RAVOTRIL^®

ROCHE

Agente antiepiléptico. Agente antipánico. Código ATC: N03AE01.

Composición.

Principio activo: clonazepam. Gotas: 2,5 mg/ml (1 gota = 0,1 mg de principio activo). Excipientes: Comprimidos: 0,5 mg 1 mg y 2 mg. Excipientes: Los comprimidos de Ravotril contienen lactosa. V. Advertencia sobre la lactosa en Advertencias. Ampollas: Cada estuche contiene 5 ampollas con 1 mg de principio activo en 1 ml de solución y 5 ampollas (1 ml) de agua estéril para inyectables como diluyente, para mezclar antes de la inyección intravenosa (i.v.) o intramuscular (i.m.). Excipientes: Las ampollas de Ravotril contienen alcohol bencílico. V. Advertencia sobre el alcohol bencílico en Contraindicaciones. Diluyente: Agua estéril para inyectables. Forma farmacéutica: Gotas. Comprimidos. Solución inyectable. Vía de administración: Vía oral: Comprimidos, Gotas. Intravenosa (ampollas): Inyección, Infusión. Intramuscular (ampollas): Inyección. Declaración de esterilidad/radiactividad: Gotas: no procede. Comprimidos: no procede. Ampollas: producto estéril.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El clonazepam posee los efectos farmacológicos característicos de las benzodiazepinas: es anticonvulsivo, sedante, miorrelajante y ansiolítico. Como ocurre con las demás benzodiazepinas, parece que estos efectos se deben fundamentalmente a la inhibición postsináptica mediada por el GABA; ahora bien, los estudios realizados con animales ponen de manifiesto además un efecto del clonazepam sobre la serotonina. Según los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalográficos (EEG) realizados en el ser humano, el clonazepam reduce rápidamente muchos tipos de actividad paroxísmica: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (pequeño mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas generalizadas, puntas de localización temporal, así como ondas y puntas irregulares. El clonazepam suele eliminar más regularmente las alteraciones EEG generalizadas que las focales. De acuerdo con estos resultados, el clonazepam ejerce efectos favorables tanto en las epilepsias generalizadas como en las epilepsias focales. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: El clonazepam se absorbe rápida y casi completamente tras la ingestión oral de los comprimidos de Ravotril. La concentración plasmática máxima de clonazepam se alcanza después de 1-4 horas. La semivida de absorción es de unos 25 minutos. Su biodisponibilidad absoluta se eleva al 90%. La concentración plasmática en equilibrio con un régimen de una dosis diaria es tres veces superior a la observada tras una dosis oral única; el factor de acumulación con pautas de dos y tres dosis diarias es de 5 y 7, respectivamente. Tras dosis orales múltiples de 2 mg tres veces al día, la concentración plasmática preadministración en estado de equilibrio de clonazepam era en promedio de 55 ng/ml. La relación concentración plasmática/dosis de clonazepam es lineal. El efecto anticonvulsivo óptimo se obtiene con concentraciones plasmáticas de clonazepam de 20 a 70 ng/ml. El umbral de la concentración plasmática de clonazepam en pacientes con trastornos de pánico es de aproximadamente 17 ng/ml. Tras la administración i.m., la concentración plasmática máxima de clonazepam se alcanza en aproximadamente 3 horas, y la biodisponibilidad absoluta es del 93%. Ocasionalmente se han observado irregularidades en el perfil de absorción del clonazepam tras la administración i.m. Distribución: El clonazepam se distribuye muy rápidamente a diversos órganos y tejidos, con una captación preferencial por las estructuras cerebrales. La semivida de distribución es de 0,5-1 hora. El volumen de distribución se sitúa en 3 l/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es del 82-86%. Metabolismo: El clonazepam se metaboliza en alto grado a 7-amino-clonazepam por reducción y a 7- acetamino-clonazepam por N-acetilización. También se produce hidroxilación en la posición C-3. El citocromo P-450 3A4 interviene en la nitrorreducción del clonazepam a metabolitos farmacológicamente inactivos. Los metabolitos se hallan en la orina en ambas formas: libre y conjugada (glucurónidos y sulfoconjugados). Eliminación: La semivida media de eliminación es de 30-40 horas, con un aclaramiento plasmático de 55 ml/min. El 50-70% de la dosis se excreta con la orina y el 10-30% con las heces en forma de metabolitos. La excreción urinaria de clonazepam inalterado suele ser inferior al 2% de la dosis administrada. La cinética de eliminación en los niños es similar a la descrita en los adultos. Farmacocinética en poblaciones especiales: Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética del clonazepam. De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: No se ha estudiado la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del clonazepam. Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética del clonazepam en los ancianos. Neonatos: La semivida de eliminación y el aclaramiento plasmático del clonazepam en los neonatos son del mismo orden de magnitud que en los adultos. Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad de 2 años con el clonazepam. Ahora bien, en un estudio crónico de 18 meses en ratas no se observó ninguna alteración histopatológica relacionada con el tratamiento con ninguna de las dosis ensayadas de hasta 300 mg/kg/día. Mutagenicidad: Los ensayos de genotoxicidad efectuados en sistemas bacterianos con activación metabólica in vitro o mediada por el huésped no revelaron potencialidad genotóxica del clonazepam. Trastornos de la fertilidad: En estudios sobre la fecundidad y la reproducción en ratas se observó una tasa de preñez reducida y una alteración de la supervivencia de las crías con las dosis de 10 mg/kg/día y 100 mg/kg/día. Teratogenicidad: Tras la administración oral de clonazepam durante la organogénesis, no se observaron efectos adversos en las madres ni en los embriones y fetos de ratones y ratas con dosis de hasta 20 mg/kg/día y 40 mg/kg/día, respectivamente. En varios estudios en conejos, tras la administración de hasta 20 mg/kg/día de clonazepam se observó una incidencia baja, no dosis-dependiente, de malformaciones de naturaleza similar (paladar hendido, párpados abiertos, esternebras fundidas y defectos en las extremidades) (ver Embarazo).

