SOMIT^® CR

GADOR PHARMA

Hipnótico. Sedante.

Composición.

Cada comprimido recubierto de liberación prolongada contiene: Zolpidem tartrato 12,5 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina, Lactosa, Dióxido de silicio coloidal, Croscarmelosa sódica, Ácido fumárico, Methocel K4, Estearato de magnesio, Alcohol polivinílico, Dióxido de titanio, Polietilenglicol, Talco, Shellac, Cera blanca y carnauba, Laca FD&C amarillo N°6 y Laca FD&C amarillo N° 10 c.s.

Farmacología.

Mecanismo de Acción: Zolpidem es un hipnótico de la clase de las imidazopiridinas. Se considera la hipótesis de que la modulación de la subunidad del complejo macromolecular de canal de cloro del GABA es responsable de las propiedades sedantes, anticonvulsivantes, ansiolíticas y miorrelajantes del fármaco. El principal sitio modulador del complejo receptor GABA está localizado en su subunidad alfa (a) y se denomina receptor benzodiazepinas (BZ) o receptor omega (w). Se han identificado al menos tres subtipos del receptor (w). Aunque zolpidem es un agente hipnótico con una estructura química no relacionada a las benzodiazepinas, barbitúricos y otros fármacos con propiedades hipnóticas conocidas, interactúa con un complejo receptor GABA-BZ y comparte algunas de las propiedades farmacológicas de las benzodiazepinas. A diferencia de las benzodiazepinas, que se unen no selectivamente y activan todos los subtipos del receptor omega, zolpidem se une in vitro con el receptor (w₁) preferentemente, con un alto índice de afinidad de las subunidades alfa₁/alfa₅. El receptor (w₁) se encuentra principalmente en la lámina IV de las regiones sensorio motoras corticales, las sustancia nigra (pars reticulata), la capa molecular del cerebelo, el bulbo olfatorio, el complejo talámico ventral, la protuberancia, el colículo inferior y el globo pálido. Esta unión selectiva de zolpidem al receptor (w₁) no es absoluta, pero puede explicar la ausencia relativa de los efectos miorrelajantes y anticonvulsivante en estudios en animales, así como la preservación del sueño profundo (estudios 3 y 4) en estudios en humanos zolpidem a dosis hipnóticas. Propiedades Farmacocinéticas: SOMIT^® CR exhibe características de absorción bifásica lo cual resulta en una absorción inicial rápida en el tracto gastrointestinal similar a zolpidem de liberación inmediata, produciendo de esta forma concentraciones plasmáticas prolongadas después de las 3 horas de su administración. Absorción: Luego de la administración de SOMIT^® CR, en una dosis de 12,5 mg en sujetos adultos sanos, la C_máx de zolpidem fue de 134 ng/mL (rango: 68,9 a 197 ng/mL) ocurriendo en un tiempo medio (T_máx) de 1,5 horas. El AUC medio de zolpidem fue de 740 ng•hr/mL (rango: 295 a 1.359 ng•hr/mL). La administración de SOMIT^® CR con alimentos, disminuye el AUC y la C_máx en un 23 y 30%, respectivamente, mientras que la T_máx se incrementa de 2 a 4 horas. La vida media no varía. Esto sugiere que para un comienzo más rápido del sueño, no se debe administrar SOMIT^® CR durante o inmediatamente después de una ingesta de alimentos. Distribución: La unión total a proteínas fue de 92,5 ± 0,1% y permanece sin cambios. Metabolismo: La vida media promedio de eliminación de zolpidem es de 2,8 horas (rango: 1,62 a 4,05 horas). Poblaciones especiales: Ancianos: En pacientes (≥65 años), luego de una dosis oral única de zolpidem 6,25 mg de liberación prolongada, la C_máx fue de 70,6 ng/mL (rango: 35 a 161 ng/mL) ocurriendo en un tiempo medio (T_máx) de 2 horas. El AUC medio de zolpidem fue de 413 ng•hr/mL (rango: 124 a 1190 ng•hr/mL) y la vida de eliminación fue de 2,9 horas (rango: 1,59 a 5,5 horas). Pacientes con insuficiencia hepática: Zolpidem de liberación prolongada no fue estudiado en esta población. En pacientes con insuficiencia hepática crónica, luego de una dosis oral única de zolpidem 20 mg, la C_máx y el AUC promedio aumentaron dos veces (250 vs 499 ng/mL) y cinco veces (788 vs 4.203 ng•hr/mL) respectivamente. La T_máx no cambió. El promedio de vida media en pacientes cirróticos de 9,9 horas (rango: 4,1 a 25,8 horas) fue mayor que el observado en sujetos normales de 2,2 horas (rango: 1,6 a 2,4 horas). La posología debe modificarse de acuerdo a esto en pacientes con insuficiencia hepática [ver Precauciones y Dosificación]. Pacientes con insuficiencia renal: Zolpidem de liberación prolongada no fue estudiado en esta población. En pacientes con insuficiencia renal terminal (Cl_cr promedio = 6,5 ± 1,5 mL/min) sometidos a hemodiálisis tres veces por semana, que recibieron zolpidem 10 mg por vía oral todos los días durante 14 o 21 días, no se observaron diferencias estadísticamente significativas para C_máx, T_máx, vida media y AUC entre el primer y último día de administración del fármaco cuando se realizaron ajustes de la concentración basal. Zolpidem no fue hemodializable. No apareció acumulación de fármaco intacto luego de 14 ó 21 días. La farmacocinética de zolpidem no fue significativamente diferente en pacientes con deterioro de la función renal. No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con función renal comprometida. Como precaución general, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente. Relación postulada entre el índice de eliminación de los hipnóticos y su perfil de efectos indeseados comunes: El tipo y duración de los efectos hipnóticos y el perfil de efectos no deseados durante la administración de fármacos hipnóticos, pueden estar influenciados por la vida media biológica del fármaco administrado y los metabolitos activos que se formen. Cuando las vidas medias son largas, el fármaco o los metabolitos pueden acumularse durante períodos de administración nocturna y pueden asociarse con deterioro del rendimiento cognitivo y/o motor durante las horas de vigilia; la posibilidad de interacción con otros fármacos psicoactivos o con alcohol se incrementará. Por el contrario, si las vidas medias, incluyendo las vidas medias de los metabolitos, son cortas, el fármaco y los metabolitos se depurarán antes de ingerirse la siguiente dosis, y los efectos remanentes relacionados con sedación excesiva o depresión del SNC deben ser mínimos o ausentes. Zolpidem tiene una vida media corta y no tiene metabolitos activos. Durante el uso nocturno por un período extenso, puede desarrollarse tolerancia farmacodinámica o adaptación a algunos efectos de los hipnóticos. Si el fármaco tiene una vida media de eliminación corta, es posible que pueda ocurrir una relativa deficiencia del fármaco o de sus metabolitos activos (es decir, en relación con el sitio receptor) en algún momento durante el intervalo entre cada uso nocturno. Esta secuencia de eventos puede justificar dos hallazgos clínicos que se reportaron luego de varias semanas de uso nocturno de otros hipnóticos eliminados rápidamente, es decir, aumento de la vigilancia durante el último tercio de la noche, y la aparición de aumento de signos de ansiedad diurna. No se ha observado aumento de la vigilancia durante el último tercio de la noche medido por polisomnografía.

