SYMFONA

ANDROMACO

Inhibidor de la lipasa pancreática. Producto contra la obesidad de acción periférica.

Composición.

Cada cápsula de gelatina dura contiene: orlistat 120mg. Excipientes cs.

Propiedades.

Acciones (farmacología y/o terapéutica a los modos de acción del medicamento en el hombre): orlistat es un inhibidor de las lipasas pancreáticas y gástricas potente, específico, irreversible. También conocido como tetrahidrolipstatin, es un derivado de la lipstatina sintetizado químicamente, naturalmente producido por el/la Streptomyces toxitricini. Ejerce su actividad farmacológica mediante la formación de un enlace covalente con el sitio de la serina activa de las lipasas gástricas y pancreáticas en el lumen del tracto gastrointestinal. Esta acción impide a estas enzimas la hidrolización de las grasas dietarias (en la forma de triglicéridos) en absorbibles ácidos grasos libres y monoglicéridos. Los triglicéridos no digeridos son eliminados por vía fecal. La inhibición de la lipasa producida por orlistat disminuye la absorción sistémica de las grasas dietarias, contribuyendo de tal modo al déficit calórico. El agente no parece inhibir la actividad de otras enzimas pancreáticas como la fosfolipasa A2, amilasa o tripsina. Eficacia clínica: ensayos a corto plazo: algunos ensayos a corto plazo evaluando la eficacia de la droga para promover la pérdida de peso en adultos obesos demostraron que es segura y más efectiva que la dieta sola. Estos ensayos fluctuaron en su duración entre 6 semanas a 6 meses, y todos los pacientes que recibieron orlistat también fueron instruidos para seguir una dieta hipocalórica con menos del 30% de calorías derivadas de las grasas. Como se esperaba, los efectos adversos más comunes asociados a orlistat fueron gastrointestinales. Ensayos a largo plazo: el análisis de los datos reunidos a partir de cinco estudios involucrando más de 3.000 sujetos demostró que los pacientes tratados con orlistat perdieron aproximadamente el 9% del peso corporal después de 1 año de tratamiento, comparado con el 5,8% en pacientes tratados con placebo. Se redujeron significativamente en los pacientes tratados con orlistat el colesterol total y las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y disminuyó la presión sanguínea diastólica y la insulina en ayunas y las concentraciones de glucosa disminuyeron en los pacientes tratados con orlistat. Los efectos del agente sobre las concentraciones de lipoproteínas parecieron ser mayores que las esperadas para el grado de la pérdida de peso. Dos ensayos importantes, multicéntricos, doble-ciego, randomizados, controlados con placebo administraron la droga por un período de hasta 2 años. Ambos estudios, uno dirigido en los Estados Unidos y el otro en Europa, fueron similares en cuanto a su diseño. El primero comparó orlistat con placebo para la pérdida de peso y mantenimiento en 892 pacientes obesos (peso promedio 100kg; IMC promedio 36kg/m²) quienes por otra parte eran saludables. Durante un período de introducción de 4 semanas, simple ciego con placebo, se distribuyó a los sujetos para que consumieran una dieta calórica deficitaria de 500kcal/diarias que proveyó el 30% de las calorías diarias totales en la forma de grasa. Los pacientes que cumplieron al menos el 70% (determinado por el recuento de cápsulas) fueron estratificados de acuerdo con la pérdida inicial de peso ( < 2kg, ≥2kg); 668 fueron randomizados para recibir orlistat en una dosis de 120mg y 224 pacientes para recibir placebo 3 veces al día con las comidas durante 1 año. La dieta hipocalórica fue seguida durante el primer año del estudio. Al año, los pacientes tratados con orlistat que alcanzaron el 70% del cumplimiento fueron nuevamente randomizados para recibir orlistat 60mg, orlistat 120mg o placebo durante 3 veces al día durante un año más; los pacientes tratados con placebo continuaron recibiéndolo. En un esfuerzo para estabilizar el peso corporal, la ingesta dietaria de todos los sujetos fue modificada de una dieta hipocalórica a una dieta de mantenimiento de peso para el segundo año. A todos los pacientes se les solicitó asistieran 4 veces al año a sesiones de asesoramiento dietario y de modificación del comportamiento. El objetivo primario fue el cambio en el peso del cuerpo. Los objetivos secundarios incluyeron concentraciones de suero de colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos, glucosa en ayunas e insulina, así como disminuciones del contorno de la cintura de pie y de la presión sanguínea. También se evaluaron las concentraciones de suero de vitaminas solubles en grasa y el tiempo de protrombina (para evaluar el estado de la vitamina K). Durante la introducción de placebo de 4 semanas, los pacientes perdieron aproximadamente 2,3kg y tuvieron una disminución del 8% en el colesterol total y LDL. Al fin del primer año, 59% (133) de los pacientes en el grupo placebo y 69% (458) pacientes tratados con orlistat permanecieron en el estudio. Las razones para retirarse fue similar entre ambos grupos. Los pacientes tratados con orlistat perdieron un promedio de 8,8kg, lo que fue estadísticamente mayor que la pérdida media de 5,8kg en el grupo placebo (p > 0,001). Además, el 65,5% y el 38,9% de los pacientes tratados con orlistat experimentaron reducciones superiores al 5% y al 10% en el peso corporal base (antes de la introducción de placebo respectivamente), mientras que solamente el 43,6% y el 24,8% del grupo placebo alcanzó estos grados de pérdida de peso. Hacia el fin del segundo año, los pacientes de ambos grupos habían recuperado algo de peso, pero aquellos que habían recibido orlistat 120mg recuperaron significativamente menos (35,2% de recupero) que aquellos que habían recibido 60mg (51,3%) o placebo (63,4%). 34% de los pacientes tratados con una dosis más alta de orlistat durante dos años mantuvieron una pérdida de peso de más del 10% desde la base, comparado con el 17% de los pacientes que recibieron placebo (p=0,02). Comparado con el colesterol total medio de las cuatro semanas del período de inicio con placebo, los valores aumentaron en todos los grupos al fin del segundo año. Sin embargo, los pacientes que recibieron orlistat 120mg tuvieron aumentos significativos menores del colesterol total comparado con aquellos que recibieron placebo (191mg/dl aumentado a 195mg/dl versus 193mg/dl aumentado a 201mg/dl; p < 0,001). De igual manera, después del período de inicio con placebo las concentraciones de los niveles de glucosa sérica en ayunas no aumentaron tanto en los sujetos que tomaban orlistat 120mg como en el grupo placebo (101mg/dl aumentando a 120mg/dl versus 101mg/dl aumentado a 104mg/dl, p=0,001). Las concentraciones de insulina en ayunas se redujeron significativamente de un promedio de 84 a 66,5pmol/l con orlistat 120mg, comparado con un promedio de 86,4 al 86,3pmol/l con placebo al finalizar el segundo año. No hubo diferencias en las concentraciones de HDL entre los grupos en tratamiento y las presiones sanguíneas sistólicas y diastólicas estuvieron esencialmente invariables. El contorno medio de la cintura disminuyó significativamente en el grupo tratado con orlistat (placebo 2,38cm, orlistat 4,52cm p < 0,05). El número total de eventos adversos fue similar entre los grupos; no obstante, el grupo tratado con orlistat informó eventos gastrointestinales más frecuentes. Por ejemplo, 79% de estos pacientes, comparados con el 59% de aquellos que recibieron placebo, informaron al menos descarga (40,1%), deposición aceitosa, urgencia fecal (29,7%), deposiciones grasosas o aceitosas (19,8%), evacuación aceitosa (14,3%), incontinencia fecal (11,1%) y defecación incrementada (11,1%). Estos eventos informados durante el segundo año de tratamiento tuvieron una intensidad suave y decreciente. Suplementos de vitaminas se suministraron a pacientes en quienes las concentraciones de vitaminas en suero cayeron por debajo del rango de referencia estándar, que incluyó el 14,1% de los pacientes tratados con placebo. Los sujetos en el segundo estudio incluyeron 688 pacientes (IMC promedio kg/m², peso promedio 99kg) vistos en centros de tratamiento en toda Europa. Después de completar la fase inicial de cuatro semanas con placebo y de recibir instrucciones para seguir una dieta hipocalórica, 345 pacientes fueron randomizados para recibir orlistat 120mg y 345 para recibir placebo durante un año. Los pacientes de ambos grupos nuevamente randomizados al finalizar el primer año para continuar o con el mismo régimen o para recibir el tratamiento alternativo por un año más. Durante el segundo año se modificó la dieta para mantenimiento del peso. La pérdida de peso después de un año de tratamiento con orlistat fue ligeramente mayor que la del estudio precedente. Estos pacientes perdieron un peso promedio de 10,3kg, comparado con 6,1kg del grupo placebo (p < 0,001). El 9% de los pacientes tratados con orlistat, comparado con el 2% en el grupo placebo, perdieron más del 20% de su peso corporal inicial y 29,5% perdió entre el 10% y el 20%, comparado con el 15,6% en el grupo placebo. Al fin del ensayo, 57% de los pacientes que recibieron orlistat durante 2 años consecutivos mantuvieron una pérdida de peso mayor que el 5% del inicio (antes del inicio de