Indicaciones.

Ravotril está indicado como tratamiento de primera línea de pacientes con ausencias típicas (pequeño mal), ausencias atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut), crisis mioclónicas o crisis atónicas (drop-attack epiléptico). Ravotril está indicado como tratamiento de segunda línea de los espasmos infantiles (síndrome de West). En las crisis tónico-clónicas (gran mal), las crisis parciales -simples y complejas- y en las crisis tónico-clónicas generalizadas secundarias, Ravotril está indicado como tratamiento de tercera línea. Ravotril por vía i.v. ha demostrado ser eficaz para controlar diferentes tipos de estado de mal epiléptico. Ravotril está indicado para tratar los trastornos de pánico (angustia), con o sin agorafobia.

Dosificación.

Posología habitual en la epilepsia: La dosis de Ravotril ha de ajustarse individualmente en función de la respuesta clínica del paciente, la tolerabilidad del producto y la edad del paciente. En los lactantes se deben utilizar las gotas para un ajuste posológico óptimo. Los comprimidos de 0,5 mg facilitan la administración a los adultos de dosis diarias bajas en las fases iniciales del tratamiento. En general, Ravotril se administra como monoterapia de dosis baja en nuevos casos no resistentes al tratamiento. El efecto de una dosis oral única de Ravotril comienza al cabo de 30-60 minutos y se mantiene durante 6-8 horas en los niños y 8- 13 horas en los adultos. El efecto de una dosis i.v. es inmediato y se mantiene 2-3 horas. Tratamiento oral: Para evitar reacciones adversas al comienzo del tratamiento, es muy importante comenzarlo con una dosis baja de Ravotril y aumentar paulatinamente la dosis diaria hasta alcanzar la dosis de mantenimiento que se considere adecuada para el paciente. La dosis inicial para lactantes y niños de hasta 10 años (o hasta 30 kg de peso) es de 0,01- 0,03 mg/kg/día, fraccionada en 2 o 3 tomas. La dosis debe aumentarse en no más de 0,25- 0,5 mg cada 3 días hasta que se alcance una dosis de mantenimiento de aproximadamente 0,1 mg/kg/día, las convulsiones estén bajo control o los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis máxima en los niños de hasta 10 años es de 0,2 mg/kg/día, y no debe sobrepasarse. Si Ravotril se prescribe en gotas, éstas deben administrarse con una cuchara, mezcladas con agua, té o zumo de frutas si se desea. De acuerdo con las dosis establecidas para los niños de hasta 10 años (ver más arriba) y los adultos (ver más adelante), para los niños y adolescentes de 10 a 16 años puede recomendarse una dosis inicial de 1-1,5 mg/día, fraccionada en 2-3 tomas. La dosis inicial es de 1-1,5 mg/día, fraccionada en 2-3 tomas. Esta dosis puede aumentarse en 0,25-0,5 mg cada 3 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento individual (por lo general, 3-6 mg/día). La dosis inicial para los adultos no debe sobrepasar los 1,5 mg/día, fraccionada en 3 tomas. Esta dosis puede aumentarse en 0,5 mg cada 3 días hasta que las convulsiones estén bien controladas o los efectos secundarios impidan seguir aumentándola. La dosis de mantenimiento debe ajustarse en cada paciente en función de la respuesta individual. Habitualmente, suele bastar con una dosis de mantenimiento de 3-6 mg diarios. La dosis terapéutica máxima para los adultos es de 20 mg diarios y no debe sobrepasarse. La dosis total diaria debe fraccionarse en 3 tomas iguales. Si éstas no son iguales, la dosis mayor debe administrarse antes de acostarse. Se aconseja alcanzar la dosis de mantenimiento al cabo de 1-3 semanas de tratamiento. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, la dosis diaria total puede administrarse en una sola toma antes de acostarse. Antes de agregar Ravotril a un régimen antiepiléptico previo, ha de tenerse en cuenta que el empleo de múltiples antiepilépticos puede provocar un aumento de los efectos secundarios. Tratamiento parenteral: Administración intravenosa: La vía i.v. se utiliza principalmente para el tratamiento del estado de mal epiléptico: Lactantes y niños: Media ampolla (0,5 mg) en inyección i.v. lenta o infusión i.v. Adultos: Una ampolla (1 mg) en inyección i.v. lenta o infusión i.v. Esta dosis puede repetirse si es necesario (1-4 mg suelen bastar para que revierta el estado de mal epiléptico). En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg (0,5-1,0 ml de la solución preparada) por minuto y la dosis total administrada no debe sobrepasar los 10 mg. Administración intramuscular: La vía i.m. debe reservarse para casos excepcionales o cuando la vía i.v. resulte impracticable (el T_máx es de 3 horas cuando se utiliza la vía i.m.). Inyección intravenosa lenta: La solución inyectable con 1 mg de principio activo sólo debe practicarse tras la adición de 1 ml de diluyente, con el fin de evitar la irritación venosa local. La solución inyectable debe prepararse inmediatamente antes de su utilización. La inyección i.v. debe administrarse lentamente, y siempre con la monitorización continua del EEG, la respiración y la tensión arterial. Infusión intravenosa: Ravotril (sólo la ampolla con el principio activo) puede diluirse para infusión i.v (ver Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación). Posología en los trastornos de pánico (angustia): Adultos: La dosis inicial para los adultos con trastornos de pánico es de 0,25 mg dos veces al día (0,5 mg/día). Al cabo de 3 días puede aumentarse la dosis a 0,5 mg dos veces al día (1 mg/día). Los aumentos siguientes de la dosis pueden realizarse a intervalos de 3 días hasta que el trastorno de pánico está controlado o hasta que los efectos secundarios lo permitan. La dosis de mantenimiento es habitualmente de 1 mg dos veces al día (2 mg/día). En casos excepcionales puede prescribirse una dosis máxima de 2 mg dos veces al día (4 mg/día). Una vez alcanzada una dosis estable, se puede cambiar a una dosis diaria en una toma, habitualmente al acostarse. Duración del tratamiento: Tratamiento de mantenimiento se recomienda durante un mínimo de 12-24 meses; en ciertos casos, indefinidamente. Después de al menos 1 año de respuesta, puede intentarse una suspensión gradual con un seguimiento estrecho del paciente. Si se produce una recaída, debe comenzarse de nuevo la medicación. La retirada del medicamento debe ser gradual, con una reducción de la dosis de 0,25 mg cada 3 días hasta la retirada total. Pautas posológicas especiales: Epilepsia y trastornos de pánico (angustia): Ancianos: Los ancianos requieren un cuidado especial durante el incremento progresivo de la dosis. Insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del clonazepam en pacientes con insuficiencia renal; ahora bien, considerando la farmacocinética del clonazepam, no es preciso ajustar la dosis en tales pacientes (ver Farmacocinética en poblaciones especiales). Insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del clonazepam en pacientes con insuficiencia hepática. No existen datos sobre la influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del clonazepam (ver Advertencias). Epilepsia: Ravotril puede administrarse simultáneamente con otros antiepilépticos (uno o varios), en cuyo caso hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado. El tratamiento con Ravotril, como con cualquier otro antiepiléptico, no debe suspenderse de forma brusca, sino que ha de retirarse de forma gradual (ver Reacciones adversas). Trastornos de pánico (angustia): Niños: No se han estudiado la seguridad y la eficacia del clonazepam en los trastornos de pánico en niños.