Indicaciones.

Tratamiento a corto plazo del insomnio caracterizado por dificultad en conciliar el sueño.

Dosificación.

La dosis de SOMIT^® CR deberá ser individualizada. En adultos, la dosis recomendada de SOMIT^® CR es de 12,5 mg una vez al día, inmediatamente antes de acostarse. Los pacientes ancianos o debilitados, pueden ser especialmente sensibles a los efectos de zolpidem; los pacientes con insuficiencia hepática no depuran la droga tan rápidamente como los sujetos sanos. La dosis recomendada de SOMIT^® CR en estos pacientes es de 6,25 mg una vez al día, inmediatamente antes de acostarse (ver Precauciones). El uso de hipnóticos debe ser limitado a períodos de 7 a 10 días y reevaluación del paciente si se considera prolongar el tratamiento por 2 o 3 semanas. En caso de insomnio ocasional puede ser un tratamiento de 2 a 5 días. Zolpidem no debería prescribirse por períodos mayores a 3 semanas. Administración con depresores del SNC: Cuando SOMIT^® CR se administra con agentes que tienen efectos conocidos depresores del SNC, puede ser necesario el ajuste descendente de la dosis, dados los efectos aditivos potenciales (ver Advertencias y Precauciones). Los comprimidos de liberación prolongada de SOMIT^® CR deberán ingerirse enteros y no partidos, triturados o masticados. El efecto de SOMIT^® CR puede ser lento al ingerirse con una comida o inmediatamente después de la misma.

Contraindicaciones.

SOMIT^® CR está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al zolpidem o a alguno de los excipientes de la formulación, insuficiencia respiratoria aguda y/o grave, insuficiencia hepática grave, miastenia y en aquellos con síndrome de apnea del sueño.

Efectos secundarios.

