RIFADIN^®

SANOFI AVENTIS

Antibioticoterapia.

Composición.

El principio activo es rifampicina. Cada 100 ml de suspensión contienen 2 g de rifampicina. Excipientes: agaragar, sacarosa, sorbato potásico, metilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato metabisulfito sódico, polisorbato, sacarina, dietanolamina, esencia de frambuesa, agua purificada c.s.

Farmacología.

Farmacodinamia: La rifampicina es un antibiótico semisintético. Corresponde a la 3-(4-metil-1-piperazinil-iminometil) rifamicina S.V., activa frente a bacterias Grampositivas (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), algunas micobacterias, especialmente Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.leprae y muchas estirpes de M.kansasii, y frente a algunas bacterias Gram-negativas, incluyendo Brucella sp., Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis y Legionella pneumophila. Las concentraciones inhibitorias mínimas son generalmente de 0,002-0,5 Jg/ml para los gérmenes Gram-positivos, de 0,005-2 mg/ml para las micobacterias y de 1-10 Jg/ml para los Gram-negativos. Como sucede con otras sustancias antituberculosas, si la rifampicina se emplea sola, rápidamente emergen micobacterias resistentes. No presenta resistencia cruzada con otros antibióticos, excepto con las demás rifamicinas. Farmacocinética: La rifampicina se absorbe fácilmente del tracto gastrointestinal. El alimento puede reducir o retrasar su absorción. Aproximadamente del 75% al 80% de la misma que llega al torrente circulatorio se liga a las proteínas plasmáticas. Tras una dosis de 10 mg/kg de peso coporal, las concentraciones séricas pico, a las dos horas de la administración, son del orden de 10 mg/ml. Tanto la rifampicina como su principal metabolito, igualmente activo, se excretan por la bilis, sufriendo ambos una circulación enterohepática. Se distribuye ampliamente por los tejidos y líquidos orgánicos; cruza la placenta y difunde a la leche, así como al líquido cefalorraquídeo cuando las meninges están inflamadas. La eliminación de la rifampicina se produce principalmente por la bilis y en menor proporción por la orina. La vida media biológica en suero de la rifampicina es en los sujetos normales de unas tres horas tras una dosis de 600 mg, alcanzando las 5.1 horas tras una dosis de 900 mg. En su administración repetida, su vida media disminuye, teniendo unos valores promedio de 2-3 horas. Estos valores no son diferentes en los pacientes con insuficiencia renal, en los que, por consiguiente, no es preciso modificar la dosis.

Indicaciones.

Tuberculosis: En combinación con otros agentes antituberculosos, está indicado en el tratamiento de todas las formas de tuberculosis. Lepra: Indicada en el tratamiento de la lepra multibacilar y paucibacilar para provocar la conversión del estado infeccioso a un estado no infeccioso. La Rifampicina debería ser usada al menos con una de las otras drogas antileprosas. Infecciones estafilocócicas severas y meticilino-resistentes: La Rifampicina puede emplearse en infecciones estafilocócicas severas y en las meticilinorresistentes, asociada siempre a otro antibiótico apropiado. Portadores asintomáticos de N. meningitis: La Rifampicina está indicada para el tratamiento de portadores asintomáticos de N. meningitidis para eliminar los meningococos de la nasofaringe (la Rifampicina no está indicada para el tratamiento de la infección meningocócica debido a la posibilidad de rápido desarrollo de microorganismos resistentes). Portadores asintomáticos de H. influenzae: La Rifampicina está indicada tanto en los portadores asintomáticos de H. influenzae tipo b como en la quimioproflaxis de niños menores de 4 años que hayan estado expuestos al contagio con este microorganismo. Para prevenir la aparición de microorganismos resistentes, la rifampicina debería ser administrada junto con otro agente antibacteriano hacia el cual el microorganismo haya evidenciado ser susceptible.

Dosificación.

