostrado que el tacrolimus inhibe la liberación de mediadores inflamatorios de los mastocitos, los basófilos y los eosinófilos de la piel. En animales, el ungüento de tacrolimus inhibió las reacciones inflamatorias en modelos de dermatitis experimental y espontánea que simulaban la dermatitis atópica de los seres humanos. El ungüento de tacrolimus no redujo el grosor de la piel ni causó atrofia cutánea en animales. En pacientes con dermatitis atópica, la mejora de las lesiones cutáneas durante el tratamiento con ungüento de tacrolimus se asoció con una reducción de la expresión del receptor Fc en células de Langerhans y una reducción de su actividad hiperestimulante hacia los linfocitos T. El ungüento de tacrolimus no afecta la síntesis del colágeno en seres humanos. Propiedades farmacocinéticas: Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación sistémica luego de la administración tópica son bajas y que, cuando pueden medirse, son transitorias. Absorción: Los datos de sujetos humanos sanos indican que hay poca o ninguna exposición sistémica al tacrolimus luego de una aplicación tópica única o reiterada de ungüento de tacrolimus. La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con una aplicación única o reiterada de ungüento de tacrolimus (0,03 - 0,1%), y bebés desde los 5 meses de edad tratados con ungüento de tacrolimus (0,03%) tuvieron concentraciones en sangre de menos de 1,0 ng/ml. Cuando se observaron, las concentraciones en sangre que superaron 1,0 ng/ml fueron transitorias. La exposición sistémica aumenta con el aumento de las áreas de tratamiento. Sin embargo, tanto el alcance como el índice de absorción tópica del tacrolimus disminuyen a medida que se cura la piel. Tanto en adultos como en niños con un promedio del 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (es decir, el ABC) del tacrolimus de Protopic es aproximadamente 30 veces menor al observado con dosis inmunosupresoras en pacientes de trasplantes de riñón e hígado. Se desconoce la concentración más baja en sangre de tacrolimus en la cual se pueden observar efectos sistémicos. No hubo evidencia de acumulación sistémica de tacrolimus en pacientes (adultos y niños) tratados por períodos prolongados (hasta un año) con ungüento de tacrolimus. Distribución: Como la exposición sistémica es baja con ungüento de tacrolimus, el alto grado de unión del tacrolimus ( > 98,8%) a las proteínas plasmáticas no se considera clínicamente relevante. Luego de la aplicación tópica del ungüento de tacrolimus, el tacrolimus pasa a la piel en forma selectiva, con mínima difusión a la circulación sistémica. Metabolismo: No se detectó metabolización de tacrolimus por parte de la piel de seres humanos. El tacrolimus disponible a nivel sistémico se metaboliza ampliamente en el hígado a través de CYP3A4. Eliminación: El tacrolimus ha demostrado que, al administrarse en forma intravenosa, tiene una baja tasa de eliminación. La eliminación total promedio del cuerpo es de aproximadamente 2,25 l/h. La eliminación hepática del tacrolimus sistémicamente disponible puede ser reducida en sujetos con insuficiencia hepática grave, o en sujetos que son a la vez tratados con fármacos que sean inhibidores potentes de CYP3A4. Luego de la aplicación tópica reiterada del ungüento, se calculó que la vida media promedio del tacrolimus es de 75 horas en adultos y 65 horas en niños.

Indicaciones.

La sustancia activa de Protopic, el monohidrato de tacrolimus, es un agente inmunomodulador. Protopic 0,1%: Tratamiento de corto plazo (agudo) y largo plazo (intermitente), de los síntomas y signos de la dermatitis atópica leve, moderada y grave, en adultos, no inmunocomprometidos, que no responden a los tratamientos convencionales. Protopic 0,03%: Tratamiento de corto plazo (agudo) y largo plazo (intermitente), de los síntomas y signos de la dermatitis atópica leve, moderada y grave, en adultos y niños mayores de 2 años, no inmunocomprometidos, que no responden a los tratamientos convencionales. Protopic puede usarse en el tratamiento de mantenimiento de dermatitis atópica para la prevención de episodios y la prolongación de intervalos sin episodios en pacientes que sufren una alta frecuencia de exacerbaciones de la enfermedad (es decir, que las padecen 4 o más veces por año), que hayan respondido inicialmente a un máximo de 6 semanas de tratamiento con aplicación de ungüento de tacrolimus dos veces al día (lesiones curadas, casi curadas o levemente afectadas).

