TELZIR^®

GLAXOSMITHKLINE

Comprimidos

Antiviral.

Composición.

Cada comprimido contiene 700 mg de fosamprenavir en forma de fosamprenavir de calcio. Lista de excipientes: Celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, polividona K30, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, dióxido de titanio, triacetina, óxido de hierro rojo.

Estudios clínicos.

El APV30001 fue un estudio aleatorio abierto para comparar el tratamiento con TELZIR contra nelfinavir en 249 pacientes ≥ 17 años de edad. Ambas ramas de tratamiento también recibieron abacavir y lamivudina. El promedio plasmático del ARN del VIH-1 había disminuido en 3,13 y 3,37 log10 copias/mL al cabo de la semana 48 en las ramas de TELZIR y nelfinavir, respectivamente. Con base en el cambio promediado en el tiempo desde la línea base en el ARN plasmático del VIH-1 (área bajo la curva promedio menos línea base [AAUCMB por sus siglas en inglés]), el análisis con el que este estudio obtuvo poder para examinar la no inferioridad, el tratamiento con TELZIR demostró que no es inferior al tratamiento con nelfinavir. El número de sujetos que discontinuaron prematuramente por causa de fallo virológico fue significativamente mayor en la rama de nelfinavir (27%) del estudio comparado con el grupo tratado con TELZIR (14%). La eficacia y seguridad de la formulación de TELZIR también está respaldada por los datos de dos estudios en que se coadministró TELZIR con ritonavir. En pacientes sin experiencia con antirretrovirales, TELZIR administrado una vez al día en combinación con dosis bajas de ritonavir como parte de un régimen que incluyó abacavir y lamivudina (dos veces al día) demostró una eficacia comparable con el nelfinavir dos veces al día en combinación con abacavir/lamivudina al cabo de 48 semanas. En el análisis ITT (Rebote o Discontinuación = Fallo (RD=F)), 69% de los sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir tuvieron ARN del VIH-1 plasmático por debajo de 400 copias/mL al cabo de la semana 48, (95% en el análisis según protocolo) comparado con 68% (91% en el análisis según protocolo) en la rama de nelfinavir. La gran mayoría de los sujetos que presentaron reducciones en la carga viral a < 400 copias/mL también mostraron reducciones a < 50 copias/mL, 55% en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir frente a 53% en el grupo tratado con nelfinavir. En todos los análisis, es posible considerar al régimen de TELZIR/ritonavir como no inferior al nelfinavir, basado en el criterio de valoración a la semana 48 de ARN del VIJ-1 inferior a 400 copias/mL. El número de sujetos que interrumpieron el tratamiento en forma prematura debido al fracaso virológico, fue significativamente mayor en el grupo tratado con nelfinavir (15%) que en el grupo tratado con TELZIR/ritonavir (4%). En los pacientes que fallaron en el último grupo no hubo evidencia de selección de ninguna de las mutaciones primarias o secundarias de resistencia de la proteasas, incluyendo las asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. Esto contrastó con una alta incidencia (56 %) de desarrollo de mutaciones primarias o secundarias en la proteasas en la rama de nelfinavir. La frecuencia de adquisición de mutaciones asociadas con resistencia al INTR (abacavir, lamivudina) administrado concomitantemente fue raramente baja en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir y significativamente más frecuente en los sujetos tratados con nelfinavir (4/32 (13%) y 31/54 (57%) respectivamente (p < 0,001)). La ausencia de desarrollo de resistencia y cualquier resistencia cruzada a otros IPs indica que el fallo de los regímenes que contienen TELZIR/ritonavir no impacta la sensibilidad o respuesta a los regímenes posteriores que contengan inhibidores de la proteasa. En pacientes experimentados con inhibidores de proteasas al darles TELZIR en combinación con dosis bajas de ritonavir una vez al día (1400 mg/200 mg) o dos veces al día (700 mg/100 mg) mostró una eficacia equivalente durante las 24 semanas comparada con la dosis fija de la combinación de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día). Cada grupo de tratamiento también recibió dos inhibidores activos de la transcriptasa reversa. Todos los pacientes en este estudio tenían un fracaso de tratamiento con un régimen previo de inhibidores de proteasas. Cada grupo de tratamiento demostró supresión viral medida por el área bajo la curva promedio menos la línea de base (AAUCMB) para la carga viral del ARN del VIH-1 en plasma durante el periodo de estudio de 24 semanas. Ambos regímenes de TELZIR /ritonavir no fueron inferiores al régimen con lopinavir/ritonavir con base en las respuestas del AAUCMB, los valores medios (log₁₀ copias/mL) fueron -1,48 para fosamprenavir/ritonavir una vez al día, -1,50 para TELZIR/ritonavir dos veces al día y -1,66 para lopinavir/ritonavir. Pacientes pediátricos y adolescentes: Se ha evaluado la seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de TELZIR en pacientes pediátricos de 4 semanas a 18 años de edad. El uso de TELZIR en este grupo poblacional está soportado por la evidencia de estudios bien controlados de TELZIR en adultos, con datos