Se han reportado con zolpidem reacciones adversas serias incluyendo reacciones anafilácticas y anafilactoides severas, pensamiento y comportamiento anormales, conductas complejas, efectos de retiro, amnesia, ansiedad, otros síntomas neuropsiquiátricos y efectos depresores del SNC (ver Precauciones). Relacionadas con la discontinuación del tratamiento: En estudios de 3 semanas de duración en pacientes adultos y ancianos ( > 65 años), el 3,5% de los pacientes que recibieron zolpidem de liberación prolongada 6,25 ó 12,5 mg, discontinuaron el tratamiento, comparado con el 0,9% de los pacientes que recibieron placebo, debido a una reacción adversa. El evento más comúnmente asociado con la discontinuación del tratamiento con zolpidem de liberación prolongada fue somnolencia (1%). En un estudio de 6 meses de duración en pacientes adultos (18 a 64 años de edad), el 8,5% de los pacientes que recibieron zolpidem de liberación prolongada 12,5 mg, discontinuaron el tratamiento, comparada con el 4,6% de los pacientes que recibieron placebo, debido a una reacción adversa. Los eventos más comúnmente asociados con la discontinuación del tratamiento con zolpidem de liberación prolongada fueron: ansiedad (inquietud o agitación) 1,5% y depresión (depresión mayor o humor depresivo) 1,5%, comparado en ambos casos con el 0,3% del grupo placebo. Cuando se administró zolpidem de liberación inmediata a pacientes tratados con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se observó que cuatro de siete discontinuaciones durante el tratamiento a doble ciego con zolpidem (n=95) fueron asociadas con dificultades de concentración, depresión continua o agravada y reacción maníaca y un paciente tratado con placebo (n=97) discontinuó el tratamiento luego de un intento de suicidio. Reacciones adversas comúnmente observadas en estudios controlados con zolpidem de liberación prolongada: Los efectos adversos más comúnmente observados que fueron asociados con el uso de zolpiden de liberación prolongada durante el tratamiento en adultos y ancianos en dosis diarias de 12,5 y 6,25 mg, respectivamente fueron: dolor de cabeza, somnolencia al día siguiente y mareos. En el estudio de 6 meses que evaluó zolpidem de liberación prolongada 12,5 mg, el perfil de reacciones adversas fue consistente con las reacciones reportadas en el estudio a corto plazo, excepto por una mayor incidencia de ansiedad (6,3% para zolpidem de liberación prolongada vs. 2,6% para placebo). El médico que prescribe la medicación debe saber que estas cifras no pueden usarse para predecir la incidencia de efectos colaterales en el curso de la práctica médica actual, en la cual las características del paciente y otros factores difieren de los que prevalecen en los ensayos clínicos. Las cifras citadas proveen al médico de una base para estimar la contribución relativa del fármaco y los factores no farmacológicos a la incidencia de efectos colaterales en la población estudiada. Las reacciones adversas serán clasificadas acorde a la Disposición 5.904/96 de la ANMAT, como frecuentes ( > 10%), ocasionales (1-10%) y raras ( < 1%), teniendo en cuenta la frecuencia del evento en el grupo activo vs. placebo. Pacientes adultos tratados con 12,5 mg de zolpidem de liberación prolongada: Infecciones: Ocasionales: influenza, gastroenteritis, laberintitis. Trastornos del metabolismo y nutrición: Ocasionales: trastornos del apetito. Trastornos psiquiátricos: Ocasionales: alucinaciones, desorientación, ansiedad, depresión, retardo psicomotor, despersonalización, desinhibición, humor eufórico, humor inestable, apetito incontrolable, síntomas de estrés. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: somnolencia. Ocasionales: cefalea, mareos, trastornos de la memoria (deterioro de la memoria, amnesia y amnesia anterógrada), trastornos del balance, trastornos de atención, hipoestesia, ataxia, parestesia. Trastornos oculares: Ocasionales: disturbios de la visión, ojos rojos, visión borrosa, alteración de la percepción visual profunda, astenopia. Trastornos del oído y laberinto: Ocasionales: vértigo, tinnitus. Trastornos respiratorios: Ocasionales: irritación de garganta. Trastornos gastrointestinales: Ocasionales: náuseas, constipación, disconfort abdominal, cólicos intestinales, reflujo gastroesofágico, vómitos. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Ocasionales: rash, urticaria, arrugas de la piel. Trastornos músculo-esqueléticos: Ocasionales: lumbalgia, mialgia, dolor cervical. Trastornos del sistema reproductivo: Ocasionales: menorragia. Trastornos generales: Ocasionales: fatiga, astenia, disconfort en el pecho. Otros trastornos: Ocasionales: aumento de la temperatura corporal, aumento de la tensión arterial. Pacientes ancianos tratados con 6,25 mg zolpidem de liberación prolongada: Infecciones: Ocasionales: nasofaringitas, infección del tracto respiratorio inferior y superior, otitis externa. Trastornos psiquiátricos: Ocasionales: ansiedad, retardo psicomotor, apatía, humor depresivo. Trastornos del sistema nervioso: Ocasionales: cefalea, mareos, somnolencia, sensación de quemazón, mareo postural, trastornos de la memoria (deterioro de la memoria, amnesia y amnesia anterógrada), contracciones musculares involuntarias, parestesia, temblor. Trastornos cardíacos: Ocasionales: palpitaciones. Trastornos respiratorios: Ocasionales: garganta seca. Trastornos gastrointestinales: Ocasionales: flatulencia, vómitos. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Ocasionales: rash, urticaria. Trastornos músculo-esqueléticos: Ocasionales: artralgias, dolor cervical, calambres musculares. Trastornos urinarios: Ocasionales: disuria. Trastornos del sistema reproductivo: Ocasionales: sequedad vulvo vaginal. Trastornos generales: Ocasionales: síntomas gripales, pirexia. Reacciones adversas dependientes de la dosis: Existe evidencia de los ensayos de comparación de dosis que sugiere una relación con la dosis en la mayoría de los eventos adversos asociados con el uso de zolpidem, particularmente para ciertos eventos adversos del SNC y gastrointestinales. Eventos adversos observados durante la evaluación previa a la comercialización de zolpidem de liberación inmediata: Se incluyen todos los eventos adversos emergentes del tratamiento, excepto los enumerados previamente, de estudios controlados con placebo, los que codifican términos que son tan generales que resultan no informativos, y aquellos eventos en que la causa farmacológica era remota. Es importante enfatizar que, aunque los eventos reportados ocurrieron durante el tratamiento con zolpidem, no fueron necesariamente causados por el mismo. Los eventos adversos se clasifican adicionalmente por categorías de sistema de clase orgánico y se enumeran en orden de frecuencia descendente usando las siguientes definiciones: Frecuentes: aquellos que ocurren en más de 1/100 sujetos; Infrecuentes: aquellos que ocurren en 1/100 a 1/1.000 pacientes; Raros: aquellos que ocurren en menos de 1/1.000 pacientes. Sistema nervioso autónomo: Frecuentes: boca seca. Infrecuentes: aumento de la sudoración, palidez, hipotensión postural, síncope. Raros: acomodación anormal, saliva alterada, rubor, glaucoma, hipotensión, impotencia, aumento de la saliva, tenesmo. Organismo general: Frecuentes: astenia. Infrecuentes: dolor de pecho, edema, caída, fiebre, malestar, trauma. Raros: reacción alérgica, alergia agravada, shock anafiláctico, edema facial, tuforadas, aumento de la ERS, dolor, piernas inquietas, rigidez, aumento de tolerancia, disminución de peso. Sistema cardiovascular: Infrecuentes: trastorno cerebrovascular, hipertensión, taquicardia. Raros: angina de pecho, arritmia, arteritis, insuficiencia circulatoria, extrasístoles, hipertensión agravada, infarto de miocardio, flebitis, embolia pulmonar, edema pulmonar, venas varicosas, taquicardia ventricular. Sistema nervioso central y periférico: Frecuentes: ataxia, confusión, somnolencia, sensación de estar bajo los efectos de una sustancia, euforia, insomnio, letargo, vértigo, mareos. Infrecuentes: agitación, disminución de la cognición, indiferencia, dificultad para concentrarse, disartria, labilidad emocional, alucinaciones, hipoestesia, ilusiones, calambres en piernas, migraña, parestesias, sueño (luego de la administración diurna), trastornos del discurso, estupor, temblor. Raros: marcha anormal, pensamiento anormal, reacción agresiva, apatía, aumento del apetito, disminución de la libido, delirio, demencia, despersonalización, disfasia, sensación de extrañeza, hipoquinesia, hipotonía, histeria, sensación de estar intoxicado, reacción maníaca, neuralgia, neuritis, neuropatía, neurosis, ataques de pánico, paresia, trastorno de la personalidad, sonambulismo, intentos de suicidio, tetania, bostezos. Sistema gastrointestinal: Frecuentes: diarrea, dispepsia, hipo. Infrecuentes: anorexia, constipación, disfagia, flatulencia, gastroenteritis. Raros: enteritis, eructos, espasmo esofágico, gastritis, hemorroides, obstrucción intestinal, hemorragia rectal, caries dentales. Sistema hematológico y linfático: Raros: anemia, hiperhemoglobinemia, leucopenia, linfadenopatía, anemia macrocítica, púrpura, trombosis. Sistema inmunológico: Infrecuentes: infección. Raros: abscesos, herpes simplex, herpes zóster, otitis externa, otitis media. Hígado y sistema biliar: Infrecuentes: función hepática anormal, aumento de la TGP. Raros: bilirrubinemia, aumento de la TGO. Metabólico y nutricional: Infrecuentes: hiperglucemia, sed. Raros: gota, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento del BUN, edema periorbital. Sistema músculo-esquelético: Infrecuentes: artritis. Raros: artrosis, debilidad muscular, ciática, tendinitis. Sistema reproductivo: Infrecuentes: trastorno menstrual, vaginitis. Raros: fibroadenosis de mama, neoplasia de mama, dolor de mama. Sistema respiratorio: Frecuentes: sinusitis. Infrecuentes: bronquitis, tos, disnea. Raros: broncoespasmo, epistaxis, hipoxia, laringitis, neumonía. Piel y apéndices: Infrecuentes: prurito. Raros: acné, erupción bullosa, dermatitis, furunculosis, inflamación del sitio de inyección, reacción de fotosensibilidad, urticaria. Sentidos especiales: Frecuentes: diplopía, visión anormal. Infrecuentes: irritación ocular, dolor ocular, escleritis, disgeusia, tinnitus. Raros: conjuntivitis, ulceración corneal, lagrimeo anormal, parosmia, fotopsia. Sistema urogenital: Frecuentes: infección del tracto urinario. Infrecuentes: cistitis, incontinenecia urinaria. Raros: Insuficiencia renal aguda, disuria, frecuencia miccional, nocturia, poliuria, pielonefritis, dolor renal, retención urinaria.

