ROFERON^®-A

ROCHE

Agente antivírico y antineoplásico.

Composición.

Principio activo: interferón alfa-2a. El interferón alfa-2a se obtiene por tecnología de ADN recombinante y es el producto de un gen interferónico de leucocitos humanos clonado, insertado y expresado en bacterias de la especie Escherichia coli. Cada jeringa precargada (para administrar una sola dosis, en inyección subcutánea [s.c.]) contiene 3, 4,5, 6, 9 o 18 MUI de interferón alfa-2a en 0,5 ml. Forma farmacéutica: Roferón-A se presenta en solución inyectable lista para el uso. Vía de administración: Inyección subcutánea. Excipientes: Acetato de amonio, cloruro sódico, alcohol bencílico, polisorbato 80, ácido acético glacial, hidróxido sódico. Agua para inyectables.

Farmacología.

Mecanismo de acción: Roferón-A ejerce su acción antivírica induciendo en las células un estado de resistencia a las infecciones víricas y modulando la rama efectora del sistema inmunitario para neutralizar los virus o eliminar las células infectadas por ellos. Ensayos clínicos/Eficacia: En las células tumorales humanas tratadas con Roferón-A se han descrito varios cambios: las células HT 29 muestran una reducción importante de ADN, ARN y la síntesis proteínica. Se ha demostrado que Roferón-A ejerce un efecto antiproliferativo in vitro frente a diversos tumores humanos y que inhibe el crecimiento de algunos xenoinjertos tumorales humanos en ratones atímicos. Se ha ensayado la sensibilidad a Roferón-A de algunas líneas celulares tumorales humanas desarrolladas in vivo en ratones atímicos inmunodeprimidos. También se ha estudiado in vivo la actividad antiproliferativa de Roferón-A en el carcinoma de mama mucoide y los adenocarcinomas de ciego, colon y próstata. El grado de actividad antiproliferativa es variable. En pacientes con tricoleucemia o con sarcoma de Kaposi asociado al sida, Roferón-A puede producir una regresión tumoral clínicamente significativa o estabilizar la enfermedad. Roferón-A también es eficaz en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Roferón-A puede ser eficaz contra el linfoma cutáneo de células T en los pacientes con enfermedad progresiva que no toleren o no respondan al tratamiento convencional. Roferón-A es eficaz en el tratamiento de los pacientes en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica Ph+ (con cromosoma Filadelfia). Roferón-A permite obtener remisiones hematológicas en el 60% de los pacientes con LMC en fase crónica, independientemente del tratamiento anterior. Dos tercios de estos pacientes tienen una respuesta hematológica completa, a veces hasta 18 meses después de iniciado el tratamiento. A diferencia de la quimioterapia antineoplásica, con el interferón alfa-2a se puede obtener una respuesta citogenética sostenida durante más de 40 meses. Se ha comprobado que Roferón-A complementado con quimioterapia intermitente prolonga la supervivencia y retarda la progresión de la enfermedad en comparación con los pacientes sometidos a quimioterapia sola. Roferón-A es eficaz en el tratamiento de la trombocitosis excesiva en pacientes con LMC y otras enfermedades mieloproliferativas. En los pacientes con LMC que desarrollan trombocitosis, Roferón-A reduce en pocos días el número de plaquetas, junto con las complicaciones trombohemorrágicas asociadas, y no tiene potencial leucemógeno. En pacientes con linfomas no hodgkinianos de bajo grado, Roferón-A prolonga la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia sin progresión cuando se utiliza como tratamiento adyuvante de la quimioterapia (con o sin radioterapia). En el carcinoma de células renales avanzado, las tasas de respuesta más altas se han registrado en pacientes con enfermedad recurrente o metastásica utilizando Roferón-A en una dosis alta (36 MUI al día) en monoterapia o en una dosis moderada (18 MUI tres veces por semana) combinado con vinblastina, en comparación con una dosis moderada de Roferón-A en monoterapia, tres veces por semana. Los pacientes tratados con una dosis baja de Roferón-A (2 MUI/m² al día) en monoterapia no han respondido al tratamiento. Los datos relativos a la seguridad de la combinación de Roferón-A y vinblastina sólo han revelado aumentos pequeños en la frecuencia de granulocitopenia y leucocitopenia leve o moderada en comparación con el régimen monoterápico. La duración de la respuesta y de la supervivencia son similares con Roferón-A en monoterapia y en combinación con vinblastina. Roferón-A en combinación con vinblastina ha demostrado una mejora de la supervivencia mayor que la de la quimioterapia sola. En los pacientes con melanoma maligno avanzado tratados con Roferón-A se ha obtenido una remisión objetiva de los tumores