Adultos: Tuberculosis: Para tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina siempre debe ser administrada por lo menos con otra droga antituberculosa. Se debe administrar 600 mg una vez al día, durante el período completo del tratamiento; o 10 mg/kg de peso, hasta 600 mg, dos veces por semana, dependiendo del régimen de tratamiento. Lepra: La rifampicina debe ser usada en conjunto por lo menos con una droga asociada específica contra la lepra. Para lepra multibacilar, la dosis recomendada es 600 mg una vez al mes, por un mínimo de dos años o hasta que el frotis sea negativo, lo que resulte un periodo de tratamiento más largo. Para lepra paucibacilar, la dosis recomendada es 600 mg al mes, por un mínimo de 6 meses. Infecciones por estafilococos meticilino-resistentes: La dosis diaria recomendada es 600 - 1200 mg dividido en 2 a 4 dosis. Rifadin debe ser siempre usado con al menos otro antibiótico. Portadores de Meningococos: Se recomienda administrar 600 mg de Rifadin una vez al día durante 4 días consecutivos (600 mg diarios). Portadores de Haemophilus Influenzae: La dosis recomendada en adultos es 600 mg una vez al día. Poblaciones Especiales: Niños: Tuberculosis: En el tratamiento de la tuberculosis, Rifadin siempre debe ser usado por lo menos con otra droga antituberculosa. En niños de 1 mes de edad o mayores, la dosis es de 10 a 20 mg/kg, una vez al día, o 10 a 20 mg/kg dos o tres veces por semana, dependiendo del régimen de administración. En niños menores de 1 mes de edad, la dosis diaria recomendada es de 10 a 20 mg/kg, una vez al día; o 10 a 20 mg/kg dos o tres veces por semana, dependiendo del régimen de tratamiento. No se debe sobrepasar la dosis de 600 mg al día. Portadores de Meningococos: No se debe exceder los 600 mg/día. Para niños ≥ 1 mes de edad la dosis recomendada es 10 mg/kg cada 12 horas, por 2 días. Para niños menores de 1 mes de edad la recomendación de dosis es 5 mg/kg cada 12 h por 2 días o 1 vez/día durante 4 días consecutivos. Portadores de H. influenzae: Para los co-habitantes del mismo núcleo familiar expuestos al H. Influenzae B y que están en contacto con niños de 4 años de edad o menores, se recomienda que todos los miembros (incluyendo el niño), reciban rifampicina 20 mg/kg una vez al día (dosis diaria máxima 600 mg), durante 4 días; neonatos (≤ 1 mes) 10 mg/kg/día por 4 días. Administración: Por vía oral, Rifadin debe administrarse en ayunas, al menos 1 hora antes de las comidas, o 2 horas después de una comida.

Contraindicaciones.

Rifadin está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de las rifamicinas. Rifadin está contraindicado cuando se administre concomitante con saquinavir/ritonavir.

Reacciones adversas.

