TALOL

SAVAL

Antihiperuricemiante.

Composición.

Cada comprimido de TALOL contiene: Alopurinol 300 mg. Excipientes c.s. Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, polividona, estearato de magnesio.

Farmacología.

Alopurinol es un isómero estructural de la hipoxantina que afecta el catabolismo de purinas sin interrumpir la síntesis de nucleótidos de purina o de la síntesis de ácidos nucleicos. Alopurinol reduce la producción de ácido úrico por inhibición de las reacciones bioquímicas que preceda a su formación, disminuyendo así las concentraciones séricas y urinarias de ácido úrico. El fármaco también inhibe la síntesis de novo de purinas a través de un mecanismo de retroalimentación, un efecto que requiere la presencia de la enzima hipoxantina guanina fosforibosiltransferasa. Sin embargo, los pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan y un pequeño porcentaje de adultos con deficiencia de esta enzima, no se benefician de este efecto farmacológico de Alopurinol. Alopurinol es metabolizado principalmente a Oxipurinol, que también es un inhibidor de la xantina oxidasa. Mecanismo de acción: Alopurinol reduce la producción de ácido úrico por inhibición de la xantina oxidasa, enzima responsable de la conversión de hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico, obteniéndose una reducción en las concentraciones plasmáticas y urinarias de ácido úrico. Perfil farmacocinético: Absorción: Aproximadamente entre el 80% al 90% de la dosis oral es absorbida en el tracto gastrointestinal. Concentraciones pico se observan a las 1,5 horas. Distribución: Posee un volumen de distribución de 1,6 a 2,43 L/kg. El volumen de distribución de Alopurinol en sujetos geriátricos no varía respecto del de sujetos jóvenes, el volumen de distribución de Oxipurinol es menor en sujetos geriátricos. La unión a proteínas plasmáticas es < 1%. Metabolismo: Un 70% de la dosis es metabolizada por el hígado, Alopurinol es rápidamente oxidado a Oxipurinol, metabolito activo ligeramente menos potente que Alopurinol en su capacidad de inhibir la xantina oxidasa. Oxipurinol presenta menor actividad en pacientes geriátricos que en jóvenes. Aproximadamente el 10% de la dosis administrada se metaboliza a ribósido de Alopurinol, otro metabolito del fármaco cuya actividad se desconoce. Excreción: El clearance renal es de 30 ml / minuto. Oxipurinol tiene un clearance renal medio de 16,5 ml/min (9% al 21% de la tasa de filtración glomerular) y una excreción renal del 69% a 76%. El clearance de Oxipurinol incrementa en concomitancia con medicamentos uricosúricos. La excreción renal de Alopurinol corresponde aproximadamente al 80%. Este 80% de la dosis se recupera en la orina tras 24 horas de la administración oral, entre un 8% a 12% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado, el 45% a 76% de la dosis se excreta como Oxipurinol. Aproximadamente entre el 10% y el 20% se excreta por las heces. El clearance total es de 15,7 ml/min/kg. La eliminación de Oxipurinol puede reducirse en pacientes de edad avanzada a causa de una disminución de la función renal dependiente de la edad, y en sujetos normales que mantengan una dieta baja en proteínas. Posee un tiempo de vida media de 1 a 2 horas, mientras que Oxipurinol, tiene un tiempo de vida media de 15 a 25 horas. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes con alteración renal: El clearance de Alopurinol y Oxipurinol está muy reducido en pacientes con pobre función renal, lo que conduce a niveles plasmáticos más elevados en tratamiento crónico. Los pacientes con alteración renal con valores de clearance entre 10 y 20 ml/min mostraron concentraciones plasmáticas de Oxipurinol de, aproximadamente, 30 mg/l tras tratamiento prolongado con 300 mg de Alopurinol al día. Esta es la concentración que se alcanzaría con dosis de 600 mg/día en pacientes con función renal normal. En consecuencia, se requiere una reducción de dosis de Alopurinol en pacientes con insuficiencia renal. Personas de edad avanzada: No es probable que se altere la cinética del fármaco si no es por deterioro de la función renal. Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad: Mutagenicidad: Estudios citogenéticos han demostrado que Alopurinol no induce aberraciones cromosómicas en células sanguíneas humanas, in vitro a concentraciones superiores a 100 mg/ml e in vivo hasta dosis de 600 mg/día durante una media de 40 meses. Resultados de estudios bioquímicos o citológicos sugieren fuertemente que Alopurinol no tiene efectos deletéreos sobre el ADN en cualquier estadio del ciclo celular y no es mutagénico. Carcinogenicidad: No se ha encontrado evidencia de carcinogenicidad en ratones y ratas tratadas con Alopurinol durante 2 años. Teratogenicidad: Aparecieron anomalías fetales en un estudio en ratones tratados intraperitonealmente con dosis de 50 ó 100 mg/kg los días 10 ó 13 de gestación. Sin embargo, no se observaron alteraciones en un estudio similar en ratas con una dosis de 120 mg/kg el día 12 de gestación. No se produjeron efectos teratógenos en estudios con dosis altas de Alopurinol por vía oral en ratones hasta 100 mg/kg/día, ratas hasta 200 mg/kg/día y conejos hasta 150 mg/kg/día durante los días 8 hasta 16 de gestación. Un estudio in vitro empleando glándulas salivales de feto de ratón en cultivo para detectar embriotoxicidad indicó que no cabe esperar que Alopurinol cause embriotoxicidad sin causar también toxicidad materna.