Contraindicaciones.

Ravotril está contraindicado en pacientes con antecedentes de alergia a las benzodiazepinas o a alguno de sus excipientes o con insuficiencia respiratoria o hepática grave. Las ampollas de Ravotril contienen alcohol bencílico. Dado que se han descrito casos de déficit neuropsicológico permanente y fallo orgánico multisistémico asociados al alcohol bencílico, ha de evitarse el uso de este medicamento en recién nacidos, particularmente en los prematuros.

Reacciones adversas.

Ensayos clínicos: Trastornos de pánico (angustia): En la tabla siguiente se presentan los datos de 3 estudios clínicos controlados con placebo en el que participaron 477 pacientes que recibieron tratamiento activo. Se incluyen los acontecimientos adversos registrados en ≥ 5% de los pacientes en al menos uno de los grupos de tratamiento activo.

Experiencia tras la comercialización: Trastornos del sistema inmunitario: Con las benzodiazepinas se han descrito también reacciones alérgicas y algunos -muy pocos- casos de anafilaxia. Trastornos endócrinos: Se han descrito casos aislados de pubertad precoz incompleta (características sexuales secundarias) reversibles. Trastornos psiquiátricos: Se han descrito alteración de la capacidad de concentración, inquietud, confusión y desorientación. Depresión puede darse en los pacientes tratados con Ravotril, pero también puede estar asociada a la enfermedad subyacente. Se han descrito las siguientes reacciones paradójicas: excitabilidad, irritabilidad, agresividad, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño, pesadillas y sueños demasiado intensos. En casos raros puede darse disminución de la libido. Dependencia y abstinencia: v. Dependencia y abuso farmacológico. Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, enlentecimiento de los reflejos, hipotonía muscular, mareos, ataxia. Estos efectos secundarios se producen con relativa frecuencia, suelen ser pasajeros y generalmente desaparecen sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. En parte se pueden prevenir aumentando lentamente la dosis al comienzo del tratamiento. Cefalea se ha descrito en raras ocasiones. Particularmente en el tratamiento a largo plazo o con dosis altas pueden sobrevenir trastornos reversibles como disartria, ataxia o nistagmo. Amnesia anterógrada puede presentarse con dosis terapéuticas de benzodiazepinas; el riesgo crece a medida que aumenta la dosis. Los efectos amnésicos pueden dar lugar a conducta inadecuada. En algunas formas de epilepsia puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis comiciales durante el tratamiento a largo plazo. Trastornos oculares: Particularmente en el tratamiento a largo plazo o con dosis altas pueden sobrevenir trastornos reversibles de la visión (diplopía). Trastornos cardíacos: Se ha descrito insuficiencia cardíaca, incluido el paro cardíaco. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Puede producirse depresión respiratoria, sobre todo si el clonazepam se administra por vía i.v. Este riesgo es mayor en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias o daño cerebral preexistente, así como cuando se administran a la vez otros fármacos depresores del centro respiratorio. Por lo general, esta reacción adversa puede evitarse con un cuidadoso ajuste individual de la dosis. En los lactantes y niños pequeños, Ravotril puede dar lugar a hipersalivación e hipersecreción bronquial. Por ello, han de extremarse las precauciones para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. Trastornos gastrointestinales: En raras ocasiones se han descrito náuseas y síntomas epigástricos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: En raras ocasiones pueden darse las reacciones siguientes: urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera y alteraciones de la pigmentación. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Se produce debilidad muscular con relativa frecuencia, suele ser pasajera y generalmente desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. En parte se puede prevenir aumentando lentamente la dosis al comienzo del tratamiento. Trastornos del aparato urinario: En raras ocasiones puede producirse incontinencia urinaria. Trastornos del sistema reproductor y de la mama: En raras ocasiones puede darse disfunción eréctil. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Fatiga (lasitud) se produce con relativa frecuencia, suele ser pasajera y generalmente desaparece sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. En parte se puede prevenir aumentando lentamente la dosis al comienzo del tratamiento. Se han observado reacciones paradójicas, irritabilidad inclusive (ver también Trastornos psiquiátricos). Si la inyección es demasiado rápida o el grosor de la vena insuficiente, existe el riesgo de tromboflebitis y flebotrombosis. Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento: Se han notificado casos de caídas y fracturas en usuarios de benzodiazepinas. Este riesgo es mayor en las personas que toman concomitantemente sedantes (incluidas las bebidas alcohólicas) y los ancianos. Exploraciones complementarias: En raras ocasiones puede producirse un descenso del recuento plaquetario.