Infecciones e infestaciones: Colitis pseudomembranosa ha sido reportada en tratamientos con Rifadin. Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Trombocitopenia puede presentarse con o sin púrpura, generalmente asociada con un tratamiento intermitente. Es reversible si la droga se suspende tan pronto como ocurre el púrpura. Se han presentado casos de hemorragias cerebral y muerte cuando la administración de la Rifadin se continuó o reinició luego de la aparición de la púrpura. Raramente se ha reportado coagulación intravascular diseminada. Eosinofilia, leucopenia, edema, debilidad muscular y miopatía han sido reportadas en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con Rifadin. Muy rara vez se han reportado casos de agranulocitosis. Trastornos endócrinos: Raramente se ha descrito insuficiencia adrenal en pacientes con función adrenal comprometida. Trastornos psiquiátricos: raramente se ha reportado psicosis. Trastornos gastrointestinales: se han descrito trastornos gastrointestinales como anorexia, náuseas, vómitos, malestar abdominal, y diarrea. Trastornos hepatobiliares: hepatitis puede ser causada por Rifadin y las pruebas de función hepática deben ser monitoreados (ver Precauciones). Trastornos cutáneos y tejido subsutáneo: pueden ocurrir reacciones cutáneas leves y autolimitantes que parecen no ser reacciones de hipersensibilidad. Típicamente consisten en enrojecimiento y prurito con o sin rash. Urticaria y reacciones cutáneas de hipersensibilidad más graves han ocurrido, pero son poco comunes. Raros casos de reacción penfigoide, eritema multiforme incluyendo Síndrome de Stevens - Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y vasculitis han sido reportados. Trastornos musculoesqueléticos: en un pequeño porcentaje de pacientes tratados con Rifadin se ha reportado debilidad muscular y miopatía. Trastornos reproductivos y mamarios: En pacientes que estaban en tratamiento prolongado con regímenes antituberculosos que incluían Rifadin, se han descrito trastornos ocasionales de su ciclo menstrual. Trastornos generales: En un bajo porcentaje de pacientes tratados con Rifadin se ha reportado edema. Las reacciones adversas que se presentan habitualmente con tratamiento intermitente y que probablemente son de origen inmunológico incluyen: "síndrome gripal" caracterizado por episodios de fiebre, escalofríos, cefalea, mareos y dolores musculoesqueléticos; disnea y silbilancias; caída de la presión sanguínea y shock; anafilaxia; anemia hemolítica aguda; falla renal aguda, usualmente debido a necrosis tubular aguda o a nefritis intersticial aguda.

Precauciones.

Adultos que fueron tratados por tuberculosis con Rifadin, deben tener exámenes basales para enzimas hepáticas, bilirrubina, creatinina sérica, hemograma completo, y recuento plaquetario (o estimado). Los exámenes basales son innecesarios en niños, a no ser que se sospeche o se conozcan complicaciones clínicas. Los pacientes deben ser evaluados al menos mensualmente durante el tratamiento y deben ser interrogados específicamente sobre síntomas asociados a reacciones adversas. Todos los pacientes con anormalidades deben tener seguimiento, incluyendo pruebas de laboratorio, si fuere necesario. Rifadin tiene propiedades inductoras enzimáticas que pueden aumentar el metabolismo de sustratos endógenos incluyendo hormonas adrenales, hormonas tiroideas y vitamina D. Reportes aislados han asociado una exacerbación de la porfiria con la administración de Rifadin como resultado de la inducción de la enzima delta amino-levulínica-ácido-sintetasa. Rifadin puede producir una coloración rojiza de la orina, sudor, esputo y lágrimas, debiendo advertirse al paciente sobre esta posibilidad. Los lentes de contacto blandos se pueden teñir de manera permanente.

Advertencias.

Hepática: Los pacientes con deficiencia en el funcionamiento hepático sólo deben recibir Rifadin en caso de necesidad, y bajo estricta supervisión médica. En estos pacientes, la función hepática debe ser controlada cuidadosamente antes del inicio del tratamiento, especialmente alanino transferasa sérica (ALT) y aspartato transferasa sérica (AST), y luego cada 2 a 4 semanas durante el tratamiento. Si se detectan signos de daño hepatocelular, la rifampicina debe suspenderse. En algunos casos puede ocurrir hiperbilirrubinemia en los primeros días del tratamiento, resultante de la competencia entre rifampicina y bilirrubina a nivel celular por la vía de eliminación hepática. Un informe aislado mostrando elevación moderada de la bilirrubina y/o los niveles de las transaminasas no constituyen por sí mismas una indicación para interrumpir el tratamiento; más bien, esta decisión debe tomarse luego de repetir las pruebas de laboratorio, evaluar tendencias en los niveles enzimáticos, y considerarlo en conjunto con la condición clínica del paciente. Reacciones inmunológicas/anafilácticas: Debido a la posibilidad de ocurrencia con el tratamiento intermitente de reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxis (menos de 2 a 3 veces por semana) los pacientes deben ser estrechamente monitoreados. Los pacientes deben ser advertidos sobre no discontinuar su tratamiento pues estas reacciones pueden ocurrir. Rifadin jarabe contiene metabisulfito de potasio que puede provocar reacciones de tipo alérgicas incluyendo síntomas anafilácticos y episodios de asma grave o menos grave en cierta población susceptible.