Indicaciones.

Gota: para disminuir las concentraciones séricas y urinarias de ácido úrico en el manejo de gota primaria o secundaria cuando drogas uricosúricas no son adecuadas. No se recomienda en el manejo de hiperuricemia asintomática. Desórdenes neoplásicos mieloproliferativos: usada profilácticamente para reducir la severidad de la hiperuricemia, los depósitos tisulares de uratos y la nefropatía por ácido úrico secundaria a desórdenes como: leucemia, linfoma, sarcoma osteogénico, linfosarcoma, etc., y a destrucción tisular después de quimioterapia o radioterapia. Cálculos renales de oxalato de calcio de ácido úrico recurrentes.

Dosificación.

Vía oral. Dosis: según prescripción médica. Se administra por V.O. Usualmente una sola dosis después de comida. Dosis mayores de 300 mg/día deben ser divididas. Gota: dosis inicial: 100 mg/día. Incrementar a razón de 100 mg/semana hasta que la concentración sérica de uratos disminuya a 6 mg/dl o menos, o hasta alcanzar la máxima dosis recomendada de 800 mg/día. Dosis usuales en gota moderada: 200-300 mg/día, en gota severa: 400-600 mg/día. Después de controlar las concentraciones de uratos, la dosis puede reducirse a 300 mg/día. La dosis mínima efectiva es de 100-200 mg/día. La terapia debe continuarse indefinidamente. Desórdenes neoplásicos mieloproliferativos: adultos: para prevenir nefropatía aguda por ácido úrico: 600-800 mg/día por 2-3 días, 1-2 días antes de iniciar quimioterapia. Niños menores de 6 años: 150 mg/día. Niños de 6-10 años: 300 mg/día. Luego de 48 horas la dosis debe ser ajustada según la respuesta. Cálculos renales: dosis inicial: 200-300 mg/día. Dosis de mantenimiento debe ser ajustada dependiendo de los valores de ácido úrico en orina de 24 horas.

Contraindicaciones.