placebo). La recuperación de peso para los pacientes que pasaron de orlistat a placebo durante el segundo año fue significativamente mayor que para los pacientes que continuaron con el tratamiento activo (diferencia media 2,4kg, p < 0,001). Los pacientes que recibieron placebo durante 2 años consecutivos tuvieron aumentos graduales en el colesterol total y LDL cercano hacia las concentraciones base, y aquellos que recibieron orlistat mantuvieron reducciones significativas al finalizar el segundo año. Las concentraciones de colesterol medio total en el grupo tratado con orlistat fueron de 223mg/dl al inicio, 208mg/dl al momento de la randomización y 205,3mg/dl al final del segundo año; los valores de LDL medios respectivos fueron de 147,7; 137,3 y 133,8mg/dl. No hubo cambios significativos en los niveles de HDL. La presión sanguínea se redujo significativamente en el grupo tratado con orlistat en comparación con el grupo placebo después de dos años; pero el tamaño del efecto fue menor. Las presiones promedios sistólica y diastólica en los grupos tratados con orlistat fueron de 133 y 85mm de Hg en el inicio, comparado con 132 y 85mm de Hg en el grupo placebo, 129 y 82mm de Hg al momento de la randomización, comparado con 128 y 85mm de Hg en el grupo placebo y 127 y 80mm de Hg al final del ensayo, comparado con 129 y 82mm de Hg en el grupo placebo. Los índices de abandono general fueron mayores en el grupo placebo (83 pacientes) que en el grupo tratado con orlistat (61 pacientes). Sin embargo, los abandonos debidos a eventos gastrointestinales adversos, fueron más comunes en los pacientes tratados con orlistat (3,5% versus 0,6%). En general, los efectos adversos y los requerimientos de reemplazo de vitaminas fueron similares a aquellos informados en el ensayo realizado en Estados Unidos. Los resultados de estos dos ensayos clínicos suministraron evidencia de que orlistat es más efectivo que el placebo en la promoción y el mantenimiento de la pérdida de peso. Sin embargo varios factores deben ser considerados cuando se formulan decisiones clínicas basadas en estos datos. Los efectos de la droga sobre el peso del cuerpo pueden ser diferentes en prácticas clínicas generales que en ensayos de investigación. Los pacientes alistados en los ensayos fueron expuestos a un amplio y continuo asesoramiento dietario y modificaciones de la conducta. Se cree que tales recursos tienen un impacto sustancial sobre la pérdida total de peso, pero pueden no estar disponibles fácilmente o consistentemente aplicados en la mayoría de los ambientes clínicos. Los sujetos de estos ensayos fueron seleccionados por su adhesión a la terapia durante el período introductorio de 4 semanas. La selección por adhesión nuevamente fue aplicada después de 1 año de tratamiento, cuando los sujetos fueron randomizados nuevamente. Así, las pérdidas de peso informadas en los estudios representan un ideal y la pérdida de peso real podría ser considerablemente más pequeña cuando orlistat es suministrado en ausencia de modificaciones de la conducta organizada y sin una selección de los sujetos. Se informó pérdida de peso total desde el inicio del período introductorio de placebo de 4 semanas. La mejor adhesión a restricciones dietarias y, en consecuencia, la más rápida pérdida de peso, generalmente ocurre durante el primer mes de terapia. Por consiguiente, las reducciones de peso que pueden ser atribuidas solo a orlistat pueden ser menores a las informadas en estos estudios. Sin embargo, se debe notar que el cambio de una dieta hipocalórica a una de mantenimiento puede haber contribuido a recuperar peso durante el segundo año de estos estudios. Orlistat puede no beneficiar a todos los pacientes. La pérdida de peso en estos estudios fue sumamente variable. La conversión de datos de la desviación Standard a ± medias (SD) indica más claramente el grado de la pérdida de peso. Por ejemplo, cuando el error Standard de la media (SEM) es convertido a la desviación Standard, el rango de la pérdida de peso final del primer año varió de 8,76 ± 0,37kg a 8,76 ± 9,48kg en el ensayo realizado en los Estados Unidos. Esto sugiere que algunos pacientes respondieron más favorablemente a orlistat que otros. Las características de los pacientes que pueden tener respuesta más probable no han sido identificadas. Aunque los efectos adversos gastrointestinales en ambos estudios fueron suaves o moderados en gravedad, algunos pacientes pueden no estar dispuestos a tolerarlos, ya que son comunes y más severos a principios del tratamiento, antes de la pérdida de peso sustancial. En el estudio realizado en Estados Unidos, el