SABRIL^® comprimidos recubiertos 500 mg

SANOFI AVENTIS

Anticonvulsivante.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene vigabatrina 500 mg, excipientes: almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina, dióxido de titanio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 8000, polividona, cs.

Farmacología.

Farmacodinamia: Vigabatrina es efectiva como anticonvulsivante en diversos modelos experimentales de epilepsia. El mecanismo de acción es atribuido a la inhibición dosis-dependiente de la enzima GABA-transaminasa (GABA-T) y al consecuente aumento de los niveles del neurotransmisor inhibidor GABA. Pruebas clínicas controladas de corto y largo plazo han demostrado que el vigabatrina reduce la frecuencia de crisis convulsivas cuando se administra ya sea como terapia adicional en pacientes con epilepsia no satisfactoriamente controlada por tratamiento convencional o como monoterapia en espasmos infantiles. La eficacia es particularmente marcada en pacientes con crisis convulsivas parciales complejas. En dos estudios doble-ciego controlados con placebo de pacientes epilépticos que recibieron vigabatrina durante 4 meses y en estudios no controlados, inclusive un estudio de 16 pacientes pediátricos que recibieron vigabatrina durante 1 a 30 meses (promedio, 11 meses), las imágenes por resonancia magnética no mostraron ninguna alteración o anormalidad sugerentes de edema intramielínico. Después de 4 meses de tratamiento, no se observó ninguna alteración estadísticamente importante en las latencias de los análisis de potencial visual evocado (PVE), de potencial somatosensorial evocado (PSE) y de los potenciales evocados del cerebro (PEC) entre los pacientes que recibieron vigabatrina o placebo. No se observaron alteraciones en PVE y PSE en estudios no controlados con pacientes que fueron seguidos durante más de 9 años. Muestras post mortem y quirurgicas de tejido cerebral de pacientes que habían tomado vigabatrina no mostraron evidencia de edema intramielínico. Farmacocinética: Vigabatrina es soluble en agua y se absorbe rápidamente por el tracto gastrointestinal. En voluntarios sanos, las concentraciones máximas se alcanzaron en las 2 primeras horas después de la administración. La ingesta de alimentos disminuye la tasa pero no altera el grado de absorción de vigabatrina. La droga se distribuye ampliamente, con un volumen aparente de distribución poco mayor que el del agua corporal total. Las concentraciones en plasma y líquido cefalorraquídeo están relacionadas linealmente a la dosis en el rango de dosis recomendado. No hay correlación directa entre la concentración en plasma y la eficacia. La duración del efecto de la droga depende de la tasa de resíntesis de enzima más que de la concentración en plasma de la droga. Vigabatrina no induce las enzimas hepáticas del citocromo P450 ni se metaboliza extensivamente. Tampoco se une a las proteínas del plasma. Vigabatrina es eliminado del plasma con una vida media terminal de 5-8 horas. Aproximadamente el 70% de una dosis oral única se recupera en la orina como droga no modificada en las primeras 24 horas después de la administración.

Indicaciones.

SABRIL^® está indicado en: Tratamiento de epilepsia no controlada adecuadamente por otros medicamentos antiepilépticos. Como monoterapia para el tratamiento de convulsiones focales y convulsiones tónico-clónicas generalizadas secundarias. Como monoterapia para el tratamiento de espasmos infantiles (Síndrome de West).

Dosificación.

Adultos: Vigabatrina debe ser administrado por vía oral una o dos veces al día. La dosis inicial de 1 g (2 comprimidos) puede ser administrada como monoterapia o adicionada a la (s) droga(s) antiepilépticas(s) que el paciente este usando. Si fuera necesario, la posología puede ser aumentada o reducida gradualmente en fracciones de 0,5 g semanalmente o a intervalos mayores dependiendo de la respuesta clínica y tolerancia del paciente. La eficacia máxima normalmente ocurre con rangos de dosis de 2 a 3 g/día. Dosis superiores a 3 g/día solo se deben usar en circunstancias excepcionales y con control permanente, debido a la posibilidad de eventos adversos. Los comprimidos pueden ser ingeridos antes o después de las comidas. Uso Pediátrico: Niños: La dosis inicial recomendada es de 40 mg/kg/día. Las dosis de mantención recomendadas son las siguientes:

Dosis superiores a 3g/día solo se deben usar en circunstancias excepcionales y con control permanente, debido a la posibilidad de eventos adversos. Infantes: Monoterapia para espasmos infantiles (Síndrome de West). La dosis inicial recomendada es de 50 mg/Kg/día. Esta dosis puede ir ajustándose a lo largo de una semana, si es necesario hasta un máximo de 150 mg/Kg/día. La respuesta normalmente ocurrirá dentro de dos semanas. Dosis mayores han sido utilizadas en un número reducido de pacientes. Ancianos: Dado que vigabatrina es eliminado a través de los riñones se debe ser cauto al administrar la droga a pacientes con clearence de creatinina inferior a 60 ml/min. Debido a un menor clearence en pacientes ancianos con función renal normal o disminuida, son necesarias precauciones similares en esta población. Se deben considerar ajustes de dosis o de la frecuencia de administración. Estos pacientes pueden requerir dosis de mantención más bajas y deben ser controlados ya que pueden aparecer efectos indeseados tales como sedación o confusión (ver Precauciones). Poblaciones especiales: Deterioro renal: ver punto anterior (ancianos). Administración: Los comprimidos pueden ser tomados antes o después de las comidas con un poco de agua.

Contraindicaciones.

SABRIL está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad a la vigabatrina o a otros ingredientes de su fórmula.

Reacciones adversas.

Los datos obtenidos de estudios de prevalencia sugieren que no menos de 1/3 de los pacientes que reciben vigabatrina desarrollaron defectos del campo visual (ver Advertencias). Los efectos adversos están principalmente relacionados con el sistema nervioso central: sedación, somnolencia; fatiga, y deterioro o disminución de la concentración. En niños los eventos adversos reportados más frecuentemente son agitación y excitación. La incidencia de estos eventos indeseados es generalmente mayor al inicio del tratamiento y disminuye con el tiempo. Algunos pacientes pueden presentar aumento en la frecuencia de las convulsiones, incluyendo status epilepticus con vigabatrina. Pacientes con convulsiones mioclónicas pueden ser particularmente propensos a este efecto. Los eventos adversos descritos a continuación, en términos de frecuencia según la siguiente convención: Muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a < 1/10); poco común (≥1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000); muy raro ( < 1/10000), se desconoce (no se puede estimar con la información disponible). * Investigaciones: Comun: aumento de peso. Trastornos del sistema nervioso central: Muy común: somnolencia. Común: trastornos del habla, cefalea; mareo; parestesia; trastornos de la atención y deterioro de la memoria; deterioro mental (trastornos en el pensamiento), temblores. Poco común: coordinación anormal (ataxia); trastornos del movimiento, incluyendo distonía, dikinesia e hipertonía, solo o en un único caso asociado con anormalidades en la imagen de la resonancia magnética. Se ha reportado casos de edema citotóxico o relacionado con imagen anormal de la resonancia magnética/aumento en la intensidad de la señal. Raro: encefalopatía **. Muy raro: neuritis óptica. Trastornos oculares: Muy comun: defectos del campo visual. Común: visión borrosa, diplopía, nistagmus. Raro: trastornos de la retina (como atrofia retinal periférica). Muy raro: atrofia óptica. Trastornos gastrointestinales: Común: Náuseas, dolor abdominal. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Poco común: rash. Raro: angioedema. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Muy Común: fatiga. Común: edema, irritabilidad. Trastornos psiquiátricos***: Muy Común: excitación (niños), agitación (niños). Común: agitación, agresividad, nerviosismo, depresión, reacciones paranoides. Poco común: hipomanía, manía, trastorno psicótico. Raro: intento suicida. Muy raro: alucinación. * El tratamiento crónico con vigabatrina puede estar asociado con una leve disminución de la hemoglobina, que raramente alcanza significancia clínica. Se ha observado disminución de alanino-transferasa y de aspartato-aminotransferasa, considerado como consecuencia de la inhibición de estas transferasas por efecto de vigabatrina. ** Reportes de síntomas encefalopáticos como sedación marcada, estupor y confusión en asociados con una baja actividad de onda no específica en el electroencefalograma fueron descritos rara vez al poco tiempo de iniciado el tratamiento con vigabatrina. Estas reacciones han sido completamente reversibles luego redisminuir la dosis o discontinuar la vigabatrina. *** Durante el tratamiento con vigabatrina se han informado reacciones psiquiátricas. Estas reacciones ocurrieron en pacientes con o sin historia psiquiátrica y fueron usualmente reversibles cuando las dosis de vigabatrina fueron reducidas o discontinuadas gradualmente (ver Precauciones y advertencias). La depresión fue una reacción psiquiátrica común en los estudios clínicos pero rara vez requirió discontinuar la vigabatrina.