Dosificación.

El ungüento Protopic al 0,03% y al 0,1% debe comenzar a administrarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la dermatitis atópica. Protopic se puede usar para tratamiento a corto plazo e intermitente a largo plazo. El tratamiento no debe ser continuo. El ungüento Protopic debe aplicarse como una capa fina sobre las áreas afectadas o habitualmente afectadas de la piel. El ungüento Protopic puede ser usado en cualquier parte del cuerpo, incluyendo la cara, el cuello y las áreas de flexión, excepto en las membranas mucosas. El ungüento Protopic no se debe aplicar bajo vendajes. No se han realizado estudios específicos en pacientes adultos mayores. Sin embargo, la experiencia clínica disponible en esta población de pacientes no ha mostrado ninguna necesidad de ajuste de dosis. Tratamiento: El tratamiento con Protopic debe comenzar ante la primera aparición de signos y síntomas. Cada región afectada de la piel debe ser tratada con Protopic hasta que se resuelvan las lesiones del todo, o casi, o se vean levemente afectadas. Posteriormente, si se considera adecuado, se debe iniciar el tratamiento de mantenimiento (ver a continuación). Ante los primeros signos de recurrencia (episodios) de los síntomas de la enfermedad, debe reiniciarse el tratamiento. Uso en niños (de 2 años de edad en adelante): El tratamiento debe efectuarse con ungüento Protopic al 0,03% debe comenzarse dos veces al día durante un plazo de hasta tres semanas. Posteriormente, se debe reducir la frecuencia de aplicación a una vez por día, hasta que desaparezca la lesión. Uso en adultos (de 16 años de edad en adelante): Protopic está disponible en dos concentraciones, ungüento Protopic al 0,03% y Protopic al 0,1%. El tratamiento debe comenzar con Protopic al 0,1%, dos veces al día, y continuar hasta que desaparezca la lesión. Si los síntomas vuelven, es preciso reiniciar el tratamiento con Protopic al 0,1% dos veces por día. Se debe intentar reducir la frecuencia de aplicación, o usar el ungüento Protopic al 0,03% de menor concentración, si así lo permitiera el estado clínico. Por lo general, suele verse una mejoría luego de una semana del inicio del tratamiento. Si no se observaran signos de mejora luego de dos semanas de tratamiento, deben estudiarse otras opciones de tratamiento. Mantenimiento: Los pacientes que responden hasta por 6 semanas de tratamiento usando ungüento de tacrolimus dos veces por día (las lesiones desaparecieron, o casi, o se vieron levemente afectadas) están aptos para un tratamiento de mantenimiento. El ungüento Protopic debe aplicarse una vez al día, dos veces por semana (p. ej. el lunes y el jueves) sobre las áreas normalmente afectadas por la dermatitis atópica, para evitar que avance y derive en un episodio. Entre aplicaciones deben transcurrir de 2 a 3 días sin tratamiento con Protopic. Los pacientes adultos (16 años en adelante) pueden usar el ungüento Protopic al 0,03% o al 0,1%. Los niños (2 años de edad en adelante) deben usar únicamente el ungüento Protopic al 0,03% de menor concentración. Si volvieran a aparecer signos de un episodio, se debe reiniciar el tratamiento dos veces por día (ver la sección de tratamiento que antecede). Luego de 12 meses de tratamiento de mantenimiento, el médico tratante debe reevaluar la necesidad de continuar con el tratamiento. En niños, esta revisión debe incluir la interrupción del tratamiento para valorar la necesidad de continuar este régimen y para evaluar el curso de la enfermedad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los macrólidos en general, al tacrolimus o a cualquiera de los excipientes. Este medicamento no está indicado para niños menores de 2 años de edad. Este medicamento no debe ser usado por mujeres embarazadas o que estén amamantando sin las instrucciones de un médico o de un dentista.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos de tratamiento agudo, alrededor del 50% de los pacientes sufrió algún tipo de reacción adversa de irritación de la piel en el sitio de aplicación. La sensación de ardor y el prurito fueron muy comunes, por lo general de leves a moderados en gravedad, y tendieron a resolverse durante la semana posterior al inicio del tratamiento. El eritema fue una reacción adversa común de irritación de la piel. También se observaron con frecuencia una sensación de calor, dolor, parestesia y erupciones en el sitio de aplicación. Fue común la intolerancia al alcohol (sonrojamiento facial o irritación de la piel luego de consumir una bebida alcohólica). Los pacientes podrían correr un riesgo mayor de padecer foliculitis, acné e infecciones virales por herpes. A continuación se enumeran las reacciones adversas con una supuesta relación con el tratamiento, clasificadas por clase de sistema de órganos. Las frecuencias se definen como muy comunes (1 en 10), comunes (entre 1 en 100 a menos de 1 en 10) y poco comunes (de 1 en 1000 a menos de 1 en 100). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos no deseados en orden de gravedad decreciente. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy comunes: ardor en el sitio de aplicación, prurito en el sitio de aplicación. Comunes: calor en el sitio de aplicación, eritema en el sitio de aplicación, dolor en el sitio de aplicación, irritación en el sitio de aplicación, parestesia en el sitio de aplicación, erupción en el sitio de aplicación. Infecciones e infestaciones: Comunes: Infecciones cutáneas locales, sin tener en cuenta la etiología específica, incluidas entre otras eccema herpético, foliculitis, herpes simple, infección por herpes viral, erupción variceliforme de Kaposi. Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: Comunes: foliculitis, prurito. Poco comunes: acné. Trastornos del sistema nervioso: Comunes: parestesias y disestesias (hiperestesia, sensación de ardor). Trastornos metabólicos y alimentarios: Comunes: intolerancia al alcohol (sonrojamiento facial o irritación de la piel luego de consumir una bebida alcohólica). En un estudio de tratamiento de mantenimiento (tratamiento de dos veces por semana) en adultos y niños con dermatitis atópica moderada y grave, se notó la ocurrencia de los siguientes eventos adversos con más frecuencia que en el grupo de control: impétigo en el sitio de aplicación (7,7% en niños) e infecciones en el sitio de aplicación (6,4% en niños y 6,3% en adultos). Experiencia luego de la comercialización: Se han reportado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización: Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: rosácea. Neoplasmas benignos, malignos y no especificados: Se han reportado casos de tumores malignos, incluyendo linfomas cutáneos y de otros tipos, y distintos tipos de cáncer de piel en pacientes que usan ungüento de tacrolimus [ver Advertencias]. Atención: este producto es un medicamento nuevo y, si bien los ensayos clínicos han demostrado una eficacia y seguridad aceptables, puede haber efectos imprevistos o desconocidos, incluso si fue recetado y se usó correctamente. En este caso, reporte los eventos adversos a través del Sistema de notificación de reacciones adversas.