índice de abandonos en un año fue del 9,1%, comparado con solamente el 4,0% en el grupo placebo. En el ensayo de los Estados Unidos, el 4,9% de los pacientes en el grupo placebo abandonó durante el primer año debido a falla del tratamiento, mientras que en el grupo de pacientes tratado con orlistat por esta razón solo abandonó el 0,9%. Los beneficios de la droga a largo plazo en la salud no son claros como son los beneficios logrados de reducciones modestas de peso. Después de 2 años de terapia continua, los pacientes perdieron un promedio del 4,5% del peso inicial del cuerpo (4kg). Aunque las reducciones de peso se informaron para mejorar los factores de riesgo relativos a la obesidad, el efecto sobre la mortalidad aún no se ha determinado. Tipo diabetes 2: el efecto del agente sobre la pérdida de peso y el control glucémico en 211 pacientes con el tipo de diabetes 2 fue evaluado en un estudio doble-ciego, randomizado controlado a placebo de 57 semanas. Los pacientes (promedio IMC 34kg/m², peso 99kg) con un promedio de hemoglobina A1c de 8,1% que fueron estabilizados tanto con gliburida o con glipizida fueron sometidos a un período introductorio de 5 semanas con placebo con una dieta hipocalórica, después de la cual 163 fueron randomizados para recibir orlistat 120mg y 159 fueron randomizados para recibir placebo 3 veces al día durante 57 semanas. La meta del resultado primario fue el peso, las medias de resultado secundario fueron el control de la glucemia, las concentraciones de lípidos y el contorno de la cintura. Al final del período de introducción de 5 semanas de placebo, ambos grupos experimentaron una reducción del peso de aproximadamente 2kg y una disminución de las concentraciones de glucosa en ayunas de 17-20mg/dl. Después de 57 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron orlistat tuvieron una pérdida de peso más sustancial que los de la base (6,19 versus 4,31kg p < 0,001), 48% de ellos perdiendo 5% o más del peso base, comparado con el 22,6% de aquellos recibiendo placebo (p < 0,001). La glucosa en sangre en ayunas se mantuvo en el grupo orlistat relativamente constante al finalizar las 57 semanas (disminución de 0,36mg/dl), mientras que los pacientes del grupo placebo tuvieron un aumento medio de 9,7mg/dl (p < 0,001). Los pacientes tratados con orlistat con concentraciones de glucosa en sangre base mayores a los 140mg/dl experimentaron el mayor beneficio (disminución media de 8,4mg/dl). Ellos también tuvieron reducciones significativamente mayores de HbA1c (disminución media 0,28% versus 18% p < 0,001), para pacientes que tienen concentraciones de HbA1c arriba del 8% mostrando el beneficio mayor (disminución media 0,53%). Las dosificaciones de gliburida y glipizida también disminuyeron al 23% en los pacientes tratados con orlistat en comparación con el 9% del grupo placebo (p < 0,0019). Los efectos adversos, los promedios de deserción y los requerimientos de suplementación vitamínica fueron similares a aquellos informados previamente. Orlistat fue efectivo en la reducción del peso y en la mejoría del control de glucemia en pacientes con diabetes tipo 2. La pérdida de peso es más difícil de lograr para los pacientes diabéticos porque algunos tratamientos farmacológicos pueden resultar en un aumento de peso (sulfonilureas, insulina). Además, como se esperaba, la pérdida de peso lograda con orlistat en estos pacientes no fue tan grande como en pacientes sanos obesos. Puede discutirse que la mejora del control de glucemia fue meramente resultado de la pérdida de peso. Sin embargo, el grupo placebo experimentó una pérdida de peso promedio de 4kg al fin de las 57 semanas, y esto fue acompañado por aumentos tanto en la glucosa en sangre como en las concentraciones de HbA1c. Esto sugiere que orlistat puede tener un efecto adicional por encima del de la dieta sola en mejorar el control de la glucemia. Un ensayo a largo plazo para valorar su rol en la prevención del desarrollo del tipo 2 de diabetes en pacientes obesos está en camino. Mantenimiento del peso: la utilidad de orlistat en el mantenimiento del peso después de una dieta convencional fue examinada en un estudio de 1 año en sujetos obesos, quienes pudieron perder el 8% o más de su peso corporal inicial con una dieta hipocalórica de 6 meses de duración. Durante el período de reducción de peso de 6 meses, 1.313 sujetos saludables obesos (IMC-28-43kg/m²) fueron instruidos para realizar una dieta hipocalórica y recibieron asesoramiento intenso, terapia sobre modificación de conducta y aliento para realizar actividad física. De los 729 sujetos que alcanzaron la pérdida de peso