TAXOTERE 20 mg/1 ml - 80 mg/4ml

SANOFI AVENTIS

Agente antineoplásico (Taxano).

Composición.

Taxotere 20 mg/1 ml concentrado de solución para infusión: El vial de Taxotere 20 mg concentrado de solución para infusión es un frasco de vidrio tipo I transparente de 7 ml con una tapa dispensadora especial (flip-off) color magenta. Contiene 20 mg de Docetaxel por 1,0 ml en vehículo 50/50 (V/v) de polisorbato/etanol (anhidro). Taxotere 80 mg/4ml concentrado de solución para infusión: El vial de Taxotere 80 mg concentrado de solución para infusión es un frasco de vidrio tipo I transparente de 7 ml con una tapa dispensadora especial (flip-off) color verde. Contiene 80 mg de Docetaxel por 4,0 ml en vehículo 50/50 (V/v) de polisorbato/etanol (anhidro). No usar si el envase que lo contiene no está intacto.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo fármacoterapéutico: Agentes antineoplásicos. Información preclínica: Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de tubulina en microtúbulos estables e inhibe su desintegración, lo que lleva a una notable disminución de tubulina libre. La ligadura de docetaxel a microtúbulos no altera la cantidad de protofilamentos. Se ha demostrado que docetaxel in vitro altera la red microtubular en las células, la que es vital para las funciones celulares en mitosis y en interfase. In vitro, se demostró que docetaxel es citotóxico frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién obtenidas de ensayos de clonación. Docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares en un prolongado tiempo de permanencia celular. Docetaxel es activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que sobreexpresan la p glicoproteína, la que es codificada por un gen de multirresistencia. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y posee un amplio espectro de actividad antitumoral experimental contra injertos tumorales murinos y humanos avanzados. Farmacocinética: Las propiedades farmacocinéticas de docetaxel fueron evaluadas en pacientes con cáncer luego de la administración de 20115 mg/m² en estudios de Fase I. El perfil farmacocinético de docetaxel es dosisindependiente y coherente con un modelo farmacocinético de tres compartimentos con vida medias para las fases a, b y c de 4 min., 36 min. y 11.1 h, respectivamente. La fase tardía se debe, en parte, a un efluvio relativamente lento de docetaxel desde el compartimiento periférico. Tras la administración de una dosis de 100 mg/m² en forma de infusión de 1 hora, se obtiene un pico medio de nivel plasmático de 3.7 mg/ml con una AUC correspondiente de 4.6 h*mg/ml. Los valores medios para el total de depuración corporal y volumen de distribución a equilibrio dinámico de 21 l/h/m² y 113 l, respectivamente. La variación interindividual en el total de depuración corporal fue aproximadamente 50%. Docetaxel se une en más del 95% a las proteínas plasmáticas. Un estudio ¹⁴C docetaxel fue efectuado en tres pacientes con cáncer. Docetaxel se eliminó tanto en orina como en heces luego de un metabolismo oxidativo del grupo éster terbutilo mediado por el citocromo P450. En siete días, la excreción urinaria y fecal fue de aproximadamente 6% a 75% de la radioactividad administrada, respectivamente. Alrededor del 80% de la radioactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de un metabolismo inactivo principal y tres secundarios y muy pocas cantidades de droga inalterada. Se realizó un análisis farmacocinético con docetaxel en una población de 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo resultaron muy cercanos a aquellos estimados a partir de los estudios de Fase I. No se observaron alteraciones farmacocinéticas para docetaxel conforme a la edad o sexo del paciente. En una reducida cantidad de pacientes (n=23), con datos químicos clínicos que sugerían una insuficiencia de función hepática entre leve a moderada (ALT, AST ≥1,5 veces el límite superior normal (ULN) asociado con fosfatasa alcalina ≥2,5 veces el límite superior normal ULN), se observó una disminución del 27% de clearance, como promedio. El clearance de docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos leve a moderada y no hay información disponible en pacientes con retención grave de líquidos. Cuando se lo usa en terapia combinada, docetaxel no ejerce influencia sobre la depuración de doxorubicina y los niveles plasmáticos de doxorrubicinol (un metabolito de doxorubicina). Además, aumentó la depuración de docetaxel mientras se mantuvo la eficacia. La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida fue estudiada, en 30 pacientes con cáncer de mama, no hubo influencia por la coadministración. Estudios fase I evaluando el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y el efecto de docetaxel en la farmacocinética de capecitabina mostró que no hubo efecto de capecitabina sobre docetaxel (C_máx y AUC) y no hubo efecto de docetaxel en la farmacocinética de 5'DFUR (el metabolito más importante de capecitabina). La depuración de docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar a la observada luego de monoterapia con docetaxel. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado enseguida luego de la infusión de TAXOTERE es similar al observado con cisplatino sólo. En 42 pacientes se estudió el efecto de prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel administrado con premedicación estándar de dexametasona. No se observó ningún de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel. La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no influenció la farmacocinética de cada droga en forma individual. Datos preclínicos sobre seguridad: Carcinogénesis: No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel. Mutagénesis: Docetaxel ha demostrado ser mutagénico en la prueba de micronúcleo y aberración cromosómica in vitro en células CHOK1 y en la prueba de micronúcleo in vivo en ratones. Sin embargo, no indujo mutagenicidad en la prueba Ames o en la prueba CHO/HGPRT de mutación de gen. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel. Daño en la fertilidad: Los efectos adversos sobre los testículos observados en estudios de toxicidad con roedores sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

Indicaciones.