Advertencias.

No se debe usar Protopic en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, ni en pacientes en terapias que provoquen inmunosupresión. El efecto del tratamiento con ungüento Protopic sobre el sistema inmunitario en desarrollo de los niños, en particular los pequeños menores de 2 años, aún no se ha establecido, y esto debe ser tenido en cuenta al recetarlo a este grupo etario. Durante el uso del ungüento Protopic debe minimizarse la exposición de la piel a la luz solar, y es preciso evitar el uso de luz ultravioleta (UV) proveniente de una cama solar y terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA). Los médicos deben indicar a los pacientes los métodos adecuados de protección solar, tales como minimización del tiempo de exposición al sol, el uso de un producto de pantalla solar y cubrir la piel con ropa adecuada. El ungüento Protopic no debe aplicarse sobre lesiones consideradas potencialmente malignas o premalignas. No se deben aplicar emolientes sobre la misma área dentro de las 2 horas de aplicación del ungüento Protopic. No se ha evaluado el uso concomitante de otras preparaciones tópicas. No existen experiencias con el uso concomitante de esteroides sistémicos ni con agentes inmunosupresores. No se han evaluado la eficacia ni la seguridad del ungüento Protopic en el tratamiento de la dermatitis atópica clínicamente infectada. Antes de comenzar el tratamiento con el ungüento Protopic, es preciso resolver las infecciones clínicas en los sitios de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica tienen predisposición a sufrir infecciones superficiales. El tratamiento con Protopic podría estar asociado con un riesgo aumentado de infecciones por herpes viral (dermatitis por herpes simple [eccema herpético], herpes simple [calenturas], erupción variceliforme de Kaposi). En presencia de estas infecciones, es preciso evaluar el balance de riesgos y beneficios asociados con el uso de Protopic. El potencial de inmunosupresión local (que posiblemente resulte en infecciones o tumores malignos cutáneos) a largo plazo (es decir, en el transcurso de varios años) se desconoce (consulte Propiedades). Protopic contiene la sustancia activa tacrolimus, un inhibidor de la calcineurina. En pacientes trasplantados, la exposición sistémica prolongada a la inmunosupresión intensa luego de la administración sistémica de inhibidores de la calcineurina se ha asociado con un riesgo aumentado de desarrollar linfomas y tumores malignos en la piel. En pacientes que usan ungüento de tacrolimus, se han reportado casos de tumores malignos, incluyendo linfomas cutáneos y de otros tipos, y distintos tipos de cáncer de piel. No obstante, no se ha confirmado ni refutado la evidencia disponible en cuanto a un vínculo con el tratamiento con ungüento Protopic hasta el momento. Se ha descubierto que los pacientes con dermatitis atópica tratados con Protopic no tienen niveles sistémicos importantes de tacrolimus. En ensayos clínicos se reportaron, con muy poca frecuencia (0,8%), casos de linfadenopatía. La mayoría de estos casos estaban relacionados con infecciones (cutáneas, de las vías respiratorias, dentales) y se resolvieron con la debida terapia de antibióticos. Los pacientes trasplantados bajo regímenes inmunosupresores (p. ej. tacrolimus sistémico) corren un mayor riesgo de desarrollar linfoma; por lo tanto, los pacientes que reciben Protopic y desarrollan linfadenopatía deben ser controlados para verificar que dicha linfadenopatía se resuelva. Una linfadenopatía presente al principio de la terapia debe investigarse y mantenerse en observación. En caso de linfadenopatía persistente, se debe investigar la etiología de dicha linfadenopatía. En ausencia de una etiología clara de la linfadenopatía, o en presencia de una mononucleosis infecciosa aguda, debe analizarse la posibilidad de suspender el uso de Protopic. Hay que tener cuidado de evitar el contacto con los ojos y las membranas mucosas. Si se aplicara ungüento accidentalmente en estas áreas, debe limpiarse bien y/o enjuagarse con agua. No se ha estudiado el uso del ungüento Protopic bajo vendajes en los pacientes. No se recomiendan los vendajes