Precauciones.

Vigabatrina debe usarse con precaución en los pacientes con antecedentes de psicosis, depresión o problemas de comportamiento. Eventos psiquiátricos (agitación, depresión, pensamiento anormal, reacciones paranoicas) se han reportado durante la terapia con vigabatrina. Estos eventos han ocurrido en pacientes con y sin historia psiquiátrica y generalmente se revierten cuando se reduce o se discontinúa gradualmente la dosis de vigabatrina. En ensayos clínicos, se observó depresión en menos de 10% de los pacientes y rara vez requirió discontinuar el tratamiento. Eventos menos comunes incluyen síntomas psicóticos. Poco después de la iniciación del tratamiento con vigabatrina raramente hubo reportes de síntomas encefalopáticos tales como sedación marcada, estupor y confusión en asociación con actividad de onda lenta no específica en el electroencefalograma. Los factores de riesgo para el desarrollo de estas reacciones incluyen: dosis iniciales más altas que las recomendadas, abrupto aumento de dosis (más altos que los recomendados) y falla renal. Estos eventos revirtieron después de reducir la dosis o de suspender vigabatrina (ver Reacciones adversas). En razon de la frecuencia de efectos indeseables de tipo psiquiátrico, el tratamiento con vigabatrina debe ser supervisado, sobre todo en pacientes que hayan presentado antecedentes psiquiátricos. Defectos en el campo visual: Ver Precauciones y Reacciones adversas). No se recomienda el uso de vigabatrina en pacientes con algún defecto preexistente del campo visual clínicamente significativo. Antes de iniciar el tratamiento con vigabatrina todos los pacientes deben realizar una consulta oftalmológica que incluya examen del campo visual. Para detectar defectos del campo visual - si fuera posible - deben realizarse, antes del inicio del tratamiento y en intervalos de seis meses, análisis adecuados (perimetría) usando perimetría estandarizada estática (tales como Humphrey u Octopus) o perimetría cinética (tal como Goldmann). El método de elección para detectar el defecto visual asociado con vigabatrina es perimetría estática. En muy escasas oportunidades se puede practicar una perimetría en niños menores de 9 años de edad. Actualmente no hay un método establecido para diagnosticar o excluir defectos del campo visual en niños en quienes no se pueda practicar una perimetría estandarizada. Varios parámetros electrorretinográficos parecen estar correlacionados con el defecto del campo visual asociado a vigabatrina; por lo tanto, la electrorretinografía puede llegar a ser útil en los casos de adultos que no puedan cooperar con la perimetría o en niños menores de tres años de edad. Sobre la base de los datos disponibles, las respuestas del primer potencial oscilatorio y la fluctuación de 30 Hz del electrorretinograma parecen estar correlacionadas con el defecto del campo visual asociado a vigabatrina. Estas respuestas están demoradas y reducidas más allá de los límites normales. Tales cambios no han sido observados en pacientes sin defecto del campo visual tratados con vigabatrina. A los pacientes y al personal prestador de servicios de la salud se les debe dar una detallada explicación de la frecuencia e implicancia del desarrollo de defectos del campo visual durante el tratamiento con vigabatrina. Indicar a los pacientes que deben informar cualquier problema o nuevo síntoma que pueda ser asociado con constricción del campo visual. Si se desarrollan síntomas visuales, el paciente debe ser referido al oftalmólogo. Si durante el seguimiento se identifican defectos del campo visual, la decisión de continuar o suspender vigabatrina debe estar basada en una evaluación individual riesgo-beneficio. Si se resuelve continuar el tratamiento, se debe hacer un seguimiento más frecuente (perimetría) para detectar la progresión o los defectos con riesgo para la vista. Como ocurre con otras drogas antiepilépticas, algunos pacientes pueden experimentar con vigabatrina aumento de la frecuencia de crisis convulsivas - inclusive status epilepticus - o aparición de otros tipos de dichas crisis. En casos raros puede presentarse inicio o exacerbación de mioclonus (ver Reacciones adversas). El retiro abrupto de vigabatrina puede ocasionar crisis convulsivas por rebote, tal como ocurre con otras drogas antiepilépticas; por lo tanto se recomienda que sea gradual la reducción de la dosis para suspender el tratamiento (un periodo de 2 a 4 semanas). Dado que vigabatrina se elimina por riñón, se debe ser cauto cuando se administra la droga a personas con clearance de creatinina inferior a 60 ml/min. Las mismas precauciones se requieren en ancianos debido a que en esta población el clearance esta disminuido tanto tengan función renal normal o disminuida. Estos pacientes deben controlarse estrechamente por la posibilidad de que sean afectados por eventos adversos tales como sedación o confusión.

