RESTASIS^®

ALLERGAN

Inmunosupresor.

Descripción.

RESTASIS^® (ciclosporina emulsión oftálmica al 0,05%) contiene un inmunomodulador tópico con efectos antiinflamatorios. RESTASIS^® aparece como una emulsión blanca opaca a ligeramente translúcida, homogénea. Tiene una osmolalidad de 230 a 320mOsmol/kg y un pH de 6,5-8,0. Cada ml de RESTASIS^® contiene: ingrediente activo: ciclosporina al 0,05%. Excipientes: glicerina; aceite de castor; polisorbato 80; carbómero 1342; agua purificada e hidróxido de sodio para ajustar el pH.

Farmacología.

Mecanismo de acción: en pacientes cuya producción lagrimal se supone que es suprimida debido a inflamación ocular asociada con queratoconjuntivitis seca, se considera que la emulsión de ciclosporina actúa como un inmunomodulador parcial. La ciclosporina en la superficie ocular, es inmunomodulador poderoso pero selectivo y que a pesar de que ésta afecta a un número de mecanismos inmunes, deja intactas las funciones críticas de inmunidad del huésped. Se describe que la ciclosporina en emulsión tópica no inhibe la capacidad sistémica (tímica) del organismo para responder, mediante proliferación-activación de células T, a estímulos inmunológicos. La evidencia de apoyo para la integridad inmune de la superficie ocular, se demuestra por la ausencia de infecciones oculares oportunistas encontradas en estudios realizados en humanos y animales de experimentación. RESTASIS^® logra su actividad inmunomoduladora inhibiendo la activación de NF-kB, que es un factor nuclear involucrado en la regulación de genes en la respuesta inmune y de citoquinas proinflamatorias, tales como TNF, IL-1, IL-2 e IL-8. La supresión de respuesta inmune ocurre en los tejidos de la superficie ocular (conjuntiva y glándulas lagrimales accesorias) debido a que estas citoquinas proinflamatorias específicas, las cuales son esenciales para activar las células T cooperadoras, no pueden sintetizarse o liberarse como normalmente lo efectúan. Las células T cooperadoras identificadas en los tejidos de la superficie ocular y glándulas lagrimales desempeñan un papel importante no sólo para la respuesta inmune, sino también en la respuesta inflamatoria a través de síntesis de citoquinas. En realidad, se conoce que las clases de células T cooperadoras se dividen en dos subtipos, TH1 y TH2, por el patrón de producción de citoquinas. Las citoquinas TH1 son citoquinas proinflamatorias y las citoquinas TH2 son antiinflamatorias. La ciclosporina previene la síntesis y/o secreción de varias citoquinas TH1 proinflamatorias tales como IL-2, IL-6, IFN-c y TNF-a. También se sabe que regula de manera progresiva la secreción de citoquinas antiinflamatorias tipo TH2, incluyendo la IL-13. Por otra parte, las condiciones inflamatorias pueden dar como resultado apoptosis patológica (muerte celular) de células epiteliales secretorias y pueden facilitar la acumulación de infiltrados linfocíticos en las glándulas lagrimales y epitelio conjuntival. Esto se corrobora histológicamente mediante la pérdida de la estructura glandular normal, dando como resultado disfunción secretoria. Se reporta que la ciclosporina es un inhibidor directo de apoptosis patológica de las células epiteliales acinares. En pacientes con ojo seco, el número de células caliciformes se reducen comparativamente a pacientes con ojos normales. Se considera que las células caliciformes son el origen primario para la síntesis y secreción de mucina, que es la capa más profunda en la película lagrimal. La humectación e integridad de la superficie ocular depende de manera importante de la presencia de una suficiente cantidad de mucina. Una serie de pruebas se realizaron para confirmar estas acciones encontrándose que RESTASIS^® reduce la inflamación y la reactividad inmune mejorando la salud de la superficie ocular, así como la película lagrimal en pacientes con síndrome de ojo seco con o sin síndrome de Sj<148>gren. En conclusión, la queratitis conjuntival seca en pacientes con o sin síndrome de Sj<148>gren se considera una enfermedad inflamatoria de base inmunológica en la superficie ocular. Farmacocinética: las