adicionales de dos estudios pivotales abiertos de TELZIR en pacientes pediátricos y soportados por datos de seguridad de un tercer estudio. No hay datos disponibles para pacientes pediátricos menores de 4 semanas de edad. Los dos estudios pivotales, APV29005 (TELZIR con o sin ritonavir) y APV20002 (TELZIR con ritonavir), evaluaron esquemas de administración de dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales. El tercer estudio, APV20003, evaluó dosis de TELZIR con ritonavir una vez al día y proveyó información de seguridad adicional. Se determinaron dosis y formulaciones (TELZIR comprimidos o suspensión oral, ritonavir cápsulas o solución oral) por peso y edad de los pacientes. De los 109 pacientes en el estudio APV29005, 20 que no habían recibido inhibidores de proteasa previamente (18 de los cuales no habían recibido tratamiento) recibieron fosamprenavir sin ritonavir, y 49 pacientes que no habían recibido inhibidores de proteasa previamente (23 de los cuales no habían recibido tratamiento) y 40 pacientes que ya habían recibido inhibidores de proteasa anteriormente recibieron fosamprenavir con ritonavir. En el estudio APV20002, 49 pacientes no habían recibido inhibidores de proteasa y 5 ya habían recibido inhibidores de proteasa. En el estudio APV29005, 65% y 60% de los niños de 2 a < 6 años recibiendo fosamprenavir sin ritonavir lograron < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 a las semanas 24 y 48 respectivamente. En el estudio APV29005, 71% que no habían recibido inhibidores de proteasa antes y 55% que ya habían recibido inhibidores de proteasa de los niños de 2 a 18 años de edad, recibiendo fosamprenavir con ritonavir lograron < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 a la semana 24 (global 64%). A la semana 48, estos valores fueron 73% y 48% (y 62% global) respectivamente. En el estudio APV20002, 72% y 65% de los niños < 2 años de edad, la mayoría de quienes no habían recibido inhibidores de proteasa antes, lograron < 400 copias/mL de ARN del VIH-1 a las semanas 24 y 48 respectivamente. A la semana 24, en el estudio APV29005, el aumento medio en el recuento de células CD4+ fue 350 células/mm³ en niños de 2 a < 6 años, que no habían recibido inhibidores de proteasa anteriormente y que estaban recibiendo Fosamprenavir sin ritonavir. En niños de 2 a 18 años de edad recibiendo fosamprenavir con ritonavir, el aumento medio en el recuento de células CD4+ fue 184 células/mm³ en el grupo que no había recibido inhibidores de proteasa antes y 150 células/mm³ en el grupo que ya había recibido inhibidores de proteasa. A la semana 48, estos valores fueron 340, 217 y 180 células/mm³ respectivamente. A la semana 24, en el estudio APV20002, el aumento medio en el recuento de células CD4+ fue 400 células/mm³ en lactantes de 4 semanas a < 6 meses de edad y 278 células/mm³ en lactantes de 6 meses a < 2 años. A la semana 48, estos valores fueron 210 and 348 células/mm³ respectivamente. Datos de seguridad preclínica: En estudios a largo plazo de carcinogenicidad, se administró fosamprenavir oral durante un período de hasta 104 semanas, a dosis de 250, 400 ó 600 mg/kg/día en ratones, y 300, 825 ó 2250 mg/kg/día en ratas. A estos regímenes posológicos, los grados de exposición representaron 0,3 a 0,7 veces (ratones), y 0,7 a 1,4 veces (ratas), de aquellos observados en seres humanos que reciben 1400 mg de TELZIR como monoterapia dos veces al día, así como 0,2 a 0,3 veces (ratones) y 0,3 a 0,7 veces (ratas) los grados de exposición observados en seres humanos que reciben 1400 mg de TELZIR, una vez al día, más 200 mg de ritonavir una vez al día. En los estudios de carcinogenicidad, los grados de exposición representaron 0,1 a 0,3 veces (ratones), y 0,3 a 0,6 veces (ratas), de los observados en seres humanos que reciben 700 mg de TELZIR más 100 mg de ritonavir, dos veces al día. En todos los regímenes posológicos, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones machos; asimismo, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas en ratas machos, a todos los regímenes posológicos, y en ratas hembras a 835 y 2250 mg/kg/día. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Los estudios realizados con dosis repetidas de fosamprenavir en ratas produjeron efectos resultantes de la inducción enzimática, la cual predispone a que las ratas, pero no los humanos, desarrollen neoplasias tiroideas. Además, en las ratas sólo se observó un aumento en el riesgo para desarrollar hiperplasia de células intersticiales a dosis de 825 y 2250 mg/kg/día, y un aumento en el riesgo para desarrollar adenocarcinomas en el endometrio uterino a dosis de 2250 mg/kg/día. La incidencia de los hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles concurrentes, pero estuvo en el rango basal en las ratas hembras. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos de adenocarcinomas en el endometrio uterino de ratas; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Fosamprenavir no resultó mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos estándar in vitro e in vivo. Entre estos ensayos se incluyeron análisis de mutación bacteriana reversa (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. Fosamprenavir produjo intolerancia gastrointestinal y toxicidad del órgano blanco en el hígado de animales en los estudios de toxicidad pre-clínica. En los perros, ocurrieron salivación, vómito, y alteraciones fecales (heces suaves a líquidas) consistentemente en todos los estudios de dosis repetidas con fosamprenavir, produciendo deshidratación y pérdida de electrolitos en varios animales. Se notó toxicidad hepática tanto en ratas como en perros, que consistió en aumentos en las enzimas séricas relacionadas con el hígado, el peso del hígado y hallazgos microscópicos incluyendo necrosis de los hepatocitos. Esta toxicidad hepática puede vigilarse y detectarse en pacientes con pruebas de química sérica para AST, ALT y actividad de la fosfatasa alcalina. Sin embargo, en los humanos la evidencia de efectos hepáticos generalmente se confinó a pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la proteasa. El fosamprenavir es la pro-droga del amprenavir. Es la sal monocálcica del éster de fosfato del amprenavir y es hidrolizada en fosfato inorgánico y en metabolito activo amprenavir a medida que se absorbe en el epitelio intestinal. Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH no péptido. Interfiere con la capacidad de la proteasas viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. Se ha demostrado que el fosamprenavir tiene poca o ninguna actividad antiviral o propiedades de inhibición enzimática in vitro. Cualquier inhibición observada con fosamprenavir en estos estudios se considera debida a cantidades residuales de amprenavir. Mecanismo de acción: El fosamprenavir requiere de metabolismo in vivo para generar la estructura activa, el amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, fosamprenavir tiene una actividad despreciable en los ensayos enzimáticos y antivirales in vitro, por lo que tales ensayos se realizan usando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasas del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa viral para romper las poliproteínas precursoras necesarias para la replicación viral. El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1 y VIH-2. En ambientes experimentales aislados, se demostró sinergismo in vitro en combinación con los análogos de los nucleósidos incluyendo la didanosina, zidovudina, abacavir y el inhibidor de proteasas, saquinavir. Se ha demostrado su efecto aditivo in vitro en combinación con indinavir, ritonavir y nelfinavir. La coadministración de ritonavir con TELZIR (a dosis de 700/100 mg, administrados dos veces al día, ó 1400/200 mg, administrados una vez al día, de TELZIR/ritonavir) aumenta el ABC plasmático de amprenavir en aproximadamente el doble y la Ct,ss plasmática de 4 a 6 veces, comparada con los valores obtenidos al administrar TELZIR (a una dosis de 1400 mg administrados dos veces al día) como monofármaco. Resistencia in vitro: Los experimentos en serie han demostrado que la mutación de la proteasas I50V es la clave en el desarrollo de la resistencia al amprenavir in vitro, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, siendo la que produce un aumento de más de 10 veces en la CI₅₀ del amprenavir. Este perfil de resistencia con triple mutación no se ha observado en otros inhibidores de proteasas ya sea en estudios in vitro o en el entorno clínico. Las variantes in vitro resistentes al amprenavir permanecen sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una reducción en la sensibilidad de tres a cinco veces al ritonavir. La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V, y el desarrollo de resistencia al saquinavir produjo una re-sensibilización al amprenavir. El paso de la triple mutación en indinavir, nelfinavir o ritonavir, produjo la selección de mutaciones adicionales de las proteasas, conducente a resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro ha sido seleccionada raras veces durante la terapia con amprenavir. Datos adicionales recientes de experimentos con pasajes in vitro también identificaron la selección de las mutaciones de las proteasas I54M y V32I+I47V por el amprenavir. Resistencia in vivo: adultos sin experiencia con inhibidores de proteasas: El perfil de resistencia visto con amprenavir en la práctica clínica es diferente al observado con otros inhibidores de proteasas. Consistente con los primeros experimentos in vitro, el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia, en muchos casos se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, se ha observado que los tres mecanismos alternativos observados durante los experimentos de paso in vitro también producen el desarrollo de resistencia durante el uso de amprenavir en la clínica. El desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia puede incluir las mutaciones I50V ó I54L/M ó V32I+I47V ó, raras veces, I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede ir acompañado de mutaciones secundarias adicionales, en particular M46I/L, y produce virus con reducción en la sensibilidad al amprenavir, se retiene alguna resistencia cruzada al ritonavir, y sensibilidad al indinavir, nelfinavir y saquinavir. La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.

