RENVELA^®

GENZYME

Hiperfosfatemia.

Descripción.

El ingrediente activo de RENVELA^® es el sevelamer carbonato, una amina polimérica de administración oral quelante del fosfato. Código ATC: V03AE02. Se desarrolló como alternativa farmacéutica al sevelamer clorhidrato (Renagel^®). El sevelamer carbonato es una resina de intercambio aniónico que tiene la misma estructura polimérica que el sevelamer clorhidrato pero en la cual el carbonato sustituye al cloruro como contraión. Aunque los contraiones son diferentes en las dos sales, el polímero en sí, la parte activa, es la misma. La denominación química de RENVELA^® (sevelamer carbonato) es carbonato de poli(alilamina-co-N,N'-dialil-1,3-diamino-2-hidroxipropano).

Composición.

Cada comprimido recubierto de RENVELA^® contiene 800mg de sevelamer carbonato anhidro. Los ingredientes inactivos son: celulosa microcristalina 157,8mg; agua purificada 88,9mg; cloruro de sodio 3,2mg; estearato de zinc 2,1mg; recubrimiento: hipromelosa y monoglicéridos diacetilados 36,8mg. La tinta de impresión del comprimido también contiene hipromelosa y tinta negra de óxido de hierro, propilenglicol y alcohol isopropílico. Forma farmacéutica: comprimidos recubiertos.

Farmacología.

Farmacología clínica: los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) retienen el fósforo y pueden presentar hiperfosfatemia. Cuando el producto de las concentraciones séricas de calcio y fósforo (Ca × P) supera los 55mg²/dl², existe un mayor riesgo de que se produzcan calcificaciones ectópicas. La hiperfosfatemia desempeña un papel en la aparición de hiperparatiroidismo secundario en los pacientes con insuficiencia renal. El tratamiento de la hiperfosfatemia comprende la reducción de la ingesta alimentaria de fosfato, la inhibición de la absorción intestinal de fosfato con quelantes de fosfato y la eliminación del fosfato por medio de la diálisis. Se ha demostrado que la toma de carbonato de sevelamer con las comidas controla las concentraciones séricas de fósforo en los pacientes con IRC sometidos a diálisis. Mecanismo de acción: RENVELA^® contiene sevelamer carbonato, un quelante inabsorbible del fosfato de carácter polimérico entrecruzado que carece de metales y calcio. Contiene numerosas aminas separadas de la columna polimérica central por un átomo de carbono. En el intestino, esas aminas se encuentran en forma protonada e interactúan con las moléculas de fosfato por medio de enlaces iónicos y de hidrógeno. Al quelar el fosfato en el tracto intestinal y disminuir su absorción, el sevelamer carbonato disminuye la concentración sérica de fosfato. Farmacodinamia: además de los efectos sobre las concentraciones séricas de fosfato, en modelos experimentales animales in vitro e in vivo se ha constatado que el sevelamer clorhidrato quela los ácidos biliares. La quelación de los ácidos biliares por las resinas de intercambio iónico es un método bien conocido para disminuir el colesterol sanguíneo. Dado que el sevelamer quela los ácidos biliares, podría interferir con la absorción normal de grasas, por lo que puede disminuir la absorción de vitaminas liposolubles como la A, la D y la K. En ensayos clínicos, la media de colesterol LDL y la media de colesterol total disminuyeron significativamente con el tratamiento con sevelamer carbonato (31% y 15%, respectivamente). Estas disminuciones se observaron al cabo de 2 semanas de tratamiento. Los triglicéridos, el colesterol HDL y la albúmina no cambiaron. Farmacocinética: no se han realizado estudios de farmacocinética con sevelamer carbonato. El sevelamer clorhidrato, que contiene la misma fracción activa que el sevelamer carbonato, no es absorbido por el tracto gastrointestinal, tal como lo confirma un estudio de absorción realizado en voluntarios sanos. En un estudio de balance de masas realizado en 16 voluntarios sanos de ambos sexos en el cual se usó sevelamer clorhidrato marcado con ¹⁴C se constató que el sevelamer clorhidrato no sufre absorción sistémica. No se han realizado estudios de absorción en pacientes con insuficiencia renal.

Indicaciones.

RENVELA^® (sevelamer carbonato) está indicado para el control del fósforo sérico en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) sometidos a diálisis.

Dosificación.