concentraciones de ciclosporina A en sangre se midieron utilizando un ensayo específico de espectrometría de masas de cromatografía de líquidos de alta presión. Las concentraciones sanguíneas de ciclosporina en todas las muestras recolectadas después de la administración tópica de RESTASIS^® al 0,05% dos veces al día en humanos, hasta por 12 meses, estuvieron por debajo del límite de cuantificación de 0,1ng/ml. No existió acumulación medicamentosa detectable en la sangre durante 12 meses de tratamiento con RESTASIS^®. La administración oftálmica de ciclosporina en emulsión en conejos y perros Beagle produjo altas concentraciones en los tejidos de la superficie ocular y concentraciones relativamente bajas en tejidos oculares internos. Luego de instilación de emulsión de ciclosporina al 0,2%, las concentraciones de ella en el tejido de la superficie ocular fueron generalmente uniformes entre estudios en una especie dada, y en la esclerótica y la córnea fueron mayores en los conejos que en los perros. Las concentraciones conjuntivales fueron aproximadamente iguales en conejos y perros. Las concentraciones en tejidos oculares internos fueron bajas y más o menos uniformes entre estudios en un modelo animal dado y en el humor acuoso y cuerpo iridociliar fueron más altas en conejos albinos que en los perros Beagle. Experimentalmente otro estudio demostró que después de la aplicación de una dosis única de ciclosporina emulsión al 0,2% marcada con material radiactivo, la C_máx promedio en perros machos Beagle fue de 1,490ng-eq/g en la conjuntiva, 311ng-eq/g en la córnea, 94,6ng-eq/g en la esclerótica, 0,15ng-eq/ml en el humor acuoso y 11,2ng-eq/g en el cuerpo iridociliar, estas concentraciones se mantuvieron relativamente constantes de 20 minutos a 3 horas y luego declinaron lentamente. Se concluyó en otro de los estudios que las concentraciones oculares después de la administración de ciclosporina emulsión a conejos albinos se comportan como razón de dosis-dependiente a concentraciones de 0,05% a 0,4% siendo independientes del tamaño del glóbulo de aceite. Dichas concentraciones máximas obtenidas de los estudios realizados en conejos y perros indican que la mayoría del medicamento contenido en el tejido ocular reside fundamentalmente en las capas externas del ojo y que penetra poco a los tejidos internos. Las altas concentraciones y vidas medias prolongadas en los tejidos de la superficie ocular sugieren que el fármaco se deposita en estos tejidos, secuestrando la ciclosporina y liberándola gradualmente durante períodos prolongados. La vida media en la conjuntiva, córnea, esclerótica después de dosis oftálmicas múltiples a conejos albinos varió de 28 a 52 horas. En el caso de perros Beagle la vida media luego de dosis oftálmicas múltiples fue también mayor de 24 horas. La ciclosporina no se metaboliza en tejidos oculares en conejos albinos. En estudios realizados al respecto en conejos albinos, no se detectaron metabolitos de ciclosporina en conjuntiva, córnea, esclerótica, humor acuoso, cuerpo iridociliar, retina-coroides ni en la glándula lagrimal. Luego de la administración sistémica, la ciclosporina se elimina por la orina sólo en un 0,1% bajo la forma inalterada. Evaluaciones clínicas: se realizaron cuatro estudios clínicos multicéntricos aleatorizados apropiados y bien controlados en aproximadamente 1.200 pacientes con queratoconjuntivitis seca de moderada a severa. RESTASIS^® demostró aumentos estadísticamente significativos en humedad de Schirmer de 10mm versus vehículo en seis meses en pacientes cuya producción lagrimal se presumió que fue suprimida debido a inflamación ocular. Este efecto se observó en aproximadamente 15% de los pacientes tratados con RESTASIS^® versus alrededor de 5% de los pacientes tratados con vehículo. No se observó la producción lagrimal aumentada en pacientes que reciben actualmente medicamentos antiinflamatorios tópicos o están utilizando tapones para ocluir el sistema de drenaje lagrimal. No se reportó ningún aumento en infecciones oculares bacterianas o micóticas después de la administración de RESTASIS^®.

Indicaciones.

RESTASIS^® está indicado para aumentar la producción lagrimal en pacientes cuya producción lagrimal se supone que es suprimida debido a inflamación ocular asociada con queratoconjuntivitis seca. No se observó producción lagrimal aumentada en pacientes que están recibiendo medicamentos antiinflamatorios tópicos o que están utilizando tapones para ocluir el sistema de drenaje lagrimal.

Dosificación.

Invertir el vial de dosis unitaria varias veces para obtener una emulsión uniforme, blanca y opaca antes de utilizar. Instilar una gota de RESTASIS^® dos veces al día en cada ojo aproximadamente con 12 horas de diferencia. RESTASIS^® puede utilizarse concomitantemente con lágrimas artificiales, permitiendo un intervalo de 15 minutos entre productos. Desechar el vial inmediatamente después de utilizar.

Contraindicaciones.

RESTASIS^® está contraindicado en pacientes con infecciones oculares activas y en pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechable a cualquiera de los ingredientes en la formulación.

Reacciones adversas.

El efecto adverso más común después del uso de RESTASIS^® fue ardor ocular (17%). Otros efectos reportados en 1% a 5% de los pacientes incluyeron hiperemia conjuntival, secreción ocular, epífora, dolor ocular, sensación de cuerpo extraño, prurito, picazón y alteración visual (más frecuentemente visión borrosa).

Precauciones.

General: sólo para uso oftálmico. Información para pacientes: la emulsión de un vial para usarse una sola vez deberá utilizarse inmediatamente después de abrir, para su administración en uno o ambos ojos y el contenido restante debe desecharse inmediatamente después de la administración. No deje que la punta del envase toque el ojo o cualquier otra superficie, ya que esto puede contaminar la emulsión. RESTASIS^® no debe administrarse al traer puestos lentes de contacto. Por lo general, los pacientes con producción lagrimal disminuida no deben utilizar lentes de contacto. Si utilizan lentes de contacto, éstos deben retirarse antes de la administración de la emulsión. Los lentes pueden colocarse nuevamente 15 minutos después de la administración de RESTASIS^®. Interacciones con otros medicamentos: no fueron realizados estudios formales de interacciones entre otros medicamentos y la ciclosporina en emulsión oftálmica a 0,05%. Las concentraciones plasmáticas muy bajas observadas después de la administración tópica ocular, tornan las posibilidades de interacciones significativas de la ciclosporina interfiriendo en la actividad de otras sustancias, de hecho, muy pequeñas. La acción de la ciclosporina oftálmica puede sufrir interferencia por el uso de otras sustancias de administración sistémica, pero tal hecho no fue específicamente comprobado en los estudios clínicos pues la administración concomitante con otras sustancias, excepto lágrimas artificiales, no fue permitida. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: se realizaron estudios de carcinogenicidad sistémica en ratones y ratas macho y hembra. En un estudio sobre la administración oral (dieta) en ratones durante 78 semanas con dosis de 1, 4 y 16mg/kg/día, se encontró evidencia de una tendencia estadísticamente significativa para linfomas linfocíticos en hembras y la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos a dosis intermedias excedió considerablemente el valor control. En un estudio sobre la administración oral (dieta) en ratas durante 24 meses, con dosis de 0,5, 2 y 8mg/kg/día, los adenomas celulares de islote pancreático excedieron considerablemente el índice de control en el nivel de bajas dosis. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas celulares de islote pancreático no se relacionaron con la dosis. Las bajas dosis en ratones y ratas son aproximadamente 1.000 y 500 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria en humanos de una gota (28ml) de RESTASIS^® al 0,05% dos veces al día en cada ojo de una persona de 60kg (0,001mg/kg/día), suponiendo que se absorba la dosis completa. La ciclosporina no ha sido mutagénica/genotóxica en la prueba Ames, la prueba V79-HGPRT, la prueba de micronúcleo en ratones y hámsteres chinos, las pruebas de aberración cromosómica en médula ósea de hámsteres chinos, el ensayo letal dominante en ratones y prueba de reparación de ADN en esperma de ratones tratados. Un estudio que analizó la inducción del intercambio de cromátidas hermanas (SCE) por ciclosporina utilizando linfocitos humanos in vitro proporcionó indicación de un efecto positivo (i.e., inducción de SCE). No se demostró deterioro de la fertilidad en estudios en ratas macho y hembra que recibían dosis orales de ciclosporina hasta 15mg/kg/día (aproximadamente 15.000 veces la dosis diaria en humanos de 0,001mg/kg/día) por 9 semanas (macho) y 2 semanas (hembra) antes de aparearse. Efectos teratogénicos-embarazo: embarazo categoría C. Efectos teratogénicos: no se observó ninguna evidencia de teratogenicidad en ratas o conejos que recibieron dosis orales de ciclosporina hasta 300mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis en ratas y conejos son aproximadamente 300.000 veces mayores que la dosis diaria en humanos de una gota (28ml) de RESTASIS^® al 0,05% dos veces al día en cada ojo de una persona de 60kg (0,001mg/kg/día), suponiendo que se absorba la dosis completa. Efectos no teratogénicos: se observaron efectos adversos en estudios de reproducción en ratas y conejos sólo a niveles de dosis tóxicas para las madres de las crías. A dosis tóxicas (ratas tratadas con 30mg/kg/día y conejos tratados a 100mg/kg/día), la solución oral de ciclosporina, USP, fue embriotóxica y fetotóxica como se indicó mediante la mortalidad aumentada pre y posnatal y el peso fetal reducido, junto con retrasos esqueleto-relacionados. Estas dosis son 30.000 y 100.000 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria en humanos de una gota (28ml) de RESTASIS^® al 0,05% dos veces al día en cada ojo de una persona de 60kg (0,001mg/kg/día), asumiendo que se absorba la dosis completa. No se observó evidencia de toxicidad embriofetal en ratas o conejos que recibieron ciclosporina a dosis orales de hasta 17mg/kg/día o 30mg/kg/día, respectivamente, durante la organogénesis. Estas dosis en ratas y conejos son aproximadamente 17.000 y 30.000 veces mayores, respectivamente, que la dosis diaria en humanos. La progenie de ratas que recibieron una dosis oral de ciclosporina de 45mg/kg/día desde el día 15 de embarazo hasta el día 21 posparto, un nivel maternalmente tóxico, mostró un aumento en la mortalidad posnatal; esta dosis es 45.000 veces mayor que la dosis tópica diaria en humanos, 0,001mg/kg/día, suponiendo que se absorba la dosis completa. No se observaron eventos adversos a dosis orales hasta 15mg/kg/día (15.000 veces mayor que la dosis diaria en humanos). No existen estudios adecuados y bien controlados de RESTASIS^® en mujeres embarazadas. RESTASIS^® debe administrarse a una mujer embarazada sólo si es evidentemente necesario. Madres en período de lactancia: se sabe que la ciclosporina es excretada en la leche humana después de su administración sistémica, pero no se ha investigado la excreción en la leche humana después del tratamiento tópico. A pesar de que las concentraciones sanguíneas no son detectables después de la administración tópica de RESTASIS^®, debe tenerse precaución al administrar RESTASIS^® a una mujer en período de lactancia. Uso pediátrico: la seguridad y eficacia de RESTASIS^® no se ha establecido en pacientes pediátricos menores de 16 años. Uso geriátrico: no se ha observado ninguna diferencia general en la seguridad y efectividad entre pacientes ancianos y más jóvenes.

Advertencias.

RESTASIS^® no se ha estudiado en pacientes con una historia de queratitis herpética.

Conservación.

Almacenar en su envase original entre 15°C y 25°C. Manténgalo fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

No existe ninguna experiencia con sobredosis en humanos que utilizan ciclosporina emulsión oftálmica. No debería esperarse que el uso tópico excesivo de ciclosporina emulsión oftálmica contribuya a alguna toxicidad ocular. Debido a las bajas concentraciones sistémicas de ciclosporina después del tratamiento tópico con emulsión oftálmica, es remota la posibilidad de intoxicación sistémica por sobredosis tópica.

Presentación.

Caja de polipropileno con 30 viales unidosis de polietileno de baja densidad con 0,4ml de emulsión estéril de ciclosporina al 0,05%. No contiene preservantes.