En sujetos sin experiencia con tratamiento, se observaron diferencias significativas con respecto al surgimiento de resistencia tanto al componente IP como al INTR de los regímenes en estudio entre los sujetos que recibieron la combinación TELZIR/ritonavir y aquellos que recibieron TELZIR sin ritonavir así como aquellos que recibieron nelfinavir. No hubo evidencia (0%) de selección por TELZIR/ritonavir de mutaciones primarias o secundarias de las proteasas asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir en el estudio APV30002 con sujetos que no habían recibido tratamiento previo con antirretrovirales durante 48 semanas. En contraste, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir de la población virológica en el APV30002 que adquirieron las mutaciones primarias de la proteasa D30N y / ó L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue 31% (17/54). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con relación a la selección de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p < 0,001). La resistencia INTR emergente con el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir (4/32, 13%) comparados con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p < 0,001). La incidencia de mutaciones en las proteasas (mutaciones PRO) que surgen con el tratamiento asociadas con la resistencia al amprenavir fue significativamente menor en sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir una vez al día (0%) comparados con TELZIR dos veces al día sin ritonavir (17%). El surgimiento de resistencia a INTR con el tratamiento también fue marcadamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir comparados con TELZIR solo (4/32 (13%) contra 16/29 (55%)). Aunque la selección de mutaciones en las proteasas no se ha observado en sujetos en el estudio APV30002 sin experiencia con TAR, que recibieron TELZIR reforzado con dosis bajas de ritonavir durante 48 semanas, en el caso que el fosamprenavir produzca la selección de mutaciones, sería de anticipar que las mutaciones seleccionadas sean consistentes con las seleccionadas con el amprenavir, principalmente I50V ó I54L/M ó V32I+/-I47V ó I84V. En el estudio APV30001 en sujetos que no habían recibido previamente terapia antirretroviral, se han observado las siguientes mutaciones con TELZIR administrado sin refuerzo con dosis bajas de