cutáneos y viscerales. Roferón-A también alarga el período de supervivencia sin enfermedad en los pacientes con melanoma maligno (diámetro de la masa tumoral > 1,5 mm) extirpado quirúrgicamente y sin metástasis linfáticas o a distancia antes de empezar el tratamiento. Un estudio clínico controlado para evaluar la eficacia y la seguridad de Roferón-A en combinación con Avastin como tratamiento de primera línea puso de manifiesto un beneficio clínico sustancial para los pacientes con carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico. Se observó un aumento clínicamente importante y estadísticamente significativo de la supervivencia sin progresión (mediana: 10,2 meses frente a 5,4; hazard ratio: 0,63; p < 0,0001) y un incremento estadísticamente significativo del porcentaje de respondedores en el grupo de Avastin + Roferón-A (31%) en comparación con el de placebo + Roferón-A (13%); p < 0,0001. Sin embargo, el aumento observado de 2 meses en la supervivencia global no era significativo (mediana: 23,3 meses frente a 21,3; hazard ratio: 0,91; p = 0,3360). Noventa y siete (97) pacientes del grupo de IFN alfa-2a y 131 del grupo de Avastin redujeron la dosis de IFN alfa-2a de 9 MUI a 6 o 3 MUI tres veces por semana, como se especificaba en el protocolo. La reducción de la dosis de IFN alfa-2a no pareció afectar a la eficacia de la asociación de Avastin e IFN alfa-2a de acuerdo con las tasas de SSP sin acontecimientos adversos, como puso de manifiesto el análisis de un subgrupo. Los 131 pacientes del grupo de Avastin + IFN alfa-2a que redujeron la dosis de IFN alfa-2a a 6 o 3 MUI durante el estudio tenían tasas de SSP sin acontecimientos adversos del 73%, 52% y 21% a los 6, 12 y 18 meses, respectivamente, frente al 61%, 43% y 17% en la población total tratada con Avastin + IFN alfa-2a. Para más información sobre el uso combinado de Roferón-A y Avastin, véase la información para el prescriptor de Avastin. Roferón-A es eficaz en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C crónica compensada. Roferón-A es eficaz para el tratamiento de los condilomas acuminados. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La fracción aparente de la dosis absorbida tras inyección i.m. o s.c. es superior al 80%. Tras la administración i.m. de 36 MUI, las concentraciones séricas máximas oscilan entre 1.500 y 2.580 pg/ml (media: 2.020 pg/ml) con un tiempo medio hasta la concentración máxima de 3,8 horas, y tras la administración s.c. de 36 MUI, entre 1.250 y 2.320 pg/ml (media: 1.730 pg/ml) con un tiempo medio hasta la concentración máxima de 7,3 horas, respectivamente. Distribución: En el ser humano, la farmacocinética de Roferón-A es lineal con dosis de 3 a 198 MUI. Después de una infusión intravenosa de 36 MUI en voluntarios sanos, el volumen de distribución en equilibrio es de 0,22-0,75 l/kg (media: 0,40 l/kg). La concentración sérica de interferón alfa-2a presenta considerables variaciones intraindividuales, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con cáncer diseminado. Metabolismo: Metabolismo y eliminación: El catabolismo renal constituye la principal vía de eliminación de Roferón-A; la excreción biliar y el metabolismo hepático son vías secundarias. Después de una infusión intravenosa de 36 MUI en voluntarios sanos, la semivida de eliminación del interferón alfa-2a es de 3,7-8,5 horas (media: 5,1 horas), y el aclaramiento corporal total, de 2,14- 3,62 ml/min/kg (media: 2,79 ml/min/kg). Eliminación: Ver Metabolismo. Farmacocinética en poblaciones especiales: La farmacocinética del interferón alfa-2a tras dosis únicas i.m. en pacientes con cáncer diseminado o hepatitis B crónica es similar a la observada en voluntarios sanos. Con dosis únicas de hasta 198 MUI, el aumento de la concentración sérica es proporcional a la dosis. En tratamientos de hasta 28 días no se detectaron cambios en la distribución ni en la eliminación del interferón alfa-2a con ninguna de las pautas siguientes: 0,5-36 MUI dos veces al día, 1-54 MUI una vez al día y 1-136 MUI tres veces por semana. En algunos pacientes con cáncer diseminado, la administración i.m. de Roferón-A una o varias veces al día por espacio de hasta 28 días se tradujo en concentraciones plasmáticas máximas entre dos y cuatro veces mayores que las registradas con dosis únicas. Sin embargo, las dosis múltiples no modificaban los parámetros de distribución ni de eliminación en ninguna de las diversas pautas posológicas estudiadas. Acerca de las propiedades farmacocinéticas de la ribavirina, véase la información para el prescriptor de Copegus. Datos preclínicos sobre seguridad: Trastornos de la fertilidad: Ver Embarazo. Teratogenicidad: Ver Embarazo.

Indicaciones.