Adyuvancia: Taxotere^® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida, está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable, linfonodo positivo. Doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos de Taxotere^® en combinación con trastuzumab (ACTH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobrexpresen HER 2. Taxotere^® en combinación con trastuzumab y carboplatino (TCH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresen HER 2. Metastático: Taxotere^® en combinación con doxorrubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático, que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta condición. Taxotere^® en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama cuyo tumor sobreexprese el HER 2 y que no han recibido quimioterapia previa para enfermedad metastásica. La monoterapia con Taxotere está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso de la quimioterapia de primera línea o subsecuentes. La quimioterapia previa deberá haber incluido una antraciclina o un agente alquilante. Taxotere^® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastático después del fracaso a quimioterapia citotóxica que haya incluido una antraciclina. Cáncer de pulmón de células no-pequeñas. Cáncer de ovario metastásico, después del fracaso de la quimioterapia de primera línea o subsecuentes. Cáncer de Cabeza y Cuello: Taxotere en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento en aquellos pacientes con carcinoma de células escamosas locamente avanzado de cabeza y cuello, no resecable (estadios III y IV). Cáncer de próstata: Taxotere en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático andrógeno independiente (hormonorrefractario). Adenocarcinoma gástrico: Taxotere^® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no hayan recibido quimioterapia previa para cáncer gástrico avanzado.

Dosificación.