oclusivos. Al igual que con cualquier producto medicinal tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de la aplicación, si las manos no estuvieran en tratamiento. El tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado, y si bien las concentraciones en sangre son bajas luego de una terapia tópica, el ungüento se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda el uso de ungüento Protopic en pacientes con defectos genéticos de la barrera epidérmica, como síndrome de Netherton, debido a la posibilidad de un aumento permanente de absorción sistémica de tacrolimus. No se ha establecido la seguridad del ungüento Protopic en pacientes con eritroderma generalizado. Hay que tener cuidado si se aplica Protopic a pacientes con grandes áreas de piel afectadas durante un período de tiempo largo, en especial en el caso de los niños. El desarrollo de cualquier nuevo cambio diferente del eccema anterior dentro de un área tratada debe ser revisado por el médico. Embarazo y lactancia: No hay información adecuada sobre el uso de ungüento de tacrolimus en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva luego de la administración sistémica. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. El ungüento Protopic no se debe usar durante el embarazo salvo que sea absolutamente necesario. Los datos en seres humanos demuestran que, luego de la administración sistémica, el tacrolimus se elimina a través de la leche materna. Si bien los datos clínicos han demostrado que la exposición sistémica por aplicación de ungüento de tacrolimus es baja, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con ungüento Protopic. Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: No se han realizado estudios respecto a los efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas. El ungüento Protopic se administra en forma tópica y es poco probable que afecte la capacidad de conducir y usar máquinas. Toxicidad de dosis reiteradas y tolerancia local: La administración tópica reiterada de ungüento de tacrolimus o del vehículo del ungüento en ratas, conejos y microcerdos se asoció con leves cambios dérmicos tales como eritema, edema y pápulas. El tratamiento tópico a largo plazo de ratas con tacrolimus condujo a una toxicidad sistémica, incluyendo alteraciones en riñones, páncreas, ojos y sistema nervioso. Los cambios fueron provocados por la alta exposición sistémica de los roedores resultante de la alta absorción transdérmica del tacrolimus. El único cambio sistémico observado en microcerdos a los que se aplicó altas concentraciones de ungüento (3%) fue un aumento de peso levemente inferior en hembras. Los conejos demostraron ser particularmente sensibles a la administración intravenosa de tacrolimus, habiéndose observado efectos cardiotóxicos reversibles. Mutagénesis: Las pruebas in vitro e in vivo no indicaron un potencial genotóxico del tacrolimus. Acción cancerígena: Los estudios de acción cancerígena sistémica en ratones (18 meses) y en ratas (24 meses) no revelaron que el tacrolimus tenga un potencial cancerígeno. En un estudio de acción cancerígena dérmica de 24 meses realizado en ratones con ungüento al 0,1%, no se observaron tumores en la piel. En el mismo estudio, se detectó un aumento de la incidencia de linfoma asociado con una alta exposición sistémica. En un estudio de fotocarcinogenia, se trató con ungüento de tacrolimus y radiación UV, en forma crónica, a ratones albinos pelados. Los animales tratados con ungüento de tacrolimus mostraron una reducción estadísticamente relevante del tiempo hasta el desarrollo de tumores de piel (carcinoma de células escamosas), y un aumento de la cantidad de tumores. No queda claro si el efecto del tacrolimus se debe a la inmunosupresión sistémica o a un efecto local. No se puede descartar por completo el riesgo para seres humanos, ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo de ungüento de tacrolimus. Toxicidad reproductiva: Se observó toxicidad embrionaria y fetal en ratas y conejos, pero sólo a dosis que causaron una toxicidad importante en los animales madre. En ratas macho se observó una reducción de la función espermática a altas dosis subcutáneas de tacrolimus.