Indicado para el tratamiento de: Tricoleucemia. Mieloma múltiple. Linfoma cutáneo de células T. Roferón-A puede ser activo en pacientes con una enfermedad progresiva y quienes son refractarios no aptos para la terapia convencional. Fase crónica de la leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo. Trombocitosis asociada a enfermedades mieloproliferativas. Linfoma no hodgkiniano de bajo grado, como adyuvante de la quimioterapia. Pacientes con SIDA con sarcoma de Kaposi progresivo, asintomático, con un conteo de CD4 mayor a 250/mm³. Carcinoma renal avanzado. Pacientes con melanoma maligno metastásico estudio II (según AJCC), quienes se encuentren libres de la enfermedad luego de la cirugía. Pacientes con hepatitis B crónica demostrada (por ejemplo: mediante biopsia hepática) que presenten altas concentraciones de ALT y marcadores de replicación vírica, es decir, en los que se haya detectado positividad para el ADN del VHB, la ADN-polimerasa o el antígeno HBe sin descompensación hepática (clase A de Child). Pacientes con hepatitis C crónica demostrada (por ejemplo: mediante biopsia hepática) que presenten positividad para anticuerpos anti-VHC y altas concentraciones séricas de ALT sin descompensación hepática (clase A de Child). En pacientes con hepatitis C crónica, el mejor modo de utilizar Roferón-A es en asociación con ribavirina. Esta biterapia está indicada en pacientes no tratados anteriormente, así como en los que, habiendo respondido con anterioridad a interferones alfa, hayan recaído tras la suspensión del tratamiento. Condilomas acuminados.

Dosificación.