Advertencias.

Los comprimidos de Ravotril de 0,5 mg pueden fraccionarse en dos partes iguales para facilitar la dosificación. Los comprimidos de Ravotril de 2 mg pueden fraccionarse en dos o cuatro partes iguales para facilitar la dosificación. Administración intravenosa: Existe evidencia que indica que clonazepam puede ser adsorbido dentro de bolsas plásticas para infusión y sets de infusión que contienen PVC, lo que llevaría a una reducción en la concentración de clonazepam de hasta un 50%, especialmente cuando las bolsas preparadas son almacenadas por 24 horas o más, en condiciones ambiente cálidos, o al utilizar sets de tubos largos o tasas lentas de infusión. Las bolsas y sets de infusión que contienen PVC deben ser evitadas al realizar infusiones de clonazepam. Al realizar infusiones de clonazepam se debe tener precaución al cambiar de bolsas y sets que contienen PVC a otros que no contengan PVC. Ravotril ha de utilizarse con especial precaución en pacientes con ataxia medular, ataxia cerebelosa, alcoholismo agudo, intoxicación aguda por drogas o hepatopatía grave (por ejemplo: cirrosis hepática). Uso concomitante de alcohol o depresores del SNC: Evítese la toma concomitante de Ravotril y alcohol o depresores del SNC. Un uso concomitante tal podría incrementar los efectos clínicos de Ravotril, incluidas posiblemente sedación intensa y depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente importante (ver Interacciones). Antecedentes de alcoholismo o drogadicción: El uso de Ravotril en pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción exige suma precaución. Véanse las advertencias sobre la utilización en lactantes y niños pequeños en Uso en pediatría. La dosis de Ravotril debe ajustarse individualmente con especial cuidado en pacientes que sufran una neumopatía (por ejemplo: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o una hepatopatía, así como en los que estén recibiendo antiepilépticos u otros fármacos de acción central (v Interacciones). Como todos los fármacos de este tipo, Ravotril puede afectar a la capacidad de reacción de los pacientes (por ejemplo: aptitud para conducir, comportamiento en el tráfico) según la dosis, la administración y el grado de sensibilidad individual (ver Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas). Como con todos los antiepilépticos, nunca debe suspenderse de forma brusca el tratamiento con Ravotril en los pacientes epilépticos, pues podría provocar la aparición de estado de mal epiléptico. Si el médico considera necesario reducir la dosis o retirar el medicamento, debe hacerlo de forma gradual. Para la administración i.v. ha de seleccionarse una vena de grosor suficiente e inyectar el medicamento muy lentamente, con la monitorización continua de la respiración y la tensión arterial. Si la inyección es demasiado rápida o el grosor de la vena es insuficiente, existe el riesgo de tromboflebitis y flebotrombosis. Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de depresión o intentos de suicidio. En los adultos, la velocidad de inyección no debe superar los 0,25-0,5 mg (0,5-1 ml de la solución preparada) por minuto (ver Dosificación). Intolerancia a la lactosa: Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa (la deficiencia de lactasa de los lapones [deficiencia Lapp lactasa] o malabsorción de glucosa-galactosa) no deben tomar este medicamento. Porfiria: El clonazepan ha de utilizarse con especial precaución en pacientes con porfiria, puesto que podría tener un efecto porfirógeno. Dependencia y abuso farmacológico: Las benzodiazepinas pueden crear dependencia física y psíquica (ver Reacciones adversas). El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor cuando existen antecedentes de alcoholismo o drogadicción. Una vez desarrollada dependencia física, la supresión brusca del tratamiento se acompaña de síntomas de abstinencia. Durante el tratamiento a largo plazo, síntomas de abstinencia pueden presentarse después de un prolongado período de uso, sobre todo con dosis elevadas o si la dosis diaria se reduce con rapidez o se retira de forma brusca. Los síntomas consisten en temblor, sudación, agitación, trastornos del sueño, ansiedad, cefalea, mialgia, ansiedad extrema, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad y convulsiones epilépticas, que pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente. En los casos graves pueden presentarse los síntomas siguientes: desrealización, despersonalización, hiperacusia, parestesias en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones. Dado que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor cuando el tratamiento se suspende de forma brusca, debe evitarse la retirada brusca del fármaco. El tratamiento - aunque haya sido de breve duración - se retirará siempre mediante la reducción gradual de la dosis diaria. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Aunque se administre de la forma indicada, el clonazepam puede enlentecer los reflejos en grado tal, que la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria quede seriamente afectada. El alcohol agrava este efecto. Así pues, deben evitarse la conducción de vehículos, el manejo de máquinas u otras actividades peligrosas durante el tratamiento con Ravotril, al menos durante los primeros días. La decisión última corresponde al médico, quien tendrá en cuenta la dosis administrada y la respuesta del paciente al tratamiento (ver Reacciones adversas).

Interacciones.