Recomendaciones para el manipuleo seguro: TAXOTERE es un agente antineoplásico y, al igual que otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución al manipular y preparar infusiones con TAXOTERE. Se recomienda usar guantes. En caso de que el concentrado, la solución de premezcla o la solución para infusión de TAXOTERE entrara en contacto con la piel, lavar de inmediato con abundante agua y jabón. En caso de que el concentrado, la solución de premezcla o la solución para infusión de TAXOTERE entrara en contacto con membranas mucosas, lavar de inmediato con abundante agua. Preparación para la administración intravenosa: No utilizar las instrucciones de preparación del TAXOTERE 20/0.5 ml - 80/2.0 ml (solución concentrada y diluyente) para la preparación de TAXOTERE 20mg/ 1ml - 80mg/4ml (solución concentrada en 1 único frasco ampolla). Preparación de la infusión de premezcla de TAXOTERE (10 mg de docetaxel/ml): Utilizar una jeringa con una aguja colocada, extraer asépticamente todo el contenido de solvente para TAXOTERE invirtiendo parcialmente el frasco. Inyectar todo el contenido de la jeringa en el frasco de TAXOTERE correspondiente. Retirar la jeringa y la aguja y mezclar manualmente invirtiéndolo en forma reiterada durante al menos 45 segundos. No agitar. Dejar estacionar el frasco de premezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente y luego controlar que la solución sea homogénea y transparente (la formación de espuma es normal incluso luego de 5 minutos debido a la presencia de polisorbato 80 en la formulación). La solución de premezcla contiene 10 mg/ml de docetaxel y se puede usar de inmediato para preparar la solución para infusión o se puede almacenar entre 2°C y 8°C o a temperatura ambiente durante un máximo de 8 horas. Preparación de la solución para infusión: Puede ser necesario utilizar más de un frasco de premezcla para obtener la dosis requerida para el paciente. En base a la dosis requerida para el paciente expresada en mg, extraer asépticamente el volumen de premezcla correspondiente que contiene 10 mg/ml de docetaxel de la cantidad de frascos de premezcla adecuada utilizando jeringas graduadas con una aguja. Por ejemplo, para una dosis de 140 mg de docetaxel se requieren 14 ml de solución de premezcla de docetaxel. Inyectar el volumen de premezcla requerido en una bolsa de infusión de 250 ml o un frasco que contenga ya sea solución de glucosa al 5% o solución de cloruro de sodio al 0,9%. Si se requieren dosis superiores a 200 mg de docetaxel, utilizar un mayor volumen del vehículo de infusión para no superar la concentración de 0,74 mg/ml de docetaxel. Mezclar la bolsa de infusión o el frasco manualmente sacudiendo. La solución para infusión de TAXOTERE se debe administrar asépticamente por vía intravenosa durante 4 horas (incluyendo la infusión de 1 hora) a temperatura ambiente y en condiciones de iluminación normales. Al igual que con todos los productos parenterales, la infusión de premezcla de TAXOTERE y la solución para infusión se deben inspeccionar visualmente antes de usar. Las soluciones que contengan precipitado se deben desechar. Desecho / Descarte: Todos los materiales que se hayan utilizado para diluir y administrar el producto se deben desechar de acuerdo con los procedimientos estándar para productos oncológicos. Posología: Régimen de medicación previa: Se puede utilizar premedicación con un corticosteroide (léase a continuación Cáncer de Próstata), como 16 mg de dexametasona oral por día (por ej.:, 8 mg BID) durante 3 días comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, a menos que este contraindicado (léase Precauciones). En el cáncer de próstata, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de TAXOTERE (léase Precauciones). Se puede usar profilaxis con G-CSF (Factor estimulante de Colonias de Granulocitos) para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas (ver también más adelante Ajuste de dosis). Docetaxel se administra en adultos como infusión de una hora cada tres semanas. Cáncer de mama: Tratamiento complementario para cáncer de mama: En el tratamiento complementario de cáncer de mama operable con ganglios positivos y negativos, la dosis de TAXOTERE recomendada es 75mg/m² administrados 1 hora después de administrar 50mg/m² de doxorubicina y 500mg/m² de ciclofosfamida cada 3 semanas durante 6 ciclos (Regimen TAC) (léase Ajuste de la Dosis). En el tratamiento complementario de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 la dosis de TAXOTERER recomendada es la siguiente: AC-TH: AC (ciclos 1-4): 60 mg/m² de doxorubicina (A) seguidos por 600 mg/m² de ciclofosfamida (C) administrados cada tres semanas durante 4 ciclos. TH (ciclos 5-8): 100 mg/m² de docetaxel (T) administrados cada tres semanas durante 4 ciclos, y trastuzumab (H) administrados semanalmente de acuerdo con el siguiente esquema: Ciclo 5 (comenzando tres semanas después del último ciclo de AC): Día 1: 4 mg/kg de trastuzumab (dosis de carga); Día 2: 100 mg/m² de docetaxel; Dias 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab. Ciclos 6-8: Día 1: 100 mg/m² de docetaxel y 2 mg/kg de trastuzumab; Dias 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab. Tres semanas después del día 1 del ciclo 8: 6 mg/kg de trastuzumab cada tres semanas. Trastuzumab se administra durante una duración total de 1 año. TCH: TCH (ciclos 1-6): 75 mg/m² de docetaxel (T) y carboplatino (C) a un ABC de 6 mg/ml/min administrados cada tres semanas y trastuzumab (H) administrados semanalmente de acuerdo con el siguiente esquema: Ciclo 1: Día 1: 4mg/kg de trastuzumab (dosis de carga); Día 2: 75mg/m² de docetaxel y carboplatino a un ABC de 6 mg/ml/min; Dias 8 y 15: 2mg/kg de trastuzumab. Ciclos 2-6: Día 1: 75mg/m² de docetaxel seguidos por carboplatino a un ABC de 6mg/ml/min y 2mg/kg de trastuzumab; Días 8 y 15: 2mg/kg de trastuzumab. Tres semanas después del día 1 del ciclo 6: 6mg/kg de trastuzumab cada tres semanas. Trastuzumab se administra durante una duración total de 1 año. Cáncer de mama metastásico: En el tratamiento de primera línea del cáncer de mama, se administran 75mg/m² de docetaxel en tratamiento combinado con 50mg/m² de doxorubicina. En la combinación de TAXOTERE más trastuzumab, la dosis de TAXOTERE recomendada es 100mg/m² cada tres semanas, y el trastuzumab se administra semanalmente. Acerca de la posología y administración de trastuzumab, se recomienda leer el prospecto correspondiente a trastuzumab. En el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m² como agente único. La dosis recomendada de docetaxel es de 75mg/m² cada tres semanas, cuando se administra combinado con capecitabina administrada por vía oral a 1250mg/m² dos veces al día (dentro de los 30 minutos después de comer) durante 2 semanas, seguidos por 1 semana de descanso. Para calcular la dosis de capecitabina de acuerdo con el área de superficie corporal, se recomienda leer el prospecto correspondiente a capecitabina. Cáncer de pulmon de celula no pequena: En los pacientes que nunca recibieron quimioterapia para el cáncer