Roferón-A debe administrarse en inyección s.c. Si se administra Roferón-A junto con ribavirina, véase la información para el prescriptor de Copegus. Pautas posológicas especiales: Tricoleucemia: Dosis inicial: 3 MUI al día, durante 16-24 semanas. Si el paciente no tolera esta pauta, se reducirá la dosis diaria a 1,5 MUI y/o se cambiará a tres veces por semana. Dosis de mantenimiento: 3 MUI tres veces por semana. Si el paciente no tolera esta pauta, se reducirá la dosis a 1,5 MUI tres veces por semana. Duración del tratamiento: Después de aproximadamente 6 meses de tratamiento, el médico decidirá si debe mantenerlo en los respondedores o suspenderlo en los no respondedores. Se ha administrado Roferón-A hasta 20 meses consecutivos. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido. Mieloma múltiple: Dosis inicial: 3 MUI tres veces por semana. Dosis de mantenimiento: De acuerdo con la tolerabilidad en cada paciente, podrá incrementarse la dosis semanalmente hasta la máxima tolerada (9-18 MUI) tres veces por semana. Duración del tratamiento: Esta pauta podrá mantenerse indefinidamente, a menos que haya una rápida progresión de la enfermedad o se desarrolle grave intolerancia. Linfoma cutáneo de células T (LCCT): Dosis inicial: Debe administrarse en dosis escalonada hasta 18 MUI al día, durante un total de 12 semanas, en pacientes de 18 o más años. La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente: Días 1-3: 3 MUI/día Días 4-6: 9 MUI/día Días 7-84: 18 MUI/día. Dosis de mantenimiento: La dosis máxima tolerable por el paciente, pero sin sobrepasar 18 MUI tres veces por semana. Duración del tratamiento: Después de un mínimo de 8 o, preferiblemente, 12 semanas de tratamiento, el médico decidirá si debe mantenerlo en los respondedores o suspenderlo en los no respondedores. Para tener las máximas posibilidades de una respuesta completa y prolongada, los pacientes respondedores deben ser tratados durante un mínimo de 12 meses. Se ha administrado Roferón-A hasta 40 meses consecutivos. Por lo general, respuestas parciales se observan dentro de un plazo de 3 meses, y respuestas completas, de 6 meses; ocasionalmente, sin embargo, pueden transcurrir más de 12 meses hasta una respuesta óptima. Leucemia mieloide crónica (LMC): Roferón-A está indicado para el tratamiento de los pacientes en la fase crónica de la leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo. Roferón-A no es un tratamiento alternativo en pacientes con LMC que cuentan con un familiar con HLA- idéntico y que tengan previsto o en los que sea posible el trasplante alogénico de médula ósea en un futuro inmediato. Roferón-A permite obtener remisiones hematológicas en el 60% de los pacientes con LMC en fase crónica, independientemente del tratamiento anterior. De tercios de estos pacientes presentan una respuesta hematológica completa, como máximo 18 meses después de iniciada la terapia. A diferencia de la quimioterapia citotóxica, con el interferón alfa-2a se puede obtener una respuesta citogenética sostenida durante más de 40 meses. Se ignora aún si Roferón-A puede considerarse como tratamiento potencial curativo en esta indicación. Dosis: Se recomienda administrar Roferón-A en inyección subcutánea, por espacio de ocho a 12 semanas, a pacientes de 18 ó más años. La pauta recomendada es la siguiente: Días 1-3: 3 MUI/día. Días 4-6: 6 MUI/día. Días 7-84: 9 MUI/día. Duración del tratamiento: El tratamiento debe tener una duración mínima de ocho semanas, preferentemente doce antes de que el médico decida si debe continuarlo en los pacientes respondedores o suspenderlo en los que no presenten variaciones de los parámetros hematológicos. A los respondedores se los debe tratar hasta obtener una respuesta hematológica completa o durante un máximo de 18 meses. En todos los pacientes con respuesta hematológica completa debe proseguirse el tratamiento con 9 MUI/día (dosis óptima) ó 9 MUI tres veces por semana (dosis mínima), a fin de obtener una respuesta citogenética en el más corto espacio de tiempo posible. La duración óptima del tratamiento de la LMC con Roferón-A no se ha determinado aún, pero si se han observado respuestas citogenéticas a los dos años de iniciada la terapia. No se han establecido aún la seguridad terapéutica, la eficacia y la dosis óptima de Roferón-A en los niños con LMC. Trombocitosis: Dosis recomendada: 3-9 MUI al día en dosis crecientes, durante 8-12 semanas, en pacientes de 18 o más años. La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente: Días 1-3: 3 MUI/día. Días 4-6: 6 MUI/día. Días 7-84: 9 MUI/día. Duración del tratamiento: Después de un mínimo de 8 o, preferiblemente, 12 semanas de tratamiento, el médico decidirá si debe mantenerlo en los respondedores o suspenderlo en los que no presenten variaciones de los parámetros hematológicos. En la LMC, el tratamiento de los pacientes respondedores debe mantenerse hasta obtener una respuesta hematológica completa o hasta un máximo de 18 meses. En todos los pacientes con una respuesta hematológica completa debe proseguirse el tratamiento con 9 MUI al día (dosis óptima) o 9 MUI tres veces por semana (dosis mínima), a fin de obtener una respuesta citogenética en el más corto espacio de tiempo posible. Se han observado respuestas citogenéticas a los 2 años de empezado el tratamiento. Trombocitosis en enfermedades mieloproliferativas distintas a la LMC: La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente: Días 1-3: 3 MUI/día. Días 4-30: 6 MUI/día. Duración del tratamiento: Una dosis de 1-3 MUI al día, dos o tres veces por semana, se tolera bien y suele bastar para mantener el recuento plaquetario dentro de los límites normales. Sin embargo, la dosis debe ajustarse individualmente al nivel más alto que tolere el paciente. Linfomas no hodgkinianos de bajo grado: Dosis recomendada: Roferón-A debe administrarse como tratamiento de mantenimiento tras la quimioterapia convencional (con o sin radioterapia), en una dosis de 3 MUI tres veces por semana, durante un mínimo de 12 meses. Se comenzará la administración de Roferón-A tan pronto como el paciente se haya recuperado de los efectos de la quimioterapia, generalmente después de 4-6 