Ravotril puede administrarse simultáneamente con otros antiepilépticos (uno o varios), pero la adición de un nuevo fármaco a la pauta terapéutica debe acompañarse de una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (por ejemplo: sedación, apatía). En un caso tal, ha de ajustarse la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado. Interacciones farmacocinéticas: Los antiepilépticos fenitoína, fenobarbital, carbamacepina y valproato pueden incrementar el aclaramiento del clonazepam y dar lugar así a un descenso de la concentración plasmática de éste durante la administración simultánea. El clonazepam mismo no induce las enzimas responsables de su propio metabolismo. La sertralina y la fluoxetina, inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina, no influyen en la farmacocinética del clonazepam cuando se administran simultáneamente. Interacciones farmacodinámicas: La combinación de clonazepam y ácido valproico se ha asociado ocasionalmente a estado epiléptico de ausencias típicas. Si Ravotril se coadministra con un depresor central, el alcohol inclusive, puede incrementarse el efecto sobre la sedación, la respiración y la hemodinámica. El alcohol ha de evitarse en los pacientes tratados con Ravotril (ver Advertencias). Véanse las advertencias acerca de otros depresores del SNC, incluido el alcohol, en Sobredosificación. Si se decide combinar varios medicamentos de acción central, hay que ajustar la dosis de cada uno para conseguir el efecto deseado. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: Considerando los datos de los estudios preclínicos, no puede excluirse la posibilidad de que el clonazepam pueda provocar malformaciones congénitas. De acuerdo con las valoraciones epidemiológicas, existen indicios de que los fármacos antiepilépticos son teratógenos. Ahora bien, a partir de los informes epidemiológicos publicados es difícil determinar qué fármaco o combinación de fármacos causa defectos en los recién nacidos. Existe también la posibilidad de que estos defectos congénitos sean atribuibles en mayor medida a otros factores (por ejemplo: factores genéticos) o a la propia epilepsia. Por consiguiente, Ravotril sólo debe administrarse durante el embarazo cuando los beneficios esperados sean mayores que el riesgo para el feto. Durante el embarazo sólo se administrará Ravotril si es absolutamente necesario. La administración de dosis altas en el último trimestre del embarazo o durante el parto puede provocar irregularidades del latido fetal, así como hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve o disminución de la capacidad de succión en el recién nacido. Debe tenerse presente que tanto el embarazo en sí como la suspensión brusca de la medicación pueden agudizar la epilepsia. Parto: Ver Embarazo. Lactancia: Aunque está demostrado que el clonazepam sólo pasa a la leche materna en pequeñas cantidades, las madres tratadas con Ravotril no deben amamantar a sus hijos. Si el tratamiento con Ravotril se considera absolutamente necesario, debe suspenderse la lactancia materna. Uso en pediatría: En los lactantes y niños pequeños, Ravotril puede dar lugar a hipersalivación e hipersecreción bronquial. Por ello, han de extremarse las precauciones para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. ver Advertencias y precauciones generales. Insuficiencia renal: Ver Farmacocinética en poblaciones especiales. Insuficiencia hepática: Ver Advertencias y precauciones generales.

Conservación.

Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con VEN en el envase. Algunas formas farmacéuticas de Ravotril son fotosensibles. Por ello, su conservación exige especial precaución: Ampollas: manténganse en el acondicionamiento externo de cartón para protegerlas de la luz. Comprimidos en tira blíster: manténgase la tira blíster en el acondicionamiento externo de cartón para proteger los comprimidos de la luz. Comprimidos en frasco: manténganse en el envase original para protegerlos de la luz. Gotas con 2,5 mg/ml: no se requieren condiciones de conservación especiales. Instrucciones especiales de uso, manipulación y eliminación: Infusión intravenosa: Para evitar la precipitación, Ravotril (sólo las ampollas con el principio activo) puede diluirse para infusión, a razón de 1 ampolla (1 mg) en al menos 85 ml (por ejemplo: 3 ampollas en 250 ml), con los medios siguientes: cloruro sódico al 0,9%; cloruro sódico al 0,45% + glucosa al 2,5%; glucosa al 5% y glucosa al 10%. Estas mezclas permanecen estables durante 24 horas a temperatura ambiente. El PVC puede absorber el principio activo. Por ello, se recomienda utilizar un material alternativo o, si se utilizan bolsas de PVC, proceder inmediatamente a la infusión de la mezcla, habitualmente dentro de las 4 horas siguientes. La infusión no debe tener una duración mayor de 8 horas (ver Pautas posológicas especiales). No debe utilizarse bicarbonato sódico para preparar las infusiones de Ravotril, puesto que la solución podría precipitar.

Sobredosificación.

Síntomas: Las benzodiazepinas suelen causar somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Una sobredosis de Ravotril rara vez implica riesgo de muerte si se toma solo este medicamento, pero puede dar lugar a arreflexia, apnea, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria y coma. Cuando se produce, el coma suele durar unas breves horas, pero puede prolongarse y ser cíclico, sobre todo en los ancianos. El efecto depresor respiratorio de las benzodiazepinas es más grave en presencia de una enfermedad respiratoria. Las benzodiazepinas potencian el efecto de otras sustancias SNC, el alcohol inclusive. Tratamiento: Se vigilarán las constantes vitales del paciente y se aplicarán las medidas de apoyo que requiera su estado clínico. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento sintomático de los efectos cardiorrespiratorios o centrales. Debe prevenirse que prosiga la absorción aplicando un método adecuado, por ejemplo mediante el tratamiento con carbón activado en el plazo de 1-2 horas. Si se utiliza carbón activado, es absolutamente necesario proteger las vías respiratorias en los pacientes somnolientos. Si se han ingerido varias sustancias, puede considerarse el lavado gástrico, pero no como medida rutinaria. Si la depresión del SNC es intensa, puede considerarse la administración de flumazenil (Lanexat^®), antagonista de las benzodiazepinas. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estrecha vigilancia del paciente. Dado que su semivida de eliminación es corta (aproximadamente una hora), los pacientes tratados con flumazenil han de mantenerse bajo vigilancia tras la desaparición de su efecto. El flumazenil está contraindicado en presencia de fármacos que reduzcan el umbral epileptógeno (por ejemplo: antidepresivos tricíclicos). Para más información sobre la utilización correcta de este medicamento, véase la información para el prescriptor sobre el flumazenil (Lanexat^®). Advertencia: Lanexat^® (principio activo: flumazenil), antagonista de las benzodiazepinas, no está indicado en pacientes con epilesia que hayan sido tratados con benzodiazepinas. El antagonismo benzodiazepínico puede provocar convulsiones en tales pacientes.