pulmon de celula no pequena, el régimen de dosis recomendado es 75mg/m² de docetaxel seguidos inmediatamente por 75mg/m² de cisplatino durante 30 a 60 minutos o carboplatino (ABC 6mg/ml/min) durante 30 a 60 minutos. En el tratamiento, luego del fracaso de la quimioterapia previa a base de platino, la dosis recomendada es de 75mg/m² de docetaxel como agente único (léase Preparación). Cáncer de ovario: En el tratamiento de segunda línea del cáncer de ovario, la dosis recomendada de docetaxel es de 100mg/m² como agente único. Cáncer de próstata: En el cáncer de próstata, la dosis recomendada de TAXOTERE^® es de 75mg/m² cada 3 semanas. La dosis de 5mg de prednisona o prednisolona por vía oral dos veces al día se administra en forma continua. Adenocarcinoma gástrico: En el adenocarcinoma gástrico, la dosis recomendada de TAXOTERE es de 75mg/m² como infusión de 1 hora, seguidos por 75mg/m² de cisplatino, como infusión de 1 a 3 horas (ambos solamente el día 1), seguidos por 750mg/m² de 5-fluorouracilo por día como infusión durante 24 horas continua durante 5 días, comenzando al finalizar la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada para la administración de cisplatino. Se debe usar profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas (léase Ajuste de la Dosis). Cáncer de cabeza y cuello: Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos, e hidratación adecuada (antes y después de la administración de cisplatino). Se debe administrar profilaxis para infecciones neutropénicas. Todos los pacientes del grupo que incluyeron TAXOTERE de los estudios TAX 323 y TAX 324 recibieron antibióticos profilácticos. Quimioterapia de inducción seguida por radioterapia (TAX 323): En el tratamiento de inducción de carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado inoperable, la dosis recomendada de TAXOTERE es de 75mg/m² como infusión de 1 hora seguidos por 75mg/m² de cisplatino durante 1 hora, el día uno, seguidos por 5 fluorouracilo como infusión continua a 750mg/m² por día durante cinco dias. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia. Quimioterapia de inducción seguida por quimioradioterapia (TAX 324): En el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado (no resecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía, o con el fin de preservar los órganos), la dosis recomendada de TAXOTERE es de 75mg/m² como infusión intravenosa de 1 hora el día 1, seguidos por 100mg/m² de cisplatino administrados como infusión de 30 minutos a 3 horas, seguidos por 1000mg/m²/día de 5-fluorouracilo como infusión continua desde el día 1 al día 4. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimioradioterapia. Ajustes de dosis durante el tratamiento: Generales: Docetaxel debe ser administrado cuando el recuento de neutrófilos es ≥ 1,500 células/mm³. En los pacientes que han experimentado neutropenia febril, con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³ por más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas, o neuropatía periférica aguda durante la terapia con docetaxel, la dosis de docetaxel debe ser reducida de 100 mg/m² a 75 mg/m² y/o de 75 a 60 mg/m². Si el paciente continúa experimentando estas reacciones a 60 mg/m², el tratamiento debe ser suspendido. Terapia combinada con Taxotere en cáncer de mama: Pacientes que reciben Taxotere^®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia de adyuvancia para cáncer de mama y que presenten neutropenia febril deben recibir GCSF en todos los ciclos siguientes. Los pacientes que persistan con esta reacción, deben continuar con GCSF y reducir Taxotere a 60 mg/m². Si no se usa GCSF, la dosis de Taxotere debe reducirse desde 75 a 60 mg/m². Pacientes que presenten estomatitis grado 3 ó 4 deberían disminuir la dosis a 60 mg/m². Pacientes que reciben ACTH o TCH como terapia de adyuvancia para cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresen HER 2 y que presenten un episodio de neutropenia febril o infección deben recibir GCSF profiláctico en todos los ciclos siguientes. Para un segundo episodio de neutropenia febril o infección, los pacientes deben continuar recibiendo GCSF profiláctico, y reducir Taxotere desde 100 mg/m² a 75 mg/m² (en el régimen ACTH); Taxotere será reducido desde 75 mg/m² a 60 mg/m² (en el régimen TCH). Sin embargo, en la práctica clínica la neutropenia puede ocurrir en el ciclo 1. Por lo tanto, GCSF debe ser usado en consideración con el riesgo del paciente de hacer neutropenia y las recomendaciones actuales. Dependiendo del régimen de tratamiento, los pacientes que presenten estomatitis grado 3 o 4, deberían reducir su dosis desde 100 mg/m² a 75 mg/m² (en el régimen ACTH) o desde 75 mg/m² a 60 mg/m² (en el régimen TCH). Cuando se usa en combinación con capecitabina (para modificaciones de dosis de capecitabina, ver su folleto de información). Para los pacientes que desarrollan toxicidad Grado 2 por primera vez y que ésta persiste hasta el momento de la siguiente aplicación de Taxotere^®/capecitabina, retrace el ciclo hasta que se resuelva a Grado 01, y reinicie con el 100% de la dosis original. Para los pacientes que desarrollan una segunda aparición de toxicidad Grado 2, o la primera de Grado 3, en cualquier momento del ciclo, retrace el tratamiento hasta que se resuelva a Grado 0 - 1, en ese momento reinicie el tratamiento con Taxotere^® 55 mg/m². Para la aparición de cualquier toxicidad subsecuente, o cualquier toxicidad grado 4, discontinúe el tratamiento con Taxotere^®. Para modificaciones de dosis debida a toxicidad hepática, vea Precauciones. Terapia combinada con Taxotere en cáncer de pulmón de células no pequeñas: Para los pacientes que han sido tratados inicialmente con Taxotere^® 75 mg/m² en combinación con cisplatino o carboplatino, y en que han llegado a un recuento de plaquetas de < 25.000/mm³ (con cisplatino) y de 75.000/mm³ (con carboplatino), o en pacientes que presentan neutropenia febril, toxicidad no hematológica severa, debe reducirse la dosis de Taxotere^® en los ciclos siguientes a 65 mg/m². (Para modificaciones de dosis de cisplatino, ver su folleto de información). Terapia combinada con Taxotere en cáncer gástrico o cabeza y cuello: Pacientes tratados con Taxotere en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo deben recibir antieméticos e hidratación adecuada, de acuerdo con las directrices institucionales. A fin de mitigar el riesgo de neutropenia complicada se debería administrar GCSF. Si a pesar del uso de GCSF se presenta un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica, se debe reducir la dosis de Taxotere de 75 a 60 mg/m². Si ocurren episodios subsecuentes de neutropenia complicada se debe reducir la dosis de Taxotere de 60 a 45 mg/m². En caso de trombocitopenia grado 4, la dosis de Taxotere debe reducirse de 75 a 60 mg/m². Los pacientes no deben ser retratados con ciclos subsecuentes de Taxotere hasta recuperación del recuento de neutrófilos > 1.500 células/mm³ y de plaquetas > 100.000 células/mm³. Discontinuar el tratamiento si estas toxicidades persisten (ver Precauciones).