semanas. También se puede administrar Roferón-A concomitantemente con un régimen quimioterápico convencional (como la combinación de ciclofosfamida, prednisona, vincristina y doxorrubicina), en una pauta de 6 MUI/m² entre los días 22 y 26 de cada ciclo de 28 días. En el tratamiento concomitante se puede comenzar la administración de Roferón-A junto con la quimioterapia. Sarcoma de Kaposi asociado al sida: Dosis inicial: 3 MUI al día en progresión escalonada hasta 18 MUI al día como mínimo y, si es posible, 36 MUI al día, durante un total de 10-12 semanas, en pacientes de 18 o más años. La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente: Días 1-3: 3 MUI/día. Días 4-6: 9 MUI/día. Días 7-9: 18 MUI/día; si el paciente la tolera, debe aumentarse hasta: Días 10-84: 36 MUI/día. Dosis de mantenimiento: La dosis máxima tolerable por el paciente, pero sin sobrepasar 36 MUI tres veces por semana. Duración del tratamiento: Es preciso controlar la evolución de las lesiones para determinar la respuesta al tratamiento. El tratamiento debe tener una duración mínima de 10 o, preferiblemente, 12 semanas antes de que el médico decida si debe continuarlo en los respondedores o suspenderlo en los no respondedores. En general, transcurren unos 3 meses hasta las primeras manifestaciones de respuesta al tratamiento. Se ha administrado Roferón-A hasta 20 meses consecutivos. Si el paciente responde al tratamiento, éste deberá proseguirse al menos hasta que no existan indicios de tumor. No se ha establecido todavía la duración óptima del tratamiento del Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA con Roferón-A. Carcinoma de células renales avanzado: En pacientes con carcinoma avanzado de células renales el tratamiento con Roferón-A en combinación con vinblastina induce una respuesta global de aproximadamente 17-26%, retrasa la progresión de la enfermedad y prolonga la supervivencia global. Posología recomendada: Roferón-A deberá administrarse en inyección subcutánea en dosis de 3 MUI tres veces por semana durante la primera semana, 9 MUI tres veces por semana en la segunda semana y 18 MUI tres veces por semana de la tercera semana en adelante. De forma concomitante se administrará vinblastina por vía intravenosa siguiendo las indicaciones del fabricante, a dosis de 0,1 mg/kg una vez cada tres semanas. Si la dosis de 18 MUI tres veces por semana no es bien tolerada, puede reducirse a 9 MUI, tres veces por semana. La duración mínima del tratamiento es de tres meses, hasta un máximo de 12 ó hasta la progresión de la enfermedad. Los pacientes que alcancen una respuesta completa pueden interrumpir el tratamiento tres meses después de establecida la respuesta. Melanoma maligno resecado quirúrgicamente: El tratamiento adyuvante con una dosis baja de Roferón-A alarga el período sin enfermedad en los pacientes sin metástasis linfáticas o a distancia tras la resección quirúrgica del melanoma (diámetro de la masa tumoral > 1,5 mm). Dosis recomendada: Roferón-A debe administrarse en una dosis de 3 MUI tres veces por semana, durante 18 meses; el tratamiento ha de iniciarse durante las 6 semanas siguientes a la intervención quirúrgica. Si se desarrolla intolerancia, la dosis se reducirá a 1,5 MUI tres veces por semana. Melanoma maligno metastásico: Dosis recomendada: 18 MUI tres veces por semana, o la dosis máxima tolerada por el paciente, durante un mínimo de 12 semanas. Conviene administrar el tratamiento durante un mínimo de 12 semanas antes de que el médico decida si debe continuarlo en los respondedores o suspenderlo en los no respondedores. Se ha administrado Roferón-A hasta 24 meses consecutivos. Hepatitis B crónica activa: Dosis recomendada: La dosis habitual es de 2,5 a 5,0 MUI/m² tres veces por semana, durante 4-6 meses. Esta pauta puede ajustarse individualmente en función de la tolerabilidad de la medicación. Si después de 3-4 meses de tratamiento no se aprecia ninguna mejoría, conviene considerar la suspensión del tratamiento. Niños de 2 o más años: Hepatitis C crónica: La eficacia de Roferón A en el tratamiento de la hepatitis C aumenta cuando se combina con la ribavirina. Roferón-A debe administrarse en monoterapia principalmente en caso de intolerancia a la ribavirina o cuando ésta se halle contraindicada. Roferón-A en combinación con ribavirina: Dosis recomendada: Pacientes no pretratados: Roferón-A debe administrarse en una dosis de 3 a 4,5 MUI tres veces por semana, durante 6 meses. El tratamiento debe continuarse durante otros 6 meses adicionales en aquellos pacientes que presenten negatividad frente al RNA del VHC en el 6° mes, que estén infectados con el genotipo I y que tengan alta carga viral antes del tratamiento. Pacientes con recidiva: Roferón-A debe administrarse en una dosis de 4,5 MUI tres veces por semana, durante 6 meses. Los datos de los estudios clínicos con interferón alfa-2a y ribavirina corresponden a 6 meses de tratamiento. Ahora bien, el tratamiento estándar de la hepatitis C crónica tiene actualmente una duración de 6 a 12 meses, en función de las características basales del paciente (por ejemplo, el genotipo). Acerca de la dosis recomendada de ribavirina, véase la información para el prescriptor de Copegus. Roferón-A en monoterapia: Dosis inicial: 3-6 MUI tres veces por semana, durante 6 meses, como tratamiento de inducción, siempre que el paciente lo tolere. En los pacientes cuyas concentraciones séricas de ALAT no se hayan normalizado al cabo de tres meses, debe considerarse la suspensión del tratamiento. Dosis de mantenimiento: Los pacientes que muestren una normalización de los niveles séricos de ALT y/o RNA de VHC indetectable deben continuar con un tratamiento de mantenimiento a base de 3 MIU de Roferón-A, tres veces por semana, durante 6 meses adicionales o más, con objeto de consolidar la respuesta completa. No se ha determinado la duración óptima del tratamiento, pero se recomienda el tratamiento al menos durante 12 meses. Nota: La mayoría de los pacientes que recidivan tras un tratamiento adecuado con Roferón-A solo, lo hacen en los primeros 4 meses después de suspendida la terapia. Condilomas acuminados: 1-3 MUI tres veces por semana, durante 1-2 meses.