Presentación.

Gotas: 2,5 mg/ml: envase con 10 ml. Comprimidos (birranurados): 0,5 mg: envases con 30 y 50. Comprimidos (birranurados) 1 mg: envase con 30. Comprimidos (birranurados): 2 mg: envases con 30 y 50. Ampollas: estuche con 5 ampollas con 1 mg de principio activo en 1 ml de solución y 5 ampollas (1 ml) de agua estéril para inyectables como diluyente, para mezclar antes de la inyección i.v. o i.m.

RAVOTRIL^®

ROCHE

Comprimidos sublinguales

Tranquilizante. Ansiolítico. Anticonvulsivo.

Composición.

Cada comprimido sublingual contiene: Clonazepam 0,25 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina, almidón glicolato, manitol y estearil fumarato de sodio.

Propiedades.

El clonazepam posee todos los efectos farmacológicos característicos de las benzodiazepinas: anticonvulsivante, sedante, miorrelajante y ansiolítico. Al igual que sucede con las demás benzodiazepinas, se cree que tales efectos se deben fundamentalmente a la inhibición posináptica mediada por el GABA; los estudios realizados con animales, no obstante, ponen de manifiesto además un efecto del clonazepam sobre la serotonina. De acuerdo con los datos obtenidos en animales y los estudios electroencefalográficos (EEG) realizados en el ser humano, el clonazepam disminuye rápidamente muchos tipos de actividad paroxística: descargas de puntas y ondas en las crisis de ausencias típicas (petit mal), ondas y puntas lentas, ondas y puntas irregulares. El clonazepam suele eliminar más constantemente las alteraciones EEG generalizadas que las focales. De acuerdo con estos resultados, el clonazepam ejerce efectos favorables tanto en las epilepsias generalizadas como en las epilepsias focales.

Farmacocinética.

Absorción: Tras la ingestión de Ravotril, el clonazepam se absorbe de forma rápida y total. Las concentraciones plasmáticas máximas se registran en la mayoría de los casos al cabo de 1-4 horas de la toma del medicamento. La biodisponibilidad media por vía oral es del 90%. Tras la administración diaria de 6 mg (divididos en 3 dosis diarias), las concentraciones plasmáticas en situación de equilibrio oscilan entre 25 y 75 ng/ml. Las concentraciones plasmáticas en situación de equilibrio tras la administración de dosis repetidas pueden llegar a ser cuatro veces (administración en dosis única diaria) u ocho veces (tres dosis diarias) superiores que las observadas tras la administración de una sola dosis. Por vía i.m., el T_máx es de unas 3 horas y la biodisponibilidad, del 93%. El efecto óptimo se obtiene con concentraciones plasmáticas de clonazepam de 20-70 ng/ml (media: 55 ng/ml, aproximadamente). Distribución: El volumen medio de distribución del clonazepam se calcula en unos 3 l/kg. Su grado de fijación a proteínas es del 85%. Hay que suponer que el clonazepam atraviesa la barrera placentaria, y se ha detectado su presencia en la leche materna. Metabolismo: La transformación metabólica del clonazepam se produce por hidroxilación oxidativa y reducción del grupo 7-nitro, con formación de compuestos 7-amino o 7-acetilamino, que pueden conjugarse para formar nuevos metabolitos. El principal metabolito es el 7-aminoclonazepam, con escasa actividad anticonvulsivante. Se han identificado, además, otros cuatro metabolitos en cantidades muy pequeñas. En un plazo de 4-10 días, se elimina por la orina el 50-70% de la radiactividad total de una dosis oral de clonazepam marcado y por las heces, el 10-30%, casi exclusivamente en forma de metabolitos libres o conjugados. Menos del 0,5% se recupera en la orina en forma de clonazepam inalterado. Eliminación: La semivida de eliminación oscila entre 20 y 60 horas (media: 30 horas). Farmacocinética en situaciones clínicas especiales: De acuerdo con los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. La semivida de eliminación en los recién nacidos es similar a la descrita en los adultos.

Indicaciones.

Ravotril está indicado como fármaco de primera línea en las ausencias típicas (petit mal), las ausencias atípicas (síndrome de Lennox-Gastaut), las convulsiones mioclónicas y las convulsiones atónicas. Ravotril está indicado como fármaco de tercera línea en las convulsiones tónico-clónicas (grand mal), las convulsiones parciales simples, las convulsiones parciales complejas y las convulsiones generalizadas tónico-clónicas secundarias. Ravotril está indicado en las crisis de pánico.

Dosificación.