Poblaciones especiales: Ancianos: En base a un análisis farmacocinético de la población, no existen instrucciones especiales para su uso en ancianos. Para reducción de dosis de capecitabina cuando se combina con docetaxel, ver su folleto de información. Niños: no se han establecido la seguridad y eficacia de docetaxel en niños. Pacientes con insuficiencia hepática: sobre la base de datos farmacocinéticos obtenidos con Taxotere como droga única en dosis de 100 mg/m², en los pacientes que tienen un incremento en los valores de transaminasas (ALT y/o AST) de más de 1.5 veces el límite superior normal e incrementos en fosfatasa alcalina superiores a 2.5 veces el límite superior normal, la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m². Para aquellos pacientes con bilirrubina sérica > del límite superior normal y/o ALT y AST > 3.5 veces el límite superior normal, asociado con fosfatasa alcalina > 6 veces el límite superior normal, no se puede recomendar una reducción de dosis y, docetaxel debe usarse sólo si está estrictamente indicado. No hay información disponible sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Contraindicaciones.

Taxotere está contraindicado en: Pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad severa a la droga o al polisorbato 80. Pacientes con recuento basal de neutrófilos < 1,500 células/mm³. Embarazo. Lactancia. Pacientes con insuficiencia hepática grave. Las contraindicaciones de otros medicamentos son aplicables cuando se los combina con docetaxel.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en pacientes tratados con docetaxel en monoterapia o en terapia combinada. Estos pacientes tenían prueba de función hepática basal normal. Estas reacciones fueron descritas utilizando Criterios Comunes de Toxicidad del NCI (Instituto Nacional del Cáncer) y términos COSTART (Símbolos de codificación para un diccionario de términos de reacciones adversas). Hematológicas: Se ha informado supresión de la médula ósea y otras reacciones hematológicas adversas que incluyen: Neutropenia (en pacientes que no recibieron GCSF) (96,6%). La neutropenia fue la reacción adversa más frecuente, reversible y no acumulativa. La mediana de los días hasta el nadir fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia severa ( < 500 células/mm³) (76,4%) fue de 7 días. Neutropenia febril (11,8%) e infección severa (4,6%) asociado con recuento de neutrófilos < 500 células/mm³. Episodios infecciosos (20%) 5,7% severos incluyendo sepsis y neumonía fatal en 1,7%. Trombocitopenia < 100.000/ mm³ (7,8%) (0,2% severa). Episodios de sangrado (2,4%) rara vez asociados con trombocitopenia grave ( < 50000/mm³) y anemia ( < 11 g/dl: 90,4% (8,9% severa( < 8 g/dl).

Se ha informado coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente asociada con sepsis, o falla multiorgánica. Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad generalmente han ocurrido a los pocos minutos del inicio de la infusión de docetaxel y, generalmente, fueron leves a moderadas (25,9%). Los síntomas informados más frecuentemente fueron rubor, sarpullido con o sin prurito, opresión toráxica, dolor de espalda, disnea y fiebre inducida por droga o escalofríos. Las reacciones severas (5,3%), se resolvieron después de discontinuar la infusión y terapia apropiada.

Raramente se informaron casos de shock anafiláctico. Muy rara vez estos casos tuvieron resultado fatal en pacientes que recibieron premedicación. Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas reversibles (56,6%), generalmente leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por sarpullido, incluyendo erupciones localizadas principalmente en los pies, manos (incluyendo síndrome de pies y manos severo) pero también en los brazos, cara y tórax y asociada frecuentemente con prurito. Las erupciones generalmente se presentaron dentro de la semana de la infusión de docetaxel. Con menos frecuencia (5,9%), se informó sobre síntomas agudos tales como erupciones seguidas de descamación que raramente necesitaron interrumpir o discontinuar el tratamiento con docetaxel. Las alteraciones de las uñas (27,9%) se caracterizan por hipo o hiperpigmentación dolor y onicolisis. En casos aislados se informó sobre lupus eritematoso cutáneo y erupción bullosa, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica. En algunos casos, múltiples factores, tal como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedad de base pueden haber contribuido al desarrollo de estos efectos.

Retención de líquido: La retención de líquidos se ha observado en 64,1% (6,5% severo) de los pacientes que recibieron premedicación por 3 días. Se ha observado reacciones como edema periférico y, menos frecuentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de fluidos es acumulativa en incidencia y en gravedad.

En pacientes tratados con Taxotere como agente único, a 100 mg/m², la mediana de la dosis acumulada para interrupción del tratamiento fue más de 1000 mg/m² y la mediana del tiempo en que la retención de fluidos revirtió fue de 16,4 semanas (rango de 0 a 42 semanas). El inicio de la retención moderada y severa se retrasa en los pacientes con premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 818,9 mg/m²) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489,7 mg/m²); sin embargo, se ha comunicado en algunos pacientes durante los primeros ciclos de terapia. La retención de líquidos no ha sido acompañada por episodios agudos de oliguria o hipotensión. En ocasiones aisladas se ha informado deshidratación y edema pulmonar. Trastornos gastrointestinales: Se han informado los siguientes eventos gastrointestinales: Náuseas (40,5% con 4% severa), vómitos (24,5 con 3% severos); diarrea (40,6 con 4% severas); dolor abdominal (7,3 con 1% severo), anorexia (16,8), constipación (9,8% con 0,2% severa), estomatitis (41,8 con 5,3% severa); esofagitis (1% con 0,4% severa), trastorno del gusto (10,15 con 0,07% severa), sangrado gastrointestinal (1,4% con 0,3% severa). Se han informado casos aislados de deshidratación a raíz de eventos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica. Se han informado casos aislados de obstrucción del íleon e intestinal.