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a Alopurinol o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No utilizar concomitante a Didanosina.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos a nivel cardiovascular incluyen arteritis necrotizante, vasculitis, arteritis acompañado de eritema multiforme con dermatitis exfoliativa, vasculitis cerebral, hipertensión, angina y bradicardia. Los efectos adversos a nivel dermatológico incluyen hipersensibilidad cutánea (con presencia de rash, fiebre, escalofríos, leucopenia o leucocitosis, eosinofilia, artralgia y prurito), erupción maculopapular, eritroderma, dermatitis exfoliativa, rash, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustuloderma toxico inducido por medicamentos, rash eritematoso, granuloma anular, reacción liquenoide oral, aloopecia, decoloración del cabello. Los efectos adversos a nivel gastrointestinal incluyen diarrea, náuseas, malestar abdominal, vómitos, excesiva pérdida de peso, anorexia, hematemesis recurrente, esteatorrea, estomatitis, cambios en los hábitos intestinales. Los efectos adversos a nivel hematológicos incluyen eosinofília, leucocitosis, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica, depresión de la medula ósea mielosupresión, aplasia de las células rojas. Los efectos adversos a nivel hepático incluyen elevación de la fosfatasa alcalina, elevación de las transaminasas (ALT/AST), ictericia colestásica, hepatitis granulomatosa, necrosis hepática, hiperbilirrubinemia; hepatomegalia, hepatitis, hepatotoxicidad, falla hepática. Los efectos adversos a nivel inmunológico incluyen reacciones de hipersensibilidad a Alopurinol, reacción de sensibilidad cruzada al mismo y en muy raros casos linfadenopatía angioinmunoblástica. Los efectos adversos a nivel músculo-esquelético incluyen incremento en la frecuencia de los ataques gotosos durante el inicio del tratamiento, artralgias, hipotonía. Entre los trastornos del metabolismo y de la nutrición se encuentran diabetes mellitus e hiperlipemia. Los efectos adversos a nivel neurológico incluyen neuropatía periférica, meningitis aséptica, neuropatía axonal periférica, coma, parálisis, ataxia, parestesia, cefalea, alteración del gusto y somnolencia. Los efectos adversos a nivel ocular incluyen catarata, lesión de la estructura macular del ojo, alteraciones visuales. Los efectos adversos a nivel renal son función renal alterada, cistitis, nefritis intersticial granulomatosa aguda, nefrolitiasis, falla renal, necrosis tubular, hematuria, uremia. Entre los trastornos del aparato reproductor y de la mama se encuentra infertilidad masculina, disfunción eréctil y ginecomastia. Otros efectos adversos son angioedema, el que está vinculado a una reacción de hipersensibilidad, urolitiasis, fiebre, edema, furunculosis, malestar general, astenia, vértigo, depresión.

Precauciones.

Ante el primer signo de reacción alérgica, se debe discontinuar la terapia con Alopurinol. Debe ser usada con mucha precaución en pacientes con insuficiencia renal y discontinuarse o disminuirse la dosis si la función renal continúa en deterioro. Debe monitorizarse el funcionamiento hepático y renal y realizarse un conteo hematológico completo y diferenciado antes y durante la terapia ya que puede presentarse trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica particularmente en este grupo de pacientes. La terapia concomitante de Alopurinol con Azatioprina o con Mercaptopurina, requieren un ajuste de dosis. Se debe mantener una ingesta de líquidos adecuada para obtener una producción de orina diaria de al menos 2 litros en adultos. La hiperuricemia asintomática per se no es una indicación de Alopurinol. Las modificaciones en la dieta, y en la ingesta de líquidos junto con el control de la causa subyacente pueden corregir la alteración clínica. Si otras situaciones sugieren la necesidad de Alopurinol se debe empezar con dosis bajas (50 -100 mg/día) para reducir el riesgo de reacciones adversas. Sólo se debe aumentar si la respuesta del urato sérico no es satisfactoria. Se debe tener precaución especial si la función renal está alterada. Deben observarse cuidadosamente los pacientes que reciben Alopurinol y tratamiento para la hipertensión o insuficiencia cardiaca por ejemplo: diuréticos tiazídicos o inhibidores de la ECA, ya que pueden presentar alteraciones concurrentes en la función renal. Deben administrarse cantidades abundantes de líquido. La droga puede producir somnolencia o letargo, lo que puede disminuir la habilidad de realizar tareas que requieran concentraciones y alerta. Es mejor tolerada si se ingiere después de las comidas. Se debe evitar ingerir vitamina C para evitar la acidificación de la orina. Para prevenir los ataques de gota, se debe evitar la cerveza, vino, bebidas alcohólicas en general y las comidas ricas en purina, como anchoas, sardinas, hígado, riñón, lentejas y los alimentos dulces. Suspender la droga y consultar inmediatamente con el médico al primer signo de rash, dolor al orinar, hematuria, irritación de los ojos o hinchazón de los labios o boca. Precaución en pacientes con clearance de urato disminuido, ya que existe riesgo de que esta condición empeore, mantener al paciente bajo monitoreo, se recomienda realizar ajustes de dosis. Embarazo y lactancia: Embarazo: Categoría C (en todos los trimestres). Los estudios en animales no revelan efectos adversos sobre el feto (ni teratogénicos, embriocida u otros) no existen estudios controlados en mujeres. Alopurinol podría administrarse sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. Lactancia: Alopurinol pasa a la leche materna. Evidencia científica habla de riesgo mínimo para el infante cuando la madre usa Alopurinol durante la lactancia.