Contraindicaciones.

Roferón-A está contraindicado en: Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón alfa-2a recombinante. Pacientes con cardiopatía grave o antecedentes de enfermedad cardíaca. Aunque no se ha demostrado ningún efecto cardiotóxico directo, es probable que algunas de las reacciones agudas autolimitantes asociadas frecuentemente con la administración de Roferón-A (por ejemplo, escalofríos) puedan agudizar una cardiopatía preexistente. Insuficiencia renal, insuficiencia hepática o disfunción mieloide graves. Convulsiones o trastornos funcionales del sistema nervioso central. Hepatitis crónica con enfermedad hepática avanzada y descompensada o cirrosis hepática. Hepatitis crónica en pacientes que estén recibiendo tratamiento o hayan sido tratados recientemente con inmunodepresores. LMC cuando exista un pariente con identidad HLA y esté previsto un alotrasplante de médula ósea en breve. Neonatos, niños de hasta 3 años y prematuros. La solución inyectable de Roferón- A contiene alcohol bencílico. Se han descrito casos de déficit neuropsiquiátrico permanente e insuficiencia multiorgánica en relación con el alcohol bencílico. La ribavirina en combinación con Roferón-A no debe administrarse a mujeres embarazadas. Consúltese también la información sobre la ribavirina aprobada para el prescriptor.