Reacciones neurológicas: Se han presentado signos y/o síntomas neurosensoriales leves a moderados en un 50% de los pacientes. Síntomas neurosensoriales graves (parestesia, disestesias ó dolor con sensación de quemazón) fueron observados en 4,1% de los pacientes con cáncer de mama metastático y llevaron a discontinuar el tratamiento en 2%. Los eventos neuromotores (13,8% con 4% severos) se caracterizan principalmente por debilidad. Cuando aparece esta sintomatología se requiere ajustar la dosis. Si los síntomas persisten el tratamiento debe discontinuarse. Aquellos pacientes que presentaron neurotoxicidad durante estudios clínicos y para los que hay información de seguimiento hasta resolución completa del evento, presentaron remisión espontánea de los síntomas con un promedio de 81 días desde el inicio (rango: 0 a 741 días). Con la administración de docetaxel se han observado casos aislados de convulsiones o pérdida transitoria del conocimiento. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la infusión de la droga.

Trastornos cardiovasculares: Los eventos cardiovasculares consisten en: Hipotensión, disritmia, hipertensión, insuficiencia cardiaca Se han informado casos aislados de eventos tromboembólicos venosos, como así también de infarto del miocardio.

Trastornos hepáticos: En pacientes tratados con 100 mg/m² en monoterapia, en menos del 5% de las pacientes se observaron incrementos en los niveles séricos de GOT, GPT, bilirrubina y fosfatasa alcalinas mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal. Se ha informado de casos muy raros de hepatitis, algunas veces fatal principalmente en pacientes con trastornos hepáticos preexistentes.

Trastornos del oído y laberinto: Se ha informado de raros casos de ototoxicidad, trastornos auditivos y/o pérdida de la audición, incluyendo casos asociados con otras drogas ototóxicas. Otros: Alopecia (79% con 0,5% severa); astenia (62,2% con 11,2% severa); artralgias (8,6%); mialgias (20%); disnea (16,1% con 2,7 severa). Dolor generalizado o localizado (16,3% con 0,8% severo), incluyendo dolor toráxico (4,5% con 0,4% severo) con o sin compromiso cardiaco o respiratorio. Rara vez se han informado casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis, así como muy raros casos de obstrucción del conducto lagrimal con el consecuente lagrimeo excesivo, principalmente en pacientes que están recibiendo concomitantemente otros agentes antitumorales. Se han informado casos muy aislados de trastornos visuales transitorios (relampagueos, luces titilantes, escotomas) que se presentan generalmente durante la infusión de la droga y asociados a reacciones de hipersensibilidad. Estos se revirtieron al discontinuar la infusión. Las reacciones en el sitio de infusión fueron generalmente leves consistentes en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena. Aisladamente, se han informado casos de síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y fenómeno de recuerdo de radiación. En pacientes que reciben radioterapia concomitante se han reportado raros casos de neumonitis por radiación.

En general, el patrón de eventos adversos observado en pacientes tratados con Taxotere en combinación con doxorubicina es similar al de aquellos tratados con monoterapia. Terapia combinada de Taxotere en Tratamiento Adyuvante para cáncer de mama: La siguiente tabla presenta eventos clínicamente importantes relacionados al tratamiento, observados en 744 pacientes que recibieron Taxotere 75 mg/m² cada 3 semanas con la combinación doxorubicina y ciclofosfamida. Eventos adversos clínicamente importantes en pacientes que recibieron Taxotere en combinación doxorubicina y ciclofosfamida (TAX316):

De los 744 pacientes tratados con TAC, 33,1% presentó eventos adversos serios procedentes del tratamiento. Reducciones de dosis debido a toxicidad hematológica ocurrieron en 1% de los ciclos. 6% de los pacientes discontinuaron tratamiento debido a la ocurrencia de eventos adversos; fiebre en ausencia de infección y alergia fueron las razones más comunes de abandono. Dos pacientes murieron dentro de los últimos 30 días de tratamiento, 1 muerte fue considerada relacionada con la droga de estudio. Fiebre e infección: Fiebre en ausencia de infección se observó en 43,1% (G3/4: 1.3%) de los pacientes e infección fue observada en 27.2% (G3/4: 3.9%) de los pacientes. No hubo muertes por sepsis. Eventos Gastrointestinales: Además de los eventos gastrointestinales de la tabla anterior, 4 pacientes reportaron colitis/enteritis/ perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes requirieron discontinuar el tratamiento; no se informaron muertes por esta causa. Eventos cardiovasculares: Se informaron los siguientes eventos cardiovasculares: arritmias, todos los grados (3,9%), hipotensión todos los grados (1,5%) e insuficiencia cardiaca congestiva (2,3% en un seguimiento medio de 70 meses). Un paciente murió por insuficiencia cardiaca. Leucemia mieloide aguda (LMA) a/síndrome mielodisplástico. En un tiempo promedio de seguimiento de 83 meses, 3 de 744 (0,4%) pacientes que recibieron Taxotere, doxorubicina, y ciclofosfamida pacientes fueron diagnosticados con LMA. y en 1 de 736 (0,1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida. Experiencia post comercialización: Se han reportado casos muy raros de LMA y de síndrome mielodisplástico en asociación con docetaxel usado en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia. Otras reacciones persistentes: Los siguientes eventos fueron observados en el curso del periodo de seguimiento de 55 meses: alopecia (22/687), amenorrea (133/233), edema neurosensorial (9/73) y periférico (18/112). Terapia combinada de Taxotere con capecitabina para cáncer de mama:

Alteraciones frecuentes de laboratorio grado 3 y 4:

Terapia combinada de Taxotere con trastuzumab para cáncer de mama: La siguiente tabla muestra los eventos adversos (todos los grados) que fueron reportados en ≥10% de los pacientes con Taxotere y trastuzumab para cáncer de mama metastásico:

Para la combinación con trastuzumab, hubo un incremento en la incidencia de eventos adversos serios (40% vs. 31%) y en los adversos serios grado 4 (34% vs. 23%) en el brazo de la combinación comparado con Taxotere monoterapia. Toxicidad cardiaca: Fue reportada insuficiencia cardiaca sintomática en 2,2% de los pacientes que recibieron Taxotere más trastuzumab comparado con 0% de pacientes que recibieron Taxotere solo. En el brazo Taxotere más trastuzumab, 64% había recibido antraciclinas como terapia de adyuvancia, comparado con 55% en el brazo sólo con Taxotere. Toxicidad hematológica: Neutropenia grado 3/4 fue reportada en 32% de los pacientes con Taxotere más trastuzumab. Terapia combinada de Taxotere^® para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresen HER 2 que recibieron ACTH o TCH: Eventos adversos relacionados al tratamiento en estudio, con ocurrencia en cualquier momento durante el estudio: población de seguridad (incidencia ≥ 5% para eventos no cardiacos; incidencia ≥1% para eventos cardiacos).

Terapia combinada de Taxotere en pacientes con cáncer de pulmón de células no-pequeñas: Eventos adversos clínicamente importantes relacionados al tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas recibiendo Taxotere en combinación con cisplatino(Cis) o Carboplatino(Cb). Terapia combinada de Taxotere en pacientes con cáncer de próstata:

La siguiente información está basada en la experiencia con 332 pacientes, que fueron tratados con 75mg/m² Taxotere cada 3 semanas en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona oral dos veces al día. Eventos adversos clínicamente importantes relacionados al tratamiento en pacientes con cáncer de próstata que recibie

Precauciones.

La incidencia y gravedad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad pueden reducirse por la premedicación con corticoesteroides orales, como dexametasona 16 mg diarios (ej. 8 mg dos veces al día) durante 3 días, empezando un día antes de la administración de docetaxel, a no ser que haya contraindicaciones. Para el cáncer de próstata, la premedicación es dexametasona oral 8 mg, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de docetaxel. Neutropenia: El nadir de neutrófilos ocurre en una mediana de 7 días, pero este intervalo puede acortarse en pacientes pretratados intensamente. En todos los pacientes tratados con docetaxel se debe realizar un monitoreo frecuente y completo del recuento sanguíneo. Los pacientes deben ser retratados con docetaxel solo cuando los neutrófilos se recuperan a un nivel de ≥1.500 células/mm³. En pacientes tratados con Taxotere en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se redujo cuando recibieron GCSF en forma profiláctica. Los pacientes tratados con TCF deberían recibir GCSF en forma profiláctica para mitigar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF deben ser estrechamente vigilados. Reacciones de Hipersensibilidad: Los pacientes deben ser supervisados muy de cerca por reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante las primeras y segundas infusiones. Las reacciones de hipersensibilidad se pueden presentar a los pocos minutos de iniciarse la infusión con docetaxel, por consiguiente es necesario tener disponible instalaciones para el tratamiento de hipotensión y broncoespasmo. Cuando ocurren reacciones graves, tales como hipotensión grave, broncoespasmo, o rash cutáneo / eritema generalizado se debe discontinuar inmediatamente el docetaxel y aplicar una terapia adecuada. Los pacientes que han desarrollado reacciones de hipersensibilidad grave no deben volver a tratarse con docetaxel. Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado de las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema, seguido por descamación. Retención de líquidos: Se debe supervisar estrechamente a los pacientes con retención severa de líquidos tales como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis. Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes tratados con docetaxel 100 mg/m² como agente único, que presentan niveles de transaminasa sérica (ALT y/o AST) > 1.5 veces el límite superior normal, coincidente con niveles de fosfatasa alcalina sérica > 2.5 veces el límite superior normal, existe un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas graves, tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por consiguiente, la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con pruebas de la función hepática elevadas es 75 mg/m². La función hepática debe evaluarse antes de iniciar la terapia y antes de cada ciclo. No se recomienda reducción de dosis y docetaxel no debe ser utilizado, salvo indicación precisa, para pacientes con niveles de bilirrubina sérica > límite superior normal y/o ALT y AST > 3.5 veces el límite superior normal coincidente con niveles de fosfatasa alcalina sérica > 6 veces el ULN. No hay información disponible en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada. Sistema Nervioso: Se ha observado desarrollo de signos y/o síntomas neurosensoriales severos y requieren reducción de dosis. Toxicidad cardiaca: Se ha observado insuficiencia cardiaca, en pacientes que han recibido Taxotere^® en combinación con trastuzumab, particularmente después de quimioterapia que incluyeron antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esta puede ser moderada a severa y se ha asociado con muerte. Leucemia: En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama el riesgo de mielodisplasia tardía o leucemia mieloide requiere seguimiento hematológico. Ancianos: Un análisis de seguridad los pacientes de 60 años o más tratados con terapia combinada de Taxotere^® + capecitabina, mostraron una mayor incidencia de eventos adversos Grado 3 - 4 relacionados al tratamiento, eventos adversos serios relacionados y suspensión anticipada del tratamiento debido a eventos adversos, cuando se comparó con pacientes < 60 años. En los regímenes ACTH y TCH la proporción de pacientes ancianos fue 5,5% y 6,6%, respectivamente y es muy limitada para permitir sacar conclusiones sobre la ocurrencia de eventos adversos por edad ( < 65 años versus ≥65 años). En un estudio de cáncer de próstata, de los 333 pacientes tratados con Taxotere^® cada tres semanas, 209 tenían 65 años o más y 68 eran mayores de 75 años. No se identificaron diferencias en eficacia entre pacientes ancianos y más jóvenes. La incidencia de la anemia, infecciones, alteraciones en las uñas, anorexia, pérdida de peso se presentó con una tasa de incidencia ≥ 10% más elevados en pacientes que tenían 65 años o más versus pacientes más jóvenes. Otras: Durante la terapia y, por lo menos por tres meses después se debe adoptar métodos anticonceptivos adecuados. Reacciones gastrointestinales: Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata. Pacientes con 4 ó más nódulos: La relación riesgo/beneficio para TAC en pacientes con 4 ó + nódulos no está completamente definida en el análisis intermedio.