Interacciones.

La coadministración de hidróxido de aluminio con Alopurinol disminuye la efectividad terapéutica de este último. La concomitancia de Alopurinol con Amoxicilina o Ampicilina incrementa el riesgo de rash cutáneo asociado a la administración de estas penicilinas semisintéticas, debe evitarse esta combinación de medicamentos. La administración simultánea de Alopurinol con Anisindiona, Fenprocoumona o Warfarina incrementa el riesgo de sangrado por lo que dichos pacientes deben ser controlados cuidadosamente. La concomitancia de Alopurinol con Azatioprina o Mercaptopurina puede producir la toxicidad de la droga concomitante (incremento del riesgo de depresión de la medula ósea, vómitos, náuseas), se requieren ajustes de dosis de Azatioprina o Mercaptopurina, según corresponda, en pacientes que requieren Alopurinol y alguno de estos medicamentos. La administración concomitante de Alopurinol con Captopril o Enalapril puede producir reacciones de hipersensibilidad, lo que incluye síndrome de Stevens-Johnson y erupciones cutáneas. Alopurinol puede incrementar las concentraciones séricas y prolongar el tiempo de vida media de Ciclofosfamida, Ciclosporinas, Fidanosina y Teofilina, cuando se administra de manera concomitante con alguno de los medicamentos mencionados, aumentando la toxicidad de estos (Ciclofosfamida: incremento del riesgo de depresión de la medula ósea, vómitos, náuseas. Ciclosporina: disfunción renal, colestasis, parestesia. Teofilina: náuseas, vómitos, convulsiones, palpitaciones). Se ha descrito aumento en la supresión de médula ósea por Ciclofosfamida y otros agentes citotóxicos (Doxorrubicina, Bleomicina, Procarbazina, Mecloretamina) entre pacientes con enfermedad neoplásica (distinta de leucemia) en presencia de Alopurinol. Alopurinol aumenta las concentraciones séricas de Didanosina, aumentando la exposición sistémica a la droga, y con ello la toxicidad, por lo cual su administración concomitante está contraindicada. La concomitancia de Alopurinol con Vidarabina, genera un aumento en la vida media de Vidarabina, lo que puede causar neurotoxicidad, tremores y disminución de la función cognitiva. Oxipurinol, se excreta por vía renal de forma similar a los uratos. Por ello, los fármacos con actividad uricosúrica como Probenecid, o dosis altas de salicilatos, pueden acelerar la excreción de Oxipurinol. Esto puede disminuir la actividad terapéutica del Alopurinol, aunque es preciso evaluar la trascendencia de este hecho en cada caso. Si se administra Alopurinol concomitantemente con Clorpropamida cuando la función renal está disminuida, puede incrementarse el riesgo de actividad hipoglucémica prolongada debido a que Alopurinol y Clorpropamida pueden competir por su excreción en el túbulo renal.

Sobredosificación.

Síntomas y signos: Se ha informado de la ingestión de hasta 22,5 g de Alopurinol sin efectos adversos. Los síntomas y signos incluyeron náuseas, vómitos, diarrea y aturdimiento en pacientes que habían ingerido 20 g de Alopurinol. La recuperación fue inmediata tras el tratamiento habitual en estos casos. Tratamiento: La absorción masiva de Alopurinol puede llevar a una inhibición considerable de la actividad de la xantina oxidasa, que no deberá tener efectos adversos a menos que se tome simultáneamente medicación concomitante, especialmente 6-Mercaptopurina o Azatiopirina. La hidratación adecuada para mantener la diuresis óptima facilita la excreción de Alopurinol y sus metabolitos.

Presentación.

Envase con 28 comprimidos ranurados.