Precauciones.

Generales: Dado que las alteraciones del sueño pueden ser la manifestación de comienzo de un trastorno físico y/o psiquiátrico, el tratamiento sintomático del insomnio debe iniciarse solamente después de una cuidadosa evaluación del paciente. Si el insomnio no remite luego de 7 a 10 días de tratamiento, esto puede indicar la presencia de una enfermedad psiquiátrica y/o médica primaria que debe ser evaluada. El empeoramiento del insomnio o la emergencia de anormalidades nuevas en el pensamiento o en el comportamiento, pueden ser consecuencia de un trastorno psiquiátrico o físico no reconocido. Estos hallazgos han surgido durante el curso del tratamiento con fármacos sedantes/hipnóticos incluyendo zolpidem. Dado que algunos de los efectos adversos importantes de zolpidem, parecer ser relacionados a la dosis (ver Dosificación), es importante usar la menor dosis efectiva posible, especialmente en ancianos. Reacciones anafilácticas y anafilactoides severas: Se han reportado casos raros de angioedema que involucró lengua, glotis o larige, en pacientes, luego de tomar la primera dosis o las dosis subsiguientes de sedantes/hipnóticos, incluyendo zolpidem. Algunos pacientes han tenido síntomas adicionales como disnea, edema de glotis, náuseas y vómitos, que sugieren anafilaxia. Algunos pacientes requirieron tratamiento médico urgente. Si el angioedema compromete garganta, glotis o laringe, puede ocurrir obstrucción de la vía aérea y puede ser fatal. Los pacientes que desarrollan angioedema luego del tratamiento con zolpidem no deben recibir nuevamente el fármaco. Pensamiento anormal y cambios conductuales: Se ha reportado la ocurrencia de una variedad de pensamientos anormales y cambios conductuales asociados con el uso de sedantes/hipnóticos. Algunos de estos cambios pueden caracterizarse por una disminución de la inhibición (por ej., agresividad y extroversión ajenas al carácter), similar a los efectos producidos por el alcohol y otros depresores del SNC. Se han reportado alucinaciones visuales y auditivas así como cambios conductuales, tales como conductas bizarras, agitación y despersonalización. Se han reportado comportamientos complejos como conducir no completamente despierto luego de la ingesta de un sedante-hipnótico, con amnesia del evento. Estos eventos pueden ocurrir en pacientes que nunca han recibido sedantes/hipnóticos, así como en personas que ya los han recibido. Aunque los comportamientos complejos, como el citado, pueden ocurrir únicamente con zolpidem a dosis terapéuticas, el uso del alcohol y otros depresores del SNC con zolpidem parece incrementar el riesgo de estos comportamientos, así como el uso de zolpidem a dosis que exceden la dosis máxima recomendada. Debido al riesgo para el paciente y la comunidad, debe considerarse firmemente la discontinuación de SOMIT^® CR en pacientes que informan un episodio como el citado precedentemente. En pacientes que no estaban completamente despiertos, luego de tomar un sedante/hipnótico, se han reportado otros comportamientos complejos (preparar comida y comer, realizar llamadas telefónicas, tener relaciones sexuales). Los pacientes que presentan estos síntomas, usualmente no recuerdan dichos eventos. Ansiedad y otros síntomas neuro-psiquiátricos impredecibles: se han reportado en pacientes que no estaban completamente despiertos luego de tomar un sedante/hipnótico. Los pacientes habitualmente no recuerdan estos eventos. En pacientes con depresión primaria, se ha reportado el empeoramiento de la depresión, incluyendo pensamientos suicidas, en asociación con el uso de sedantes/hipnóticos. Raramente puede determinarse con certeza si una circunstancia particular de los comportamientos anormales mencionados, son inducidos por el fármaco, son de origen espontáneo, o son resultado de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente. No obstante, la aparición de un nuevo signo o síntoma preocupante referido al comportamiento requiere evaluación inmediata y cuidadosa. Efectos de la discontinuación: Luego de la disminución rápida o la discontinuación abrupta de sedantes/hipnóticos, ha habido reportes de signos y síntomas similares a los asociados con el retiro de otros fármacos depresores del SNC (ver Dependencia). Efectos depresores del SNC: Zolpidem, como otros fármacos sedantes/hipnóticos, tiene efectos depresores del SNC. Debido al rápido comienzo de acción, SOMIT^® CR debe ingerirse inmediatamente antes de acostarse. Los pacientes deben ser advertidos para evitar ocupaciones riesgosas que requieran atención mental completa o coordinación motora, como operación de maquinarias o conducir un vehículo de motor, después de ingerir el fármaco, incluyendo deterioro potencial del rendimiento de tales actividades que pueda ocurrir al día siguiente a la ingesta de SOMIT^® CR. Zolpidem mostró efectos aditivos cuando se combinó con alcohol y no debe tomarse con alcohol. Los pacientes también deben ser advertidos sobre posibles efectos combinados con otros fármacos depresores del SNC. Pueden requerirse ajustes de dosis cuando SOMIT^® CR se administra con tales agentes, dado los efectos aditivos potenciales. Poblaciones especiales: Uso en pacientes añosos y/o debilitados: En el tratamiento de pacientes añosos y/o debilitados, el rendimiento motor y/o cognitivo deteriorado luego de la exposición repetida o al haber sensibilidad no habitual a los fármacos sedantes/ hipnóticos, es un motivo de preocupación. Por lo tanto, la dosis recomendada de SOMIT^® CR en estos pacientes es de 6,25 mg (ver Dosificación) para disminuir la posibilidad de tener efectos colaterales. Estos pacientes deben monitorearse estrechamente. Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con zolpidem en pacientes con enfermedades sistémicas concomitantes es limitada. Es aconsejable tener precaución al usar SOMIT^® CR en pacientes con enfermedades o condiciones que pudieran afectar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas. Aunque los estudios no mostraron efectos depresores respiratorios a dosis hipnóticas de zolpidem en sujetos normales o en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve a moderada, se observó una reducción en el Índice Total de Despertares con una reducción en la menor saturación de oxígeno y un aumento en las ocasiones de des-saturación de oxígeno por debajo del 80% y 90%, en pacientes con apnea del sueño leve a moderada tratados con zolpidem de liberación inmediata (10 mg) comparado con placebo. Sin embargo, deben observarse las precauciones si se prescribe a pacientes con función respiratoria comprometida, dado que los sedantes/hipnóticos tienen la capacidad de deprimir el impulso respiratorio. Se han recibido reportes postcomercialización de insuficiencia respiratoria, la mayoría de los cuales involucraban pacientes con deterioro respiratorio pre-existente. SOMIT^® CR debe ser utilizado con precaución en pacientes con síndrome de apnea del sueño o miastenia gravis. Los datos sobre pacientes con insuficiencia renal terminal tratados repetidamente con zolpidem de liberación inmediata (10 mg) no demostraron acumulación del fármaco ni alteraciones en los parámetros farmacocinéticos. En los pacientes con deterioro de la función renal no son necesarios los ajustes de dosis; sin embargo, estos pacientes deben ser monitoreados estrechamente (ver Farmacocinética). Un estudio con sujetos con deterioro hepático mostró eliminación prolongada en este grupo; por lo tanto, el tratamiento con SOMIT^® CR debe iniciarse con 6,25 mg en los pacientes con compromiso hepático y los mismos deben ser monitoreados estrechamente. Uso en depresión: Como con otros fármacos sedantes/hipnóticos, SOMIT^® CR debe administrarse con precaución en pacientes que muestran síntomas de depresión. Puede haber tendencias suicidas en estos pacientes, y puede requerirse tomar las medidas protectivas. En este grupo de pacientes es más común la sobredosis intencional; por lo tanto, para estos pacientes debe prescribirse cada vez la menor cantidad de fármaco posible. Pacientes pediátricos: La seguridad y efectividad de zolpidem no se han establecido en pacientes pediátricos. En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos (de 6 a 17 años de edad) con insomnio y ADHD, zolpidem no disminuyó la latencia del sueño en comparación a placebo. Se reportaron alucinaciones en el 7,4% de los pacientes pediátricos que recibieron zolpidem; ninguno de los pacientes pediátricos que recibieron placebo reportó alucinaciones (ver Uso en Poblaciones específicas: Uso pediátrico). Pruebas de laboratorio: No hay pruebas de laboratorio específicas recomendadas para monitorear los niveles de zolpidem. Interferencia con pruebas de laboratorio: No se conoce ninguna interferencia de zolpidem con las pruebas de laboratorio clínico empleadas comúnmente. Además, los datos clínicos indican que zolpidem no tiene reactividad cruzada con las benzodiazepinas, los opiáceos, barbitúricos, cocaína, cannabinoides o anfetaminas en dos exámenes estándares de fármacos en orina.

Dependencia.

Los sedantes/hipnóticos han producido signos y síntomas de retiro luego de la discontinuación abrupta. Los síntomas reportados variaron de disforia leve a síndrome de abstinencia que puede incluir calambres abdominales y musculares, vómitos, sudoración, temblor y convulsiones. La experiencia en ensayos clínicos para zolpidem no muestra ninguna evidencia clara de síndrome de abstinencia. No obstante, durante los ensayos clínicos se reportaron los siguientes eventos adversos incluidos en los criterios del DSM-III-R para retiro de sedantes/hipnóticos no complicado, luego de la sustitución por placebo dentro de las 48 horas posteriores del último tratamiento con zolpidem: fatiga, náuseas, rubor, aturdimiento, llanto no controlado, emesis, calambres estomacales, ataque de pánico, nerviosismo y malestar abdominal. Estos eventos adversos reportados ocurrieron con una incidencia del 1% o menos. Sin embargo, los datos disponibles no pueden proveer un estimado confiable de la incidencia, si la hay, de dependencia durante el tratamiento con las dosis recomendadas. Se han reportado informes raros de abuso, dependencia y retiro post-comercialización. Dado que las personas con antecedentes de adicción o abuso a drogas o alcohol tienen un riesgo aumentado de habituación y dependencia, deben estar bajo supervisión cuidadosa cuando reciben zolpidem o cualquier otro hipnótico.

Interacciones.

Fármacos activos en el SNC: Se observó ausencia de efecto del haloperidol sobre la farmacocinética o farmacodinamia de zolpidem. La imipramina en combinación con zolpidem no produjo interacción farmacocinética más que una disminución de un 20% en los niveles máximos de imipramina, pero hubo un efecto aditivo sobre la disminución del estado de alerta. En forma similar, la clorpromazina en combinación con zolpidem no produjo interacción farmacocinética, pero hubo un efecto aditivo de la disminución del estado de alerta y el rendimiento psicomotor. La ausencia de una interacción farmacológica luego de la administración de una dosis única no predijo la ausencia luego de la administración crónica. Se demostró un efecto aditivo sobre el rendimiento psicomotor entre alcohol y zolpidem (ver Precauciones: Efectos depresores sobre el SNC). En estudios de interacción de dosis única con zolpidem 10 mg y fluoxetina 20 mg a niveles de estado estacionario en voluntarios varones sanos no se demostró ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa. Cuando se evaluaron dosis múltiples de zolpidem y fluoxetina a concentraciones de estado de equilibrio en mujeres sanas, el único cambio significativo fue un aumento del 17% en la vida media de zolpidem. No hubo evidencia de un efecto aditivo en el rendimiento psicomotor. Luego de la administración de cinco dosis nocturnas consecutivas de zolpidem 10 mg en presencia se sertralina 50 mg, en voluntarias sanas, la C_máx de zolpidem fue significativamente superior (43%) y la T_máx disminuyó significativamente (53%). La farmacocinética de sertralina y N-desmetilsertralina no se volvieron afectadas por zolpidem. Dado que las evaluaciones sistemáticas de zolpidem en combinación con otros fármacos activos en el SNC ha sido limitada, debe tenerse cuidadosa consideración con la farmacología en cualquier fármaco activo en el SNC cuando se usa con zolpidem. Cualquier fármaco con efectos depresores sobre el SNC podría incrementar potencialmente los efectos depresores de zolpidem sobre el SNC. Fármacos que afectan el metabolismo farmacológico por medio del citrocomo P450: La administración en voluntarios sanos de itraconazol (200 mg una vez por día durante 4 días) y una dosis única de zolpidem de liberación inmediata (10 mg) administrado 5 horas después de la última dosis de itraconazol, resultó en un aumento del 34% en el AUC de zolpidem. No hubo efectos farmacodinámicos significativos de zolpidem sobre la somnolencia subjetiva, balanceo postural o rendimiento psicomotor. La administración en voluntarias sanas entre 5 dosis diarias consecutivas de rifampicina (600 mg) y una dosis única de zolpidem de liberación inmediata (20 mg) administrada 17 horas después de la última dosis de rifampicina mostró reducciones significativas del AUC (-73%), C_máx (-58%), y T½ (-36%) de zolpidem junto con reducciones significativas en los efectos farmacodinámicos de zolpidem. La co-administración en voluntarios sanos de ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4 (200 mg dos veces por día durante 2 días) y una dosis única de zolpidem de liberación inmediata (5 mg), resultó en un incremento de la C_máx y del AUC de zolpidem (1,3 y 1,7, respectivamente) y prolongó la vida media de eliminación en aproximadamente 30% con un incremento de los efectos farmacodinámicos de zolpidem. Se deberá tener precaución cuando ketoconazol es administrado con zolpidem y se deberá considerar el uso de dosis inferiores de zolpidem cuando ketoconazol y zolpidem son administrados conjuntamente. Los pacientes deberían ser informados que el uso de zolpidem de liberación prolongada con ketoconazol puede aumentar los efectos sedativos. Otros fármacos: La combinación de cimetidina/zolpidem y ranitidina/zolpidem mostró ausencia de efecto de alguno de los fármacos sobre la farmacocinética o farmacodinamia de zolpidem. Zolpidem no tuvo efecto sobre la cinética de la digoxina y no afectó el tiempo de protrombina cuando se administró con warfarina en sujetos normales. El efecto sedante/hipnótico de zolpidem se revertió con flumazenil; sin embargo, no se hallaron alteraciones significativas en la farmacocinética de zolpidem. Embarazo: Efectos teratogénicos: Los estudios con zolpidem oral en ratas preñadas y conejos mostraron efectos adversos en el desarrollo de las crías, sólo en dosis mayores a la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH de 12,5 mg/día). Estas dosis produjeron también toxicidad materna en animales. No se observó efecto teratogénico en estos estudios. La administración a ratas preñadas durante el período de organogénesis produjo toxicidad maternal relacionada con la dosis y disminuciones en la osificación de cráneo fetal en dosis 20 a 100 veces la DMRH. La dosis de zolpidem sin efecto de toxicidad embrio-fetal fue de 4 veces la DMRH. La administración de zolpidem a conejas preñadas durante el período de organogénesis provocó toxicidad materna en todas las dosis estudiadas y un incremento de la pérdida fetal post-implantación y sub-osificación de la esternebra en fetos viables a la dosis más alta (30 veces la DMRH). La dosis sin efecto para toxicidad embrio-fetal fue de aproximadamente 8 veces la DMRH. La administración a ratas durante la última parte del embarazo y en período de lactancia produjo toxicidad materna y disminuyó el crecimiento y la supervivencia de las crías en dosis de aproximadamente 20 a 100 veces la DMRH. La dosis sin efecto para toxicidad de las crías fue de aproximadamente 4 veces la DMRH. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Como medida de precaución, este medicamento no deberá utilizarse durante el embarazo. Efectos no teratogénicos: No se han llevado a cabo estudios para evaluar los efectos en los niños cuyas madres tomaron zolpidem durante el embarazo. Sin embargo, los niños nacidos de madres que tomaron fármacos sedantes/hipnóticos, pueden estar en algún riesgo de síntomas de retiro del fármaco durante el período post-natal. Además, se reportó flaccidez neonatal en infantes nacidos de madres que recibieron fármacos sedantes/hipnóticos durante el embarazo. Trabajo de parto y parto: Zolpidem de liberación prolongada no tiene uso establecido en el trabajo de parto ni en el parto. Lactancia: La vida media de zolpidem en madres que amamantan es similar a la correspondiente a voluntarios sanos jóvenes (2,6 ± 0,3 horas). Entre el 0,004 y el 0,019% de la dosis total administrada se excreta en la leche, pero se desconoce el efecto de zolpidem en el lactante. Si el médico considera necesario el uso de la droga, suspenderá la lactancia. Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y la efectividad de zolpidem en la población pediátrica. Uso en adultos: En un estudio doble-ciego, aleatorizado, controlado contra placebo, de 24 semanas de duración llevado a cabo en pacientes ambulatorios adultos (18-64 años) con insomnio primario, zolpidem CR 12,5 mg administrado según necesidad (3 a 7 noches por semana) fue superior al placebo durante las 24 semanas en la impresión global de los propios pacientes sobre la ayuda para dormir y en los parámetros específicos del sueño informados por los pacientes respecto de la inducción del sueño y su mantenimiento, sin registrarse una frecuencia significativamente mayor de ingesta del fármaco con el tiempo. Los eventos adversos fueron leves a moderados y similares a los reportados en estudios previos con zolpidem. Los más comunes, y con una frecuencia mayor que el placebo fueron cefalea, ansiedad, somnolencia, mareos. (Krystal A, Erman M, Zammit G et al. SLEEP 2008; 31 (1):79-90) Uso en geriatría: Las reacciones adversas de zolpidem de liberación prolongada 6,25 mg en esta población (≥65 años de edad) son similares a las de zolpidem de liberación prolongada 12,5 mg en adultos más jóvenes (≤64 años de edad). El mareo fue reportado en el 8% de los pacientes tratados con zolpidem de liberación prolongada, comparado con el 3% de aquellos tratados con placebo. La dosis de zolpidem de liberación prolongada en pacientes mayores es de 6,25 mg para minimizar los efectos adversos relacionados con el deterioro del rendimiento cognitivo y/o motor y sensibilidad inusual frente a sedantes/hipnóticos (ver Precauciones).

Conservación.

En su envase original a temperatura ambiente, a no más de 25°C. Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

Los síntomas observados por sobredosis con zolpidem, variaron desde el deterioro de la conciencia, somnolencia a coma leve. Un caso presentó compromiso cardiovascular y respiratorio. Los casos de sobredosis que involucraron agentes múltiples depresores del SNC, incl

Presentación.

SOMIT^® CR comprimidos recubiertos de liberación prolongada 12,5 mg.