Interacciones.

Con enzimas del citocromo P-450: Rifadin es un potente inductor de ciertas enzimas del citocromo P-450. La coadministración de Rifadin con drogas que también son metabolizadas por esas vías metabólicas pueden acelerar el metabolismo y reducir la actividad de estas drogas. Por lo tanto se requiere precaución al prescribir Rifadin con drogas metabolizadas por el citocromo P450. A fin de asegurar adecuados niveles terapéuticos en sangre, drogas metabolizadas por esas enzimas pueden requerir ajuste de dosis tanto al inicio como al término del tratamiento concomitante con Rifadin. Ejemplos de drogas metabolizadas por enzimas del citocromo P-450: anticonvulsivantes (ej. fenitoína), antiarrítmicos (ej. disopiramida, mexiletina, quinidina, propafenona, tocainida), antiestrogénicos (ej. tamoxifeno, toremifeno) antipsicóticos (ej. haloperidol), anticoagulantes orales (ej. warfarina), antifúngicos (ej. fluconazol, itraconazol, ketoconazol), antirretrovirales (ej. zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz), barbituratos, betabloqueadores, benzodiazepinas (ej diazepam), drogas relacionadas con benzodiazepinas (zopiclona, zolpidem), antagonistas de los canales de calcio (ej. diltiazem, nifedipina, verapamilo), cloramfenicol, claritromicina, corticosteroides, ciclosporina, glucósidos cardíacos, clofibrato, anticonceptivos hormonales sistémicos, dapsona, doxiciclina, estrógenos, fluoroquinolonas, gestrinona, hipoglucemiantes orales (sulfanilureas), agentes inmunosupresores (ej. ciclosporina, tacrolimus), irinotecán, levotiroxina, losartán, analgésicos narcóticos, metadona, praziquantel, progestágenos, quinina, riluzol, antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3 (ej. ondasentrón), estatinas metabolizadas por CYP3A4, telitromicina, teofilina, tiazolidonas (ej. rosiglitazona), antidepresivos tricíclicos (p.ej. amitriptilina, nortriptilina). Pacientes que usen anticonceptivos hormonales sistémicos deben ser advertidos para que cambien, durante el tratamiento con rifampicina, a métodos de control de la natalidad no hormonales. Otras interacciones: Cuando Rifadin es administrado concomitantemente con la combinación saquinavir/ritonavir el potencial hepotóxico aumenta. Rifadin está contraindicado cuando se administre concomitante con saquinavir/ritonavir. Se observaron concentraciones disminuidas de atovacuona y aumentadas de rifampicina cuando se administran concomitantemente. El uso concomitante de ketoconazol y Rifadin ha resultado en concentraciones séricas menores para ambas drogas. El uso concomitante de Rifadin y enalapril ha resultado en concentraciones disminuidas de enalaprilato, metabolito activo de enalapril. Si la condición clínica del paciente lo amerita, deben realizarse ajustes de dosis. Administración concomitante de antiácidos puede reducir la absorción de Rifadin. Dosis diarias de Rifadin deben ser administradas por lo menos 1 hora antes de la ingestión de antiácidos. Cuando Rifadin se administra concomitantemente ya sea con halotano o isoniazida, el potencial de hepatotoxicidad aumenta. El uso concomitante de Rifadin y halotano debe evitarse. Pacientes en tratamiento con Rifadin e isoniazida deben ser cuidadosamente observados por el riesgo de hepatotoxicidad. Cuando Rifadin se administra con PAS pueden disminuir los niveles plasmáticos de la primera, por lo que es conveniente que entre la toma de ambos fármacos transcurra un intervalo de 8 horas. Interferencia con Pruebas de Laboratorio y de Diagnóstico: Los niveles terapéuticos de Rifadin pueden inhibir los ensayos microbiológicos estándares de folato y vitamina B₁₂ en suero. Por lo tanto, se deben considerar métodos alternativos. También se ha observado elevación transitoria de bilirrubina sérica. Rifadin puede dañar la excreción biliar de medios de contraste usados para visualizar la vejiga, por competencia por la excreción biliar. Por lo tanto, se aconseja realizar estas pruebas antes de la dosis matinal de Rifadin. Han sido reportadas pruebas de screening para opiáceos con reactividad cruzada y falsos positivos en orina, en pacientes que reciben rifampicina cuando se usa el método KIMS (Kinetic Interaction of Microparticles in Solution) (p.ej. Abuscreen On Line; Sistema de Diagnóstico Roche). Pruebas de confirmación, como la cromatografía gaseosa/espectrometría de masa, distinguirán la rifampicina de los opiáceos. Embarazo: No existen estudios bien controlados con Rifadin en mujeres embarazadas. Rifadin ha mostrado ser teratogénico en roedores cuando se administra en dosis elevadas. Aunque se ha reportado que la rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en la sangre del cordón umbilical, el efecto de la rifampicina sola o en combinación con otra droga antituberculosa en el feto humano es desconocida. Cuando se la administra durante las últimas semanas del embarazo; la rifampicina puede causar hemorragia postnatal tanto en el recién nacido como en la madre, por lo que puede estar indicado el tratamiento con vitamina K. En consecuencia, Rifadin debería usarse durante el embarazo o en mujeres con potencial de embarazarse cuando a juicio del médico, los beneficios potenciales para la paciente superen los riesgos posibles para el recién nacido. Lactancia: La rifampicina se excreta en la leche materna. Por lo tanto Rifadin debería usarse en madres que amamantan sólo si el beneficio potencial para la paciente sobrepasa el potencial riesgo para el infante.