objetivo, 181 fueron randomizados para recibir placebo tres veces al día con las comidas durante un año. Los requerimientos metabólicos fueron valorados para todos los pacientes y una dieta de mantenimiento armada para prevenir más pérdida de peso y minimizar la recuperación de peso fue desarrollada para el resto del estudio. Se continuó con el asesoramiento dietario y la terapia para las modificaciones en la conducta. La cifra promedio de pérdida de peso durante la fase de dieta de 6 meses fue de 10kg entre todos los grupos. Durante el año siguiente, todos los grupos experimentaron nuevamente una recuperación de peso. Los sujetos que recibieron orlistat 120mg recuperaron la menor cantidad (32,5%), lo cual fue estadísticamente significativo comparado con el grupo placebo (recuperación del 56%, p < 0,001). Aquellos que recibieron orlistat 30mg tuvieron una recuperación promedio de 53,3% desde el momento de la randomización y el grupo que tomó 60mg recuperó el 47,2% consistente con una relación positiva de respuesta a la dosis. El colesterol total y el LDL permanecieron entre 5-7% más bajos que los de la base en todos los sujetos tratados con orlistat, pero aumentó en aquellos que recibieron placebo. El grupo que tomó orlistat 120mg registró la disminución mayor del colesterol total (8%) y LDL (7%) después de 52 semanas. No hubo diferencias significativas entre los grupos en HDL, presión sanguínea o contorno de la cintura. El perfil de tolerabilidad y seguridad de orlistat fue similar a aquella informada en ensayos previos. Resultados de este estudio surgieron que orlistat 120mg tres veces al día minimiza la recuperación de peso después de una terapia de dieta convencional. Como en estudios previos, estos resultados pueden haber sido afectados por el cambio a una dieta de mantenimiento. Resultados más favorables pueden haber sido obtenidos si se hubiera continuado una dieta hipocalórica por más de 6 meses. El gran número de pacientes (584) que no estuvieron en condiciones de alcanzar la reducción de peso deseada objetivo con dieta solamente enfatiza la necesidad de opciones adicionales para el manejo de la obesidad. Destino en el organismo (farmacocinética): datos provenientes de estudios utilizando orlistat radiomarcado tanto en individuos obesos como en no obesos indican que la droga no se absorbe apreciablemente en la circulación sistémica. Después de una dosis simple de orlistat 50 a 360mg, se produjeron aproximadamente dentro de las 48 horas concentraciones máximas de plasma de total radioactividad. En el momento de alcanzar la máxima radioactividad, las concentraciones de plasma de orlistat estuvieron por debajo del límite detectable del ensayo de 5ng/ml. En estudios de dosis múltiple, utilizando un ensayo más sensitivo con un límite menor de detección equivalente a 0,20ng/ml, la detección de orlistat en el plasma humano fue frecuente, concentraciones mesurables menores fluctuando entre 0,20-8,8ng/ml. Tampoco hubo evidencia de acumulación de la droga en pacientes tratados con una dosis de 120mg tres veces al día por un período de hasta 2 años. Por todo ello, se opina que las acciones farmacológicas de orlistat son ejercidas en el tracto gastrointestinal. El metabolismo del agente parece producirse en la pared gastrointestinal. Basado en datos provenientes de estudios realizados en pacientes obesos con orlistat radiomarcado, fueron identificados dos metabolitos principales, el M1 con un anillo de lactona de cuatro miembros hidrolizados, y el M3. Estos metabolitos responden aproximadamente por el 24% del total de la radioactividad en el plasma, con las concentraciones medias de 26ng/ml y 108ng/ml para el M1 y el M3 respectivamente, después de pasadas 2-4 horas de la administración de la droga. El metabolito primario M1 tiene una vida media relativamente, corta de aproximadamente 3 horas; la vida del metabolito M3 es de aproximadamente 13 horas. Tanto el metabolito M1 como el M3 contienen en sus estructuras químicas de la lactona b de anillo abierto. Debido a sus muy bajas concentraciones de plasma y a los datos suministrados que indican que el anillo de lactona b es necesario para la inhibición de la lipasa, se los considera farmacológicamente inactivos. Orlistat se excreta casi completamente por la vía fecal. Después de una dosis oral de orlistat 360mg en individuos en peso normal y en sujetos obesos. Aproximadamente el 97% de la droga fue recuperada en heces, con un 83% como droga no modificada. Menos del 2% se recuperó en orina y la excreción completa de la radioactividad total se produjo a los 3-5 días posteriores a la administración.