Reacciones adversas.

Los datos siguientes sobre reacciones adversas proceden del tratamiento de pacientes con muy diversos procesos neoplásicos, a menudo refractarios a una terapia anterior y en fase avanzada de la enfermedad, así como de pacientes con hepatitis B o C crónica. Ver también Reacciones adversas de la información para el prescriptor de Copegus. Ensayos clínicos: Síntomas generales: Frecuentes: síntomas de tipo gripal como astenia, fiebre, escalofríos, anorexia, mialgias, cefalea, artralgias y diaforesis. Habitualmente, la administración simultánea de paracetamol permite aliviar o eliminar estos efectos secundarios agudos, los cuales tienden a disminuir con el tiempo o con la reducción de la dosis. El mantenimiento sin cambios del tratamiento puede ocasionar letargia, debilidad y fatiga. Tubo digestivo: Frecuentes: aproximadamente dos tercios de los pacientes refieren anorexia, y la mitad, náuseas. Frecuentes: vómitos, disgeusia, sequedad de boca, pérdida de peso, diarrea y dolor abdominal leve o moderado. Raras veces: estreñimiento, flatulencia, hipermotilidad, dispepsia, reactivación de úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal sin riesgo de muerte y pancreatitis. Alteraciones de la función hepática: Ver Alteraciones analíticas. Sistema nervioso central: Poco frecuentes: mareos, vértigo, disminución de las funciones intelectuales superiores, pérdida de memoria, depresión, somnolencia, confusión, trastornos del comportamiento como ansiedad y nerviosismo, y trastornos del sueño. Raras veces: Ideas suicidas, intento de suicidio, suicidio. Somnolencia intensa, convulsiones, coma, reacciones adversas cerebrovasculares e impotencia transitoria. Trastornos de la visión. Poco frecuentes: deterioro visual. Raras veces: retinopatía isquémica. Muy raras veces: retinopatía, consistente en hemorragia retiniana y exudados retinianos, papiledema, trombosis de las arterias o las venas retinianas y neuropatía óptica. Sistema nervioso periférico: Poco frecuentes: parestesias, entumecimiento, neuropatía, prurito y temblor. Sistemas cardiovascular y pulmonar: Frecuentes: se han observado efectos secundarios en aproximadamente un quinto de los pacientes cancerosos, por lo general consistentes en episodios transitorios de hipotensión o hipertensión, edema, cianosis, arritmias, palpitaciones y dolor torácico. Raras veces: tos, disnea leve, edema pulmonar, neumonía, insuficiencia cardíaca congestiva, parada cardiorrespiratoria e infarto de miocardio. En los pacientes con hepatitis B muy rara vez se producen reacciones adversas cardiovasculares. Piel, mucosas y faneras: Frecuentes: en hasta una quinta parte de los pacientes se ha producido caída del cabello leve o moderada, pero reversible tras la retirada del tratamiento. Raras veces: agudización de herpes labial, exantema, prurito, sequedad de piel y mucosas, rinorrea y epistaxis. Aparato urinario: Raras veces: disminución de la función renal; insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes cancerosos con factores de riesgo concomitantes como nefropatía o comedicación nefrotóxica; alteraciones electrolíticas, por lo general asociadas a anorexia o deshidratación; proteinuria; aumento del recuento celular en el sedimento; aumento del nitrógeno úrico en sangre, la creatinina sérica y el ácido úrico. Ver Alteraciones analíticas. Otros síntomas: Raras veces: hiperglucemia, diabetes mellitus, reacciones en la zona de inyección (por ejemplo, reacciones necróticas muy infrecuentes), fenómenos autoinmunitarios: vasculitis, artritis, anemia hemolítica, disfunción tiroidea y síndrome de lupus eritematoso. Muy raras veces: hipocalcemia asintomática, sarcoidosis, hipertrigliceridemia o hiperlipidemia. En hembras del macaco de la India tratadas con dosis muy superiores a las clínicamente recomendadas se han observado irregularidades transitorias del ciclo menstrual (prolongación del período menstrual). Roferón-A en combinación con ribavirina: si se administra interferón alfa-2a junto con ribavirina a pacientes con hepatitis C crónica, véase Advertencias de la información para el prescriptor de Copegus. En raras ocasiones, los interferones alfa -Pegasys incluido- utilizados en combinación con Copegus se han asociados con pancitopenia; muy raras veces se ha notificado anemia aplásica. Alteraciones analíticas: Alteraciones de la función hepática: Poco frecuentes: aumento de las cifras de ALAT, fosfatasa alcalina, deshidrogenasa láctica y bilirrubina, pero generalmente sin necesidad de ajuste posológico. Raras veces: en los pacientes con hepatitis B, las variaciones en los valores de transaminasas suelen ser indicativas de mejoría clínica. Sistema hematopoyético: Frecuentes: leucocitopenia transitoria que en raras ocasiones obliga a reducir la dosis en pacientes mielodeprimidos, trombocitopenia y descenso de la hemoglobina. Poco frecuentes: en pacientes sin mielodepresión, trombocitopenia. Raras veces: descenso de la hemoglobina y el hematócrito. Por lo general, las alteraciones hematológicas graves se normalizaron hasta alcanzar los valores basales entre 7 y 10 días después de retirado Roferón-A. Muy raras veces: púrpura trombocitopénica idiopática. En algunos pacientes pueden formarse anticuerpos neutralizantes anti-proteínas. En algunas enfermedades (cáncer, lupus eritematoso diseminado, herpes zóster) pueden aparecer espontáneamente anticuerpos frente al interferón leucocitario humano en pacientes que no han recibido nunca interferón exógeno. El significado clínico del desarrollo de anticuerpos no ha sido totalmente aclarado. En ensayos clínicos realizados con Roferón-A liofilizado almacenado a 25°C, se detectaron anticuerpos neutralizantes de Roferón-A en aproximadamente una quinta parte de los pacientes. En los pacientes con hepatitis C que desarrollan anticuerpos neutralizantes se observa una tendencia a la desaparición de la respuesta alcanzada durante el tratamiento, desaparición que es más precoz que en los enfermos sin anticuerpos. Hasta la fecha, no se ha observado ninguna otra secuela de la presencia de los anticuerpos contra Roferón-A. El significado clínico del desarrollo de anticuerpos no ha sido totalmente aclarado. De los ensayos clínicos efectuados con Roferón-a liofilizado o Roferón-A solución inyectable almacenado a 4°C, no existen aún datos sobre el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. En un modelo murino se ha observado que la inmunogenicidad relativa de Roferón-A liofilizado aumenta con el tiempo de almacenamiento a 25°C, pero no a 4°C, como se recomienda en la actualidad. Experiencia tras la comercialización: Como con otros interferones alfa, se han descrito rechazos del injerto en pacientes tratados con Roferón-A.