Los comprimidos de RENVELA^® de 800mg se pueden tomar tres veces al día con las comidas en base a un régimen posológico de acuerdo con los requisitos individuales del paciente para controlar las concentraciones de fosfato. Los comprimidos se deben tragar enteros y no se deben triturar, masticar ni romper en pedazos antes de la administración. Dosis inicial para pacientes que no estaban tomando un quelante de fosfato: la dosis recomendada de RENVELA^® es 800 a 1.600mg, administrados como uno o dos comprimidos de 800mg con las comidas, basándose en el nivel de fósforo sérico, tal como se muestra en la siguiente tabla.

Dosis para pacientes que estaban usando sevelamer clorhidrato: para pacientes que cambien desde sevelamer clorhidrato, deberá prescribirse RENVELA^® (sevelamer carbonato) sobre la base de un gramo por un gramo. Pueden ser necesarias titulaciones posteriores a niveles de fosfato deseados. Dosis en pacientes que estaban usando calcio acetato: en un estudio realizado en pacientes hemodializados, se encontró una reducción en el fósforo sérico con dosis equivalentes (aproximadamente mg por mg) de sevelamer clorhidrato y calcio acetato. La siguiente tabla indica las dosis de inicio recomendadas de RENVELA^® basada en la dosis de calcio acetato.

Titulación de dosis para todos los pacientes que toman RENVELA^®: la dosis deberá aumentarse o disminuirse en un comprimido/comida a intervalos de 2 semanas, como sea necesario, con el objeto de controlar el fósforo sérico dentro del rango de 3,5mg/dl a 5,5mg/dl. La inocuidad y eficacia de RENVELA^® no se ha establecido en niños menores de 18 años. En general la dosis en un paciente anciano deberá ser cuidadosamente administrada, comenzando con la dosis más baja del intervalo.

Contraindicaciones.

RENVELA^® está contraindicado en pacientes con hipofosfatemia u obstrucción intestinal.

Reacciones adversas.

Experiencia en los ensayos clínicos: debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro medicamento y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Dado que contiene el mismo ingrediente activo que el clorhidrato, los perfiles de eventos adversos de ambas sales deben ser semejantes. En un estudio cruzado realizado en pacientes sometidos a hemodiálisis, con duraciones del tratamiento de ocho semanas para cada uno y sin período de lavado, las reacciones adversas durante el tratamiento con sevelamer carbonato fueron semejantes a las comunicadas para el sevelamer clorhidrato. En un estudio de grupos paralelos en el cual se usó sevelamer clorhidrato durante 52 semanas, las reacciones adversas que se comunicaron para el sevelamer clorhidrato (n=99) fueron semejantes a las comunicadas para el grupo del comparador activo (n=101). Las reacciones adversas generales que aparecieron en > 5% de los pacientes tratados con sevelamer clorhidrato fueron: vómitos (22%), náuseas (20%), diarrea (19%), dispepsia (16%), dolor abdominal (9%), flatulencias (8%) y estreñimiento (8%). Se retiraron del estudio debido a reacciones adversas 27 pacientes tratados con sevelamer y 10 pacientes tratados con el comparador. Durante un estudio en cual se uso sevelamer clorhidrato con pacientes sometidos a diálisis peritoneal durante 12 semanas, las reaciones adversas fueron semejantes a las reacciones adversas observadas en los pacientes sometidos a hemodiálisis. Las reacciones adversas severas que ocurrieron durante el tratamiento fueron peritonitis (8%) en el grupo que usó sevelamer clorhidrato y 4% en el grupo del control activo. Un 14% en el grupo de sevelamer y un 20% en el grupo de control activo discontinuaron la terapia, mayoritariamente por reacciones adversas de tipo gastrointestinal. Los pacientes que se dializan por vía peritoneal deberán ser cuidadosamente tratados con el fin de usar técnicas asépticas y asegurarse de reconocer y manejar los signos y síntomas asociados a peritonitis. Según los estudios de 8 a 52 semanas, el motivo más frecuente de retiro del tratamiento con sevelamer clorhidrato fueron las reacciones adversas gastrointestinales (3-16%). Experiencia postcomercialización: con el uso posterior a su aprobación del sevelamer clorhidrato (que tiene la misma parte activa que el sevelamer carbonato) se han identificado las siguientes reacciones adversas: prurito, exantema, dolor abdominal, casos muy infrecuentes de íleo y obstrucción intestinal. Para evitar complicaciones graves, a los pacientes que presenten estreñimiento o en los cuales empeore un estreñimiento previo se les debe brindar el tratamiento médico pertinente. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño desconocido, no siempre es posible calcular su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Precauciones.