Sobredosificación.

Experiencia en humanos: Signos y síntomas: Náuseas, vómito, dolor abdominal, prurito, cefalea y letargia creciente probablemente ocurrirán poco tiempo después de la ingestión aguda; puede ocurrir pérdida de conocimiento cuando hay daño hepático severo. Aumento transitorio de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina puede ocurrir. Coloración marrón rojiza de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces ocurrirán, y su intensidad es proporcional a la cantidad ingerida. Edema facial o periorbital también ha sido informado en pacientes pediátricos. Hipotensión, taquicardia sinusal, arritmia ventricular, convulsiones y paro cardiaco fueron relatados en algunos casos fatales. La dosis letal aguda mínima o dosis tóxica no ha sido bien determinada. Sin embargo, sobredosis agudas, no fatales, en adultos han sido relatadas con dosis entre 9 a 12 g de rifampicina. Sobredosis agudas fatales en adultos han sido relatadas con dosis ente 14 y 60 g. Alcohol o un historial de abuso de alcohol estaba presente en algunos de los reportes de casos fatales y no fatales Sobredosis no fatales en pacientes pediátricos, con edades entre 1 y 4 años, de 100 mg/kg para una o dos dosis han sido relatadas. Tratamiento: Deben iniciarse medidas de soporte intensivo, y los síntomas individuales se deben tratar conforme surgen. Ya que es probable que haya náuseas y vómitos, es preferible el lavado gástrico para la inducción de emesis. Tras la evacuación del contenido gástrico, la instilación de una mezcla con carbón activado al estómago puede ayudar en la absorción de cualquier resto de droga en el tracto gastrointestinal. Medicamentos antieméticos pueden ser necesarios para el control de náuseas severa y vómito. Diuresis activa (con ingestión y evacuación medida) ayudará en la promoción de la excreción de la droga. La hemodiálisis puede ser de valor para algunos pacientes.