Advertencias.

Roferón-A debe administrarse bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de la indicación correspondiente. La correcta aplicación del tratamiento y el control de las posibles complicaciones requieren instalaciones diagnósticas y terapéuticas adecuadas. En caso de insuficiencia hepática, insuficiencia renal o disfunción mieloide leves o moderadas, es necesaria una estricta vigilancia de estas funciones. Función hepática: Se recomienda especial precaución cuando se administre interferón alfa-2a a pacientes con hepatitis crónica que tengan antecedentes de enfermedad autoinmunitaria. Por consiguiente, si se detectan anomalías funcionales del hígado durante el tratamiento con Roferón-A, se debe vigilar estrechamente al paciente y, si es necesario, suspender la administración. En raras ocasiones se ha asociado la administración de interferones alfa con disfunción o insuficiencia hepática graves. Depresión medular: Se procederá con sumo cuidado cuando se administre Roferón-A a pacientes con mielodepresión grave, ya que los interferones alfa inhiben la actividad de la médula ósea, provocando una reducción de la cifra de leucocitos (especialmente granulocitos) y plaquetas y, con menor frecuencia, de la concentración de hemoglobina. Esto puede aumentar el riesgo de infección o hemorragia. Es importante vigilar estrechamente estos efectos y realizar hemogramas completos antes y a intervalos regulares durante el tratamiento con Roferón-A. Infecciones: Aunque la fiebre puede asociarse al síndrome pseudogripal frecuentemente notificado durante el tratamiento interferónico, es preciso descartar también otras causas de fiebre persistente, sobre todo en presencia de neutrocitopenia. Se han notificado infecciones graves (bacterianas, víricas, fúngicas) durante el tratamiento con interferones alfa, Roferón-A inclusive. Se instaurará inmediatamente un tratamiento antiinfeccioso adecuado y se considerará la conveniencia de suspender la administración. Efectos psiquiátricos: Los pacientes tratados con interferones, Roferón-A inclusive, pueden sufrir reacciones psiquiátricas adversas graves; pueden producirse depresión, ideas suicidas y suicidio en pacientes con o sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica. Roferón-A debe utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de depresión; los médicos deben vigilar la aparición de indicios de depresión en todos los pacientes en tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento con Roferón-A, los médicos deben informar a los pacientes sobre el riesgo de depresión y la necesidad de que notifiquen inmediatamente cualquier signo o síntoma depresivo. Dado el caso, debe considerarse la conveniencia de intervenir psiquiátricamente y/o suspender el tratamiento. Efectos oftalmológicos: Como con otros interferones, tras la administración de interferón alfa-2a se han descrito hemorragia retiniana, exudados retinianos, papiledema, trombosis de la arteria o la vena retiniana y neuropatía óptica potencialmente causantes de pérdida de la visión. Debe solicitarse una exploración oftalmológica para todo paciente que refiera disminución o pérdida de la visión. Dado que estos trastornos oculares pueden ir asociados a otras enfermedades, se recomienda efectuar un examen oftalmológico en los diabéticos y los hipertensos antes de iniciar el tratamiento con Roferón-A en monoterapia o en combinación con ribavirina. Si se presenta un nuevo trastorno oftalmológico o empeora uno ya existente, se suspenderá la administración de Roferón-A o Roferón-A/ribavirina. Hipersensibilidad: Durante el tratamiento con interferones alfa, incluido el interferón alfa-2a, rara vez se han observado reacciones alérgicas graves (por ejemplo, urticaria, angioedema, broncoconstricción o anafilaxia). Si se presenta una reacción tal durante el tratamiento con Roferón-A o Roferón-A/ribavirina, se suspenderá su administración y se adoptarán inmediatamente las medidas médicas adecuadas. Los exantemas transitorios no requieren la interrupción del tratamiento. Efectos endócrinos: En los pacientes tratados con Roferón-A rara vez se ha descrito hiperglucemia. En pacientes sintomáticos debe determinarse la glucemia y realizar el seguimiento correspondiente. Es posible que los pacientes diabéticos precisen un ajuste de su tratamiento antidiabético. Efectos autoinmunitarios: Durante el tratamiento con interferones alfa se ha descrito el desarrollo de diversos tipos de autoanticuerpos. Las manifestaciones clínicas de enfermedad autoinmunitaria durante el tratamiento interferónico son más frecuentes en los pacientes con predisposición a trastornos autoinmunitarios. En pacientes con enfermedad autoinmune, subyacente o documentada, se recomienda la monitorización de los síntomas relacionados con este trastorno así como la determinación de autoanticuerpos y niveles de TSH. La administración de interferones alfa raramente se ha asociado con la reagudización o la aparición de psoriasis. En los pacientes sometidos a un trasplante (por ejemplo, de riñón o médula ósea), la acción inmunoestimulante de los interferones puede reducir la eficacia del tratamiento inmunodepresor. Como con otros interferones alfa, se han descrito rechazos del injerto en pacientes tratados con Roferón-A. No se recomienda utilizar Roferón-A en niños, ya que no se ha determinado la seguridad y eficacia en esta población. No se ha demostrado la eficacia en pacientes con hepatitis crónica B o C sometidos a hemodiálisis o que padecen hemofilia o infección por virus de la inmunodeficiencia humana. Los pacientes coinfectados por VIH y que están en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) pueden presentar un aumento de riesgo de desarrollar acidosis láctica. Por ello, se deberá tener preocupación cuando se añada Roferón-A y ribavirina al tratamiento con TARGA (ver información de ribavirina). Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada y el tratamiento con TARGA también pueden presentar un aumento de riesgo de descompensación hepática y muerte. En este subgrupo de pacientes, el tratamiento adicional con interferón alfa solo o en combinación con ribavirina puede aumentar este riesgo. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Según la dosis, la pauta de administración y la sensibilidad individual del paciente, Roferón-A puede afectar a los reflejos y dificultar así la ejecución de ciertas actividades, como la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

Interacciones.

Los interferones alfa pueden influir en el metabolismo oxidativo disminuyendo la actividad enzimática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos, lo que ha de tenerse en cuenta a la hora de prescribir un tratamiento concomitante con fármacos que se metabolicen por esta vía. Se ha descrito un descenso del aclaramiento de la teofilina tras la administración concomitante de interferones alfa. Los interferones pueden incrementar los efectos neurotóxicos, hematotóxicos o cardiotóxicos de otros fármacos administrados previa o simultáneamente. La administración concomitante de fármacos de acción central y Roferón-A puede comportar interacciones. Tratamiento en combinación con ribavirina: Si va a administrarse interferón alfa-2a junto con ribavirina a pacientes con hepatitis C, debe consultarse también la información sobre la ribavirina. Los resultados de un estudio clínico controlado han demostrado que el bevacizumab no ejerce ningún efecto importante en la farmacocinética del interferón alfa-2a. Uso en poblaciones especiales: Embarazo: Los hombres y las mujeres que reciban Roferón-A deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces. Durante el embarazo sólo se administrará Roferón-A si el beneficio para la madre j

Conservación.

Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en el envase. Consérvese a 2-8°C, sin congelar. Manténgase el medicamento en el envase externo para protegerlo de la luz.

Sobredosificación.

No se han descrito casos de sobredosis, pero la administración repetida de dosis elevadas de interferón puede producir letargia profunda, astenia, postración y coma. Es aconsejable hospitalizar a tales pacientes para mantenerlos en observación y aplicarles las medidas de apoyo necesarias.

Presentación.

Roferón-A en solución, jeringas precargadas con 3 MUI/0,5 ml: envase con 1. Roferón-A en solución, jeringas precargadas con 6 MUI/0,5 ml: envase con 1. Roferón-A en solución, jeringas precargadas con 9 MUI/0,5 ml: envase con 1.