General: monitoreo de la bioquímica sérica: deben monitorearse las concentraciones de bicarbonato y cloruro. Vigilancia de concentraciones bajas de vitaminas D, E, K (factores de coagulación) y ácido fólico: los pacientes con ERC pueden presentar concentraciones bajas de vitamina A, D, E y K, según sea el consumo alimenticio y la gravedad de la enfermedad. El tratamiento con sevelamer en estudios con animales, con dosis aproximadamente equivalentes a 10 veces la dosis humana máxima, ha demostrado reducir la absorción de vitaminas D, E y K y de ácido fólico. Por lo tanto, en pacientes que no toman suplementos vitamínicos pero que están bajo tratamiento con sevelamer, se deberán controlar periódicamente las concentraciones de vitamina A, D y E y el estado de vitamina K. Carcinogenia, mutagenia y deterioro de la fertilidad: se realizaron en ratones y ratas bioensayos estándares de carcinogenia a lo largo de la vida. Se trató a las ratas con sevelamer clorhidrato administrado con la dieta a dosis de 0,3, 1 o 3g/kg·día. En las ratas macho del grupo de la dosis alta (equivalente a una dosis humana dos veces superior a la dosis máxima empleada en ensayos clínicos, 13g/día) se observó una mayor incidencia de papiloma de células transicionales de vejiga. Los ratones recibieron el sevelamer clorhidrato con la dieta a dosis de hasta 9g/kg·día (equivalente a una dosis humana tres veces superior a la dosis máxima empleada en ensayos clínicos). En los ratones no se observó aumento de la incidencia de tumores. En un ensayo citogenético in vitro con células de mamífero realizado con activación metabólica, el sevelamer clorhidrato causó un aumento estadísticamente significativo del número de aberraciones cromosómicas estructurales. El sevelamer clorhidrato no presentó propiedades mutágenas en el ensayo de mutación bacteriana de Ames. En un estudio diseñado para evaluar las posibles alteraciones a la fertilidad, se administraron dosis dietarias de 0,5, 1,5 o 4,5g/k/día a ratas hembras 14 días antes de aparearse y durante el período de gestación. Las ratas macho recibieron las mismas dosis durante 28 días antes de aparearse. El sevelamer clorhidrato no causó alteraciones en la fertilidad de ratas macho o hembra expuestas a dosis equivalentes a 3 veces la dosis humana máxima de 13g/día usada en ensayos clínicos. En estudios de reproducción no se observaron evidencias de que el sevelamer clorhidrato causara embriomortalidad, fetotoxicidad o teratogenicidad al administrarse a las dosis estudiadas (hasta 1g/kg/día en conejos y hasta 4,5g/kg/día en ratas). Se observó osificación esquelética reducida o irregular en fetos de ratas que recibieron sevelamer clorhidrato en dosis equivalentes a 8-20 veces la dosis humana máxima de 200mg/kg/día usada en ensayos clínicos. A estas dosis elevadas, los efectos pueden ser secundarios a la depleción de vitamina D y/o K. Interacciones medicamentosas: no se han llevado a cabo estudios de interacción medicamentosa con el sevelamer carbonato. El sevelamer clorhidrato, que contiene la misma parte activa que el sevelamer carbonato, se ha estudiado en estudios de interacción medicamentosa en humanos con ciprofloxacino, digoxina, warfarina, enalaprilo, metoprolol y hierro. Ciprofloxacino: en un estudio realizado con 15 sujetos sanos, la administración simultánea de una dosis única de 2,8 gramos de sevelamer clorhidrato disminuyó la biodisponibilidad del ciprofloxacino en aproximadamente un 50%. Digoxina: en 19 sujetos sanos tratados con 2,4 gramos de sevelamer clorhidrato tres veces al día con las comidas durante 2 días, el sevelamer no alteró la farmacocinética de una dosis única de digoxina. Warfarina: en 14 sujetos sanos tratados con 2,4 gramos de sevelamer clorhidrato tres veces al día con las comidas durante 2 días, el sevelamer no alteró la farmacocinética de una dosis única de warfarina. Enalaprilo: en 28 sujetos sanos, una dosis única de 2,4 gramos de clorhidrato de sevelamer no alteró la farmacocinética de una dosis única de enalaprilo. Metoprolol: en 31 sujetos sanos, una dosis única de 2,4 gramos de sevelamer clorhidrato no alteró la farmacocinética de una dosis única de metoprolol. Hierro: en 23 sujetos sanos, una dosis única de 2,8 gramos de sevelamer clorhidrato no alteró la absorción de una dosis oral única de hierro en forma de comprimido de 200mg de sulfato ferroso desecado. Otros tratamientos farmacológicos concomitantes: no hay datos empíricos sobre cómo evitar las interacciones medicamentosas entre RENVELA^® y la mayoría de los medicamentos concomitantes. En la experiencia poscomercialización se han comunicado casos muy raros de concentraciones elevadas de hormona tiroestimulante (TSH) en pacientes tratados simultáneamente con sevelamer clorhidrato y levotiroxina. Por ello, en los pacientes que tomen ambos medicamentos se recomienda un monitoreo más estrecho de las concentraciones de TSH. Cuando se administre un medicamento oral cuya reducción de la biodisponibilidad pudiera tener efectos clínicamente relevantes sobre su seguridad o eficacia, el medicamento debe administrarse al menos una hora antes o tres horas después de RENVELA^®, o el médico debe contemplar el monitoreo de las concentraciones sanguíneas de dicho medicamento. Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes que tomaran antiarrítmicos para el control de las arritmias o anticonvulsivantes para el control de los trastornos convulsivos. Deben adoptarse precauciones especiales cuando se prescriba RENVELA^® a pacientes que también estén tomando esos medicamentos. Uso en poblaciones específicas: embarazo: Categoría C para el embarazo: no se ha sido establecido la eficacia en mujeres embarazadas. Sólo se deberá administrar RENVELA^® a mujeres embarazadas o lactantes cuando sea evidentemente necesario y después de haber realizado un análisis detallado de los riesgos/beneficios para la madre y el feto o bebé. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva al administrar dosis altas de sevelamer a ratas (ver Precauciones). Trabajo de parto y parto: no se han realizado estudios adecuados y bien contralados en mujeres durante el trabajo de parto y parto. Uso pediátrico: no se han confirmado la seguridad ni la eficacia de RENVELA^® en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: en los estudios clínicos con RENVELA^® no se incluyó a una cantidad de sujetos de 65 años en adelante que fuera suficiente para determinar si responden en forma diferente a como lo hacen los sujetos de menos edad. En otras comunicaciones de experiencias clínicas no se han descrito diferencias en los efectos entre los pacientes de edad avanzada y los de menos edad. En general, la dosis debe elegirse con cautela en el caso de los pacientes de edad avanzada, comenzando por el extremo inferior del intervalo posológico.