Advertencias.

Defectos del campo visual (ver también Precauciones y Reacciones adversas): Fueron informados en aproximadamente 1/3 de los pacientes que recibieron vigabatrina. El riesgo en hombres puede ser mayor que en mujeres. Sobre la base de datos actualmente disponibles (mayo 2002), el patrón habitual es la constricción concéntrica del campo visual de ambos ojos, la cual generalmente es más marcado en el área nasal que en la temporal. En el campo visual central (dentro de los 30 grados de excentricidad) se observa frecuentemente un defecto nasal anular. La agudeza visual central no se deteriora. La mayoría de los pacientes con defectos confirmados de perimetría no habían notado previamente en forma espontánea ningún síntoma (eran asintomáticos), aun en los casos en los que se observó un defecto severo en perimetría. Por lo tanto este efecto no deseado puede ser detectado solo por perimetría sistemática (método que, en general, puede practicarse en pacientes con más de nueve años de edad (ver Precauciones). Los casos severos de defectos de campo visual pueden tener consecuencias prácticas para el paciente. Las evidencias disponibles sugieren que los defectos de campo visual son irreversibles aun después de la suspensión de vigabatrina. Luego de discontinuar el tratamiento un deterioro del campo visual no puede ser excluido. El inicio del problema puede ocurrir después de meses o años de tratamiento con vigabatrina. En un estudio clínico abierto se ha demostrado una posible asociación entre el riesgo de defectos del campo visual y el grado de exposición a vigabatrina, ambos en términos de dosis diaria (desde 1 gramo a más de 3 gramos) y en términos de la duración del tratamiento. Los datos derivados de la selección sistemática de participantes en ensayos clínicos, parecen indicar que el riesgo de desarrollar defectos del campo visual con la continuación del uso de vigabatrina es bajo, si el paciente no ha presentado tales defectos después de 3 a 4 años de tratamiento. No se recomienda usar vigabatrina en pacientes con cualesquier defecto preexistente del campo visual clínicamente significativo. Sobre la base de los datos actualmente disponibles (mayo 2002), los defectos del campo visual pueden ser consecuencia del aumento del nivel de GABA en la retina.

Interacciones.