Indicaciones.

Tratamiento a largo plazo de la obesidad en pacientes definidos clínicamente como obesos, incluidos los que presentan factores de riesgo asociados a la obesidad, junto con dieta hipocalórica moderada. Orlistat está indicado para el tratamiento a largo plazo, junto a una dieta hipocalórica moderada, de pacientes obesos (IMC mayor de 30) o con sobrepeso (IMC: 25-29,9), incluidos los que presentan factores de riesgo asociados con la obesidad. El tratamiento de orlistat conduce a una mejoría de los factores de riesgo y de los trastornos asociados con la obesidad, como hipercolesterolemia, diabetes mellitus no insulinodependiente, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia e hipertensión, así como a una reducción de las grasas viscerales.

Dosificación.

Adultos: la dosis recomendadas de orlistat es de una cápsula de 120mg que debe ser administrada inmediatamente antes, durante o hasta una hora después de cada comida principal. Si una comida no se toma o no contiene grasa, debe omitirse la dosis de orlistat. El paciente debe seguir una dieta nutricionalmente equilibrada, moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30% de las calorias provenientes de las grasas. Se recomienda que la dieta sea rica en frutas y verduras. La ingesta diaria de grasa, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales. La dosis de orlistat superiores a 120mg tres veces al día no han demostrado un beneficio adicional. El efecto de orlistat se traduce en un aumento de la grasa fecal, que se aprecia ya a las 24-48 horas de la administración. Tras la descontinuación de la terapia, el contenido de grasa fecal retorna generalmente a los niveles anteriores en un intervalo de 48 a 72 horas. No hay datos de eficacia y seguridad de más de 2 años. Por ello, la duración del tratamiento no debe exceder de este tiempo. Pacientes especiales: no se ha estudiado el efecto de orlistat en pacientes con trastornos hepáticos y/o renales, niños ni ancianos. Orlistat no está destinado para su uso en niños.

Contraindicaciones.

Síndrome de malabsorción crónica. Colestasis. Lactancia. Hipersensibilidad conocida al orlistat o a algún otro de los componentes de la formulación. No se recomienda el uso de orlistat durante el embarazo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas al orlistat son principalmente de naturaleza gastrointestinal. Durante el primer año de tratamiento, las reacciones comúnmente observadas fueron manchas oleosas procedentes del recto (el 27% de los pacientes), flatulencia con descarga fecal (el 24% de los pacientes), urgencia fecal (el 22% de los pacientes), heces grasas/oleosas (el 20% de los pacientes), evacuación oleosa (el 12% de los pacientes), aumento de la defecación (el 11% de los pacientes) e incontinencia fecal (el 8% de los pacientes). La incidencia de efectos adversos se redujo con el uso prolongado de orlistat. Otras reacciones adversas observadas después del tratamiento con una frecuencia > 2% de los pacientes y una incidencia > 1% superior a la de los que recibieron placebo fueron: sistema gastrointestinal: dolor o molestias abdominales, flatulencia, heces líquidas, heces blandas, dolor o molestia rectal, alteraciones en los dientes y en las encías. Sistema respiratorio: infección de las vías respiratorias altas y bajas. Mecanismos de resistencia: gripe. Sistema nervioso central: cefalea. Trastornos reproductivos: irregularidad menstrual. Trastornos psiquiátricos: ansiedad. Generales: fatiga. Alteraciones del sistema urinario: infección de las vías urinarias.