Advertencias.

Pacientes con trastornos gastrointestinales: no se ha confirmado la seguridad de RENVELA^® en pacientes con disfagia, trastornos de la deglución, trastornos graves de la motilidad gastrointestinal (incluido el estreñimiento grave) o intervenciones quirúrgicas mayores del tracto gastrointestinal. Debe usarse con cautela en los pacientes que presenten esos trastornos gastrointestinales. RENVELA^® puede causar estreñimiento que, si no se trata, podría causar complicaciones graves. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente a su médico si apareciera estreñimiento o empeorara un estreñimiento existente.

Conservación.

Consérvese a 25°C, se permiten fluctuaciones entre 15°C y 30°C. Proteger de la humedad.

Sobredosificación.

Se ha administrado sevelamer clorhidrato, que contiene la misma parte activa que el sevelamer carbonato, a voluntarios sanos normales a dosis de hasta 14 gramos al día durante 8 días sin que se observaran efectos adversos. En pacientes con IRC sometidos a diálisis, las dosis máximas que se estudiaron fueron de 14 gramos de sevelamer carbonato y 13 gramos de sevelamer clorhidrato. No se han recibido notificaciones de sobredosis de pacientes con sevelamer carbonato ni con sevelamer clorhidrato. Dado que el sevelamer no se absorbe, el riesgo de toxicidad sistémica es bajo.

Presentación.

RENVELA^® comprimidos 800mg: frascos de polietileno de alta densidad con tapa a prueba de niños y precinto. El envase contiene 30, 180 o 270 comprimidos.