Las interacciones con otras drogas son poco probables dado que vigabatrina no se metaboliza, no se liga a proteínas ni es un inductor de enzimas metabolizantes hepáticas del citocromo P450. Durante la administración concomitante de vigabatrina, en algunos -pero no en todos- los ensayos clínicos se observó una disminución de los niveles de fenitoína. En aquellos ensayos en que los niveles de fenitoína disminuyeron, la media de la disminución estuvo entre 16% a 33%. Actualmente, no se conoce la naturaleza exacta de esta disminución, sin embargo, en dichos ensayos clínicos la interacción no fue clínicamente relevante. Las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, fenobarbital, primidona, y valproato de sodio también fueron controladas en ensayos clinicos, y no se detectaron interacciones clinicamente relevantes. Uso en embarazo y durante la lactancia: Embarazo: no existen estudios adecuados y bien controlados con vigabatrina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, vigabatrina no debe ser administrada durante el embarazo, excepto si los beneficios potenciales para la madre justifican los riesgos potenciales para el feto. El riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de madres tratadas con un antiepiléptico está 2 a 3 veces aumentado; aquellos más frecuentemente informados son labio leporino, defectos cardiovasculares y defectos del canal neural. La politerapia con medicamentos antiepilépticos puede estar asociada con un riesgo mayor de malformaciones que la monoterapia. Basados en la escasa información en un número limitado de embarazos expuestos a vigabatrina, disponible de reportes espontáneos, resultados anormales (anomalías congénitas o abortos espontáneos) se reportaron en la progenie de madres que tomaron vigabatrina. No se pueden extraer conclusiones definitivas sobre si vigabatrina aumenta el riesgo de malformaciones cuando se ingiere durante el embarazo, debido a la cantidad limitada de datos y a la presencia concomitante de otras drogas antiepilépticas en cada reporte de embarazo. Por lo tanto, pacientes que planean embarazarse o en edad fértil deben consultar al especialista. La necesidad de un tratamiento antiepiléptico debe ser reevaluado cuando una paciente planea embarazarse. Si la paciente está embarazada, el tratamiento antiepiléptico no debe ser suspendido repentinamente, debido al riesgo de recaída de ataques epilépticos que pueden causar el agravamiento de la condición de la madre y el niño. En conejos, la vigabatrina estuvo asociada a una baja incidencia de fisura palatina en dosis orales de 150 (2%) y 200 (9%) mg/kg/día (3 a 4 veces la dosis humana); estas dosis más altas también produjeron toxicidad materna, según se concluyó por la disminución del peso corporal y consumo de alimentos. Un peso corporal menor y diversas malformaciones esqueléticas fueron observadas en fetos a partir de ratones TO que recibieron una dosis única de 300 mg/kg de vigabatrina a través de inyección intra peritoneal-IP- (6 veces la dosis humana); efectos adicionales embrio fetales observados después de una dosis única de 450 mg/kg IP (9 veces la dosis humana) incluyeron mayores reabsorciones y una incidencia de 2% de onfalocele; la mortalidad materna fue observada después de una dosis de 600 mg/kg IP. En ratas, dosis orales de vigabatrina de hasta 150 mg/kg/día (3 veces la dosis humana) no fueron teratogenicas. Fertilidad: estudios de reproducción y fertilidad utilizando dosis hasta 150 mg/kg/dia, que corresponden a aproximadamente 3 veces la dosis recomendada en humanos, no han demostrado ningún efecto sobre la fertilidad en ratones machos ni hembras. Lactancia: Vigabatrina es excretado en la leche materna en bajas concentraciones. Basado en las concentraciones de vigabatrina en leche de una paciente, se calcula que de una dosis materna diaria de 2 g un 0.3 % sería excretado en la leche. Así se debe tomar la decisión de continuar amamantando o interrumpir la administración de la droga, considerando la importancia de la droga para la madre. Efectos sobre conducción y uso de maquinaria: Como regla general, pacientes con epilepsia no controlada no están autorizados para conducir vehículos o manejar maquinaria potencialmente peligrosa. Se observó somnolencia en estudios clínicos por lo que los pacientes deben ser advertidos de tal posibilidad al inicio del tratamiento. Defectos visuales, que pueden afectar significativamente la habilidad para manejar y usar maquinaria han sido frecuentemente reportados en asociación con Sabril. Los pacientes deben ser evaluados por presencia de defectos en el campo visual. Los pacientes que manejan vehículos, máquinas o que realizan trabajos peligrosos deben tomar precauciones especiales

Sobredosificación.

Síntomas: En los casos de sobredosificación reportados, las dosis más usuales fueron entre 7,5 a 30 g; sin embargo, hay relatos de ingestión de hasta 90 g. Aproximadamente 50% de los casos incluían ingestiones múltiples de drogas. Cuando fueron informados, los síntomas más comunes incluyeron: somnolencia o coma; otros síntomas informados con menos frecuencia incluyen vértigo, cefalea, psicosis, depresión respiratoria o apnea, bradicardia, hipotensión, agitación, irritabilidad, confusión, comportamiento anormal, o trastornos del habla. No fueron reportadas muertes resultantes de sobredosis. Manejo: No hay antídoto específico. Se recomienda emplear las medidas habituales de soporte. Se deben considerar medidas para remover la droga no absorbida. El carbón activado no adsorbe significativamente la vigabatrina según lo observado en un estudio in vitro. Se desconoce la efectividad de la hemodiálisis para el tratamiento de la sobredosis de vigabatrina. En informes aislados de pacientes con falla renal que recibieron dosis terapéuticas de vigabatrina, la hemodiálisis redujo la concentración plasmática de vigabatrina en un 40% a 60%. Interferencia con pruebas de laboratorio y diagnóstico: Vigabatrina puede llevar a una disminución en la medición de la actividad plasmática de alanina aminotransferasa (ALT) y, en menor escala, de aspartato aminotransferasa (AST). La magnitud de la supresión de ALT fue informada entre 30 a 100%. De allí que estas pruebas hepáticas sean cuantitativamente no confiables en pacientes que están tomando vigabatrina. Vigabatrina puede aumentar la cantidad de aminoácidos en orina, llevando posiblemente a una prueba falso positiva para ciertas enfermedades metabólicas genéticas raras (ej., aciduria alfa aminoadípica). Se especula que este efecto debe ser debido a la inhibición por vigabatrina, de otras transaminasas y, además de los potenciales falsos positivos para pruebas de laboratorio, no tiene otra relevancia clínica conocida.

Presentación.

Envase con 60 comprimidos recubiertos de 500 mg.