La dosis de Ravotril debe adaptarse siempre individualmente en función de la respuesta clínica, el grado de tolerancia del fármaco y la edad de paciente. Trastornos de pánico y/o agorafobia: Adultos: La dosis inicial es de 0,25 mg 2 veces al día. Un aumento en 1 mg debe realizarse después de 3 días. La dosis debe ser aumentada gradualmente, en incrementos de 0,125 mg a 0,25 mg 2 veces al día cada 3 días, hasta la estabilización o hasta que los efectos adversos indiquen que estos aumentos adicionales pueden ser perjudiciales. Para reducir el inconveniente de la somnolencia es preferible administrar sólo una dosis antes de acostarse. Dosis máxima: 4 mg/día. En las crisis agudas de pánico y/o ansiedad, administrar un comprimido sublingual. Se recomienda que el tiempo de permanencia debajo de la lengua no sea menor de 3 minutos, sin deglutir ni masticar. No se han realizado estudios que evalúen el efecto de Ravotril en trastornos de pánico en menores de 18 años. Trastornos convulsivos: Adultos: La dosis inicial para los adultos con trastornos convulsivos no debe exceder de 1,5 mg/día, fraccionada en tres tomas. La posología puede aumentarse mediante incrementos de 0,5 a 1 mg cada 3 días, hasta lograr un control adecuado de las convulsiones o hasta que los efectos colaterales impidan seguir aumentando la dosis. La dosis de mantención se fijará para cada paciente en forma individual, dependiendo de la respuesta al tratamiento. La dosis máxima recomendada es de 20 mg. El empleo de agentes anticonvulsivantes múltiples puede provocar un aumento de los efectos depresores. Se debe tener en cuenta este hecho antes de adicionar Ravotril a un tratamiento anticonvulsivante ya existente. Pacientes pediátricos: Ravotril debe ser administrado por vía oral. Para minimizar la somnolencia la dosis inicial para lactantes y niños de hasta 10 años o 30 kg de peso corporal, deberá fijarse entre 0,01 y 0,03 mg/kg/día, distribuidos en dos o tres tomas. La posología deberá aumentarse en 0,25 a 0,5 mg, como máximo cada 3 días, hasta alcanzar una dosis diaria de mantención de 0,1 mg/kg de peso corporal, salvo que las convulsiones estén controladas o que los efectos colaterales impidan continuar con aumentos graduales. Siempre que sea posible, la dosis diaria deberá dividirse en tres tomas iguales. Si las dosis no son distribuidas equitativamente, la dosis más alta debe ser administrada en

Contraindicaciones.

Ravotril está contraindicado en los pacientes con antecedentes de alergia al clonazepam u otra benzodiazepina o a cualquiera de los excipientes. Ravotril no debe administrarse a pacientes que sufran de insuficiencia respiratoria grave, enfermedad hepática significativa o glaucoma de ángulo estrecho.

Efectos secundarios.

Los siguientes efectos secundarios son relativamente frecuentes: Cansancio, somnolencia, astenia, hipotonía muscular, debilidad muscular, mareo, obnubilación, ataxia y lentitud de reflejos. Estos efectos suelen ser pasajeros y generalmente desaparecen sin necesidad de interrumpir el tratamiento, ya sea de forma espontánea o tras reducir la dosis. Pueden prevenirse en parte aumentando de forma paulatina la dosis al comienzo del tratamiento. También se han descrito disminución de la capacidad de concentración, inquietud, confusión y desorientación. Se ha descrito amnesia anterógrada con la administración de benzodiazepinas en dosis terapéuticas, y el riesgo de este efecto secundario aumenta conforme lo hace la dosis. Los efectos amnésicos pueden asociarse a conductas inadecuadas. En algunas formas de epilepsia puede producirse un aumento de la frecuencia de las crisis convulsivas durante el tratamiento a largo plazo. Puede aparecer depresión en los pacientes tratados con Ravotril, aunque en ocasiones está asociada a la enfermedad subyacente. Se han observado las siguientes reacciones paradójicas: excitabilidad, irritabilidad, conducta agresiva, agitación, nerviosismo, hostilidad, ansiedad, trastornos del sueño, pesadillas. Efectos secundarios infrecuentes: urticaria, prurito, exantema, alopecia pasajera, alteraciones de la pigmentación, náuseas, molestias epigástricas, cefalea, trombocitopenia, disminución de la libido, impotencia, incontinencia urinaria. Se han descrito asimismo casos aislados de pubertad precoz incompleta en niños de ambos sexos. Con las benzodiazepinas se han descrito reacciones alérgicas y algunos casos de anafilaxis. Es posible, sobre todo cuando el tratamiento se prolonga durante largo tiempo o se utilizan dosis elevadas, que aparezcan diversos trastornos reversibles, como disartria, ataxia o trastornos de la vista (diplopía, nistagmo). El riesgo de depresión respiratoria es mayor en pacientes con obstrucción de las vías respiratorias o daño cerebral previo, así como cuando se administran a la vez otros fármacos depresores del centro respiratorio. Por lo general, esta reacción adversa puede evitarse mediante un cuidadoso ajuste individual de la dosis. En los lactantes y niños pequeños, Ravotril puede dar lugar a hipersalivación e hipersecreción bronquial, por lo que han de extremarse las precauciones para mantener la permeabilidad de las vías respiratorias. Todo tratamiento con benzodiazepinas puede dar lugar a la aparición de dependencia física o psíquica. El riesgo de dependencia, que aumenta en relación directa con la dosis y la duración del tratamiento, es especialmente elevado en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción. Una vez desarrollada la dependencia al medicamento, la suspensión brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de abstinencia. Durante el tratamiento a largo plazo, los síntomas de abstinencia pueden presentarse después de un prolongado período de uso, sobre todo con dosis elevadas o si la dosis diaria se disminuye o se suspende de forma brusca. Los síntomas más frecuentes son temblor, sudación, agitación, trastornos del sueño, ansiedad, cefalea, mialgias, inquietud, confusión, irritabilidad y convulsiones epilépticas, que pueden estar relacionadas con la enfermedad subyacente. En los casos más graves pueden presentarse los siguientes síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de extremidades, alucinaciones, e hipersensibilidad a la luz, el ruido o el contacto físico. Dado que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor cuando el tratamiento se retira de forma brusca, debe evitarse la suspensión brusca del fármaco, incluso aunque el tratamiento haya sido de breve duración, que se retirará siempre mediante reducción gradual de la dosis. Efectos sobre la capacidad de conducir automóviles y manejar maquinaria: El clonazepam puede enlentecer los reflejos en grado tal, que la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria quede seriamente afectada. Este efecto se potencia si el paciente ha ingerido además alcohol. Así pues, conviene evitar la conducción de vehículos, el manejo de maquinaria u otras actividades peligrosas durante el tratamiento con Ravotril, al menos durante los primeros días. La decisión última corresponde al médico, teniendo en cuenta la dosis administrada y la respuesta al tratamiento del paciente.

Precauciones.