Interacciones.

No se han realizado estudios formales de interacciones de fármacos tópicos con ungüento de tacrolimus. El tacrolimus no se metaboliza en la piel de los seres humanos, lo que indica que no existe potencial de interacciones percutáneas que pudieran afectar el metabolismo del tacrolimus. El tacrolimus sistémicamente disponible se metaboliza a través del citocromo hepático P450 3A4 (CYP3A4). La exposición sistémica proveniente de la aplicación tópica de ungüento de tacrolimus es baja ( < 1,0 ng/ml), y es improbable que resulte afectada por el uso concomitante de sustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, la posibilidad de interacciones no se puede descartar, y la administración sistémica concomitante de inhibidores conocidos de CYP3A4 (p. ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol y diltiazem) en pacientes con enfermedad extendida y/o eritrodérmica debe hacerse con precaución. No se ha investigado una interacción potencial entre la vacunación y la aplicación de ungüento Protopic. Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacuna, ésta debe administrarse antes de empezar el tratamiento, o durante un intervalo sin tratamiento con un período de 14 días entre la última aplicación de Protopic y la vacunación. En caso de vacunas vivas atenuadas, este período debe extenderse a 28 días, o debe tenerse en cuenta el uso de vacunas alternativas.

Conservación.

Mantenga el producto a temperatura ambiente (a no más de 25°C). El producto se puede guardar durante 24 meses luego de la fecha de elaboración. Compruebe que la tapa del tubo esté bien cerrada. Nunca deje Protopic en la guantera del auto. Número de lote, fecha de elaboración y fecha de vencimiento: consulte el envase. No utilice el medicamento si está vencido. La fecha de vencimiento hace referencia al último día de ese mes. Por su seguridad, mantenga el medicamento en su envase original.

Sobredosificación.

Es improbable la ocurrencia de una sobredosis luego de una administración tópica. Si se ingiere, tal vez sea adecuado aplicar las medidas generales de apoyo. Entre ellas se podrían incluir el control de signos vitales y la observación del estado clínico. Debido a la naturaleza del vehículo del ungüento, no se recomienda provocar el vómito ni hacer un lavado gástrico. En caso de intoxicación, llame al 0800 722 6001 si necesita más orientación sobre cómo proceder.

Presentación.

Protopic es un ungüento blanco a ligeramente amarillento. Se suministra en tubos que contienen 10 gramos de ungüento. Protopic está disponible en dos concentraciones (ungüento Protopic al 0,03% y Protopic al 0,1%).