Interacciones.

Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de docetaxel puede ser modificado por la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P4503A, tales como ciclosporina, terfenadina, ketoconazol, eritromicina y troleandomicina. Por lo tanto, es necesario tener precaución al tratar a pacientes con estas drogas como terapia concomitante, pues existe un potencial de una interacción significativa. La unión de docetaxel a proteínas es elevada ( > 95%). Si bien no se ha investigado formalmente la posible interacción in vivo de docetaxel con la medicación administrada concomitantemente, las interacciones in vitro con drogas que se unen fuertemente a proteínas, tales como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol y valproato sódico no afectaron la unión a proteína de docetaxel. Además, dexametasona no afectó la unión a proteína de docetaxel ni tuvo ninguna influencia sobre la unión de digitoxina. Embarazo: Se ha determinado que docetaxel es tanto embriotóxico como fetotóxico en conejos y ratas y que disminuye la fertilidad en ratas. Docetaxel puede causar daños al feto cuando se lo administra a mujeres embarazadas. Por consiguiente, docetaxel no debe ser administrado a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas si están recibiendo docetaxel y que deben informar inmediatamente al médico tratante si esto ocurre. Lactancia: Se desconoce si docetaxel se excreta en la leche humana. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en los lactantes, se debe discontinuar el amamantamiento durante la terapia de docetaxel.

Conservación.

Los frascos de concentrado para infusión de TAXOTERE se deben almacenar entre +2 y +25°C y protegidos de la luz intensa. El congelamiento no afecta de manera adversa al producto. Después de abrir el frasco: Cada frasco sirve para un único uso y se debe utilizar de inmediato después de abrir. Solución de premezcla: La solución de premezcla contiene 10mg/ml de docetaxel y se puede usar de inmediato para preparar la solución para infusión o se puede almacenar entre 2°C y 8°C o a temperatura ambiente durante un máximo de 8 horas. Una vez agregado a la bolsa de infusión: Desde el punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución se debe realizar en condiciones asépticas y controladas. La solución para infusión de TAXOTERE se debe administrar asépticamente por vía intravenosa durante 4 horas (incluyendo la infusión de 1 hora) a temperatura ambiente y condiciones de iluminación normales. La solución para infusión de docetaxel es una solución sobresaturada, por lo tanto puede cristalizarse con el tiempo. Si aparecen cristales, se debe dejar de usar y desechar la solución.

Sobredosificación.

Hay muy pocos informes de sobredosis. En caso de sobredosis se debe mantener al paciente en una unidad especializada donde se puedan monitorear las funciones vitales. No existe ningún antídoto conocido para el caso de sobredosis con docetaxel. Las complicaciones primarias que se prevén por sobredosis incluirían: supresión de médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Luego de descubrir la sobredosificación, los pacientes deben recibir GCSF terapéutico tan pronto como sea posible. Según sea necesario, se deben adoptar medidas sintomáticas apropiadas.

Presentación.

TAXOTERE 80 mg/2,0 ml un frasco-ampolla monodosis y un frasco-ampolla monodosis de 6 ml de diluyente. Ambos se expenden en un mismo blister, dentro de un estuche. TAXOTERE 20 mg/0,5 ml un frasco-ampolla monodosis y un frasco-ampolla monodosis de 1,5 ml de diluyente. Ambos se expenden en un mismo blister, dentro de un estuche.