Ravotril ha de utilizarse con especial precaución en las siguientes situaciones: ataxia medular, ataxia cerebelosa, alcoholismo agudo, intoxicación aguda por drogas, insuficiencia hepática grave (p.ej.: cirrosis hepática). Las benzodiazepinas deben utilizarse con gran precaución en los pacientes con antecedentes de alcoholismo o drogadicción. En los lactantes, Ravotril puede provocar hipersalivación e hipersecreción bronquial. En este grupo de pacientes, pues, es preciso prestar especial atención al mantenimiento de las vías respiratorias. La dosis de Ravotril debe ajustarse individualmente con especial cuidado en los pacientes con neumopatías (p.ej.: enfermedad pulmonar obstructiva crónica) o hepatopatías, así como en quienes estén recibiendo antiepilépticos u otros fármacos de acción central (ver Interacciones). Como todos los fármacos del mismo tipo, Ravotril puede afectar a la capacidad de reacción de los pacientes (aptitud para conducir, comportamiento en el tráfico rodado), según el uso, la dosis y el grado de sensibilidad individual. Al igual que sucede con todos los anticonvulsivantes, nunca debe suspenderse de forma brusca el tratamiento con Ravotril en los pacientes epilépticos, ya que ello podría provocar la aparición de un estado epiléptico. Si el médico considera necesario reducir la dosis o suspender el medicamento, debe hacerlo de forma paulatina. Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de depresión o intentos de suicidio. Embarazo y lactancia: A partir de los estudios preclínicos, no puede excluirse la posibilidad de que el clonazepam pueda provocar malformaciones congénitas. De acuerdo con las valoraciones epidemiológicas, existen indicios de que los fármacos antiepilépticos son teratógenos. Sin embargo, es difícil determinar, a partir de los estudios epidemiológicos publicados, qué fármacos o combinaciones de fármacos son responsables de las alteraciones detectadas en los recién nacidos. Existe la posibilidad de que estos defectos congénitos sean atribuibles en mayor medida a otros factores (factores genéticos) o a la propia epilepsia. En tales circunstancias, sólo se administrará Ravotril a las mujeres embarazadas cuando los beneficios esperados sean mayores que el potencial riesgo para el feto. Durante el embarazo sólo se administrará Ravotril cuando sea absolutamente necesario. La administración de dosis altas en el último trimestre del embarazo o durante el parto puede provocar irregularidades del latido fetal, así como hipotermia, hipotonía, depresión respiratoria leve o disminución de la capacidad de succión en el recién nacido. Debe tenerse presente que tanto el embarazo en sí como la suspensión brusca de la medicación pueden aumentar la frecuencia de las crisis epilépticas. Aunque se ha demostrado que el clonazepam pasa a la leche materna en pequeñas cantidades, las madres tratadas con Ravotril no deben dar el pecho a sus hijos. Si el tratamiento con Ravotril se considera absolutamente necesario, debe abandonarse la lactancia materna.

Interacciones.

Ravotril puede administrarse simultáneamente con otros, uno o más, fármacos antiepilépticos, pero la adición de un nuevo fármaco a la pauta terapéutica debe llevar consigo una cuidadosa valoración de la respuesta al tratamiento, pues aumenta el riesgo de efectos secundarios (p.ej.: sedación, apatía). Si se decide asociar varios antiepilépticos, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado. La administración simultánea de inductores enzimáticos, como barbitúricos, hidantoínas o carbamacepina, puede aumentar el metabolismo del clonazepam sin modificar su grado de fijación a las proteínas plasmáticas. Sin embargo, el clonazepam no parece inducir las enzimas responsables de su propio metabolismo. Con la administración simultánea de clonazepam y fenitoína o primidona se ha descrito en ocasiones un aumento de la concentración sérica de estos dos últimos fármacos. La asociación de clonazepam y ácido valproico se ha asociado ocasionalmente a un estado epiléptico de ausencias típicas. La administración simultánea de Ravotril y otros fármacos de acción central (p.ej.: antiepilépticos, anestésicos, hipnóticos, antipsicóticos, analgésicos, miorrelajantes), puede dar lugar a una mutua potenciación de sus efectos. Igual sucede, y muy especialmente, con el alcohol. Si se decide asociar varios medicamentos de acción central, hay que ajustar la dosis de cada fármaco para conseguir el efecto deseado. Los epilépticos tratados con Ravotril han de abstenerse totalmente del alcohol, puesto que su ingestión podría alterar los efectos farmacológicos, disminuir la eficacia del tratamiento o provocar efectos secundarios imprevistos. Se deberá proceder con cautela al utilizar inhibidores del citocromo P-450, especialmente fungicidas orales, en forma simultánea con Clonazepam.

Estabilidad.

Este medicamento sólo podrá utilizarse hasta la fecha de caducidad, señalada en el envase. Ver condiciones de almacenamiento en envase exterior.

Sobredosificación.

Síntomas: Los síntomas de sobredosificación o intoxicación varían sensiblemente de una persona a otra, según la edad, el peso y la respuesta individual; estos síntomas van desde cansancio y obnubilación hasta coma con depresión respiratoria y colapso circulatorio, pasando por ataxia, somnolencia y estupor. Tratamiento: En los casos de intoxicación hay que tener siempre presente la hipótesis de que el paciente haya ingerido más de un producto. Medidas terapéuticas: monitorización de la respiración, la frecuencia cardíaca y la presión arterial, lavado gástrico, hidratación i.v., medida generales de apoyo y medidas de urgencia en caso de obstrucción de las vías respiratorias. En caso de hipotensión, pueden administrarse fármacos simpaticomiméticos. Advertencia: El antagonista benzodiazepínico Lanexat^® (principio activo: flumazenilo) no está indicado en los pacientes epilépticos tratados con benzodiazepinas, pues el antagonismo benzodiazepínico puede provocar convulsiones en estos pacientes.

Presentación.

Envase con 10 ó 30 comprimidos sublinguales.