Precauciones.

En ensayos clínicos, la disminución de peso producida por el tratamiento con orlistat fue menor en pacientes con diabetes tipo II que en pacientes no diabéticos. El tratamiento antidiabético debe estar estrechamente monitorizado cuando se administre orlistat. El tratamiento con orlistat puede alterar potencialmente la absorción de vitaminas liposolubles (A, D, E, K). En la inmensa mayoría de los pacientes que recibieron hasta dos años de tratamiento con orlistat en ensayos clínicos, los niveles de las vitaminas A, D, E y K y betacaroteno permanecieron dentro de los valores normales. Con el fin de garantizar una nutrición adecuada, se debe aconsejar a los pacientes sometidos a un control de peso que tomen una dieta rica en frutas y verduras, y se considerará la conveniencia de administrar un suplemento polivitamínico. Si se recomienda dicho suplemento, deberá tomarse por lo menos dos horas después de la administración de orlistat o a la hora de acostarse. Se debe aconsejar a los pacientes que sigan las recomendaciones dietéticas que les sean dadas. Si orlistat se toma con una dieta rica en grasas (por ej.: en una dieta de 2.000kcal/día, > 30% de las calorías provenientes de grasas equivalente a > 67g de grasa) puede aumentar la posibilidad de reacciones gastrointestinales. La ingesta diaria de grasa debe distribuirse entre las tres comidas principales.

Interacciones.

Ante la ausencia de estudios sobre interacciones farmacocinéticas, no se recomienda la administración concomitante de orlistat con fibratos, acarbosa, biguanidas o anoréxicos. Cuando se administre warfarina u otros anticoagulantes con orlistat (dosis altas y tratamientos a largo plazo), deberán monitorizarse los valores del INR. No se han observado interacciones con digoxina, fenitoína, anticonceptivos orales, nifedipino GITS, nifedipino de lenta liberación ni alcohol. Pravastatina: si se administra Orlistat a pacientes que toman pravastatina, existe un riesgo aumentado (dosis - dependiente) de que se manifiesten efectos adversos de la pravastatina, incluida la rabdomiólisis debido a un aumento de la concentración plasmática de pravastatina que puede llegar al 30%. Por ello, puede ser necesario ajustar la dosis de pravastatina. Vitaminas y betacaroteno: debe tenerse en cuenta la disminución de la absorción de la vitamina D, E y del betacaroteno. Embarazo y lactancia: en los estudios de reproducción animal no se observan efectos teratógenos con orlistat. En ausencia de efectos teratógenos en los animales, no se preveen malformaciones en el ser humano. Hasta ahora, los fármacos causantes de teratogenia en el hombre han demostrado ser teratógenos en animales cuando se han realizado estudios bien dirigidos en dos especies. Por el momento, hay datos insuficientes con orlistat en mujeres embarazadas que permitan una evaluación del potencial del fármaco para provocar malformaciones fetales o toxicidad fetal. Por tanto, no se recomienda el uso de orlistat durante el embarazo. Orlistat está contraindicado durante la lactancia ya que se desconoce si pasa a la leche materna.

Sobredosificación.

No se han presentado sobredosis con orlistat. Se han estudiado en individuos con peso normal y obesos dosis únicas de 800mg y múltiples de hasta 400mg tres veces al día durante 15 días, sin que hubiera hallazgos adversos significativos. Además se han administrado dosis de 240mg tres veces al día durante 6 meses a pacientes durante 6 meses a pacientes obesos. En caso de sobredosis importantes de orlistat, se recomienda observar al paciente durante 24 horas. Según los estudios realizados con humanos y animales, cualquier efecto sistémico atribuible a la capacidad del orlistat de inhibir las lipasas debe ser rápidamente reversible.

Presentación.

Envase conteniendo: SYMFONA 120mg de orlistat x 21 cápsulas; SYMFONA 120mg de orlistat x 42 cápsulas; SYMFONA 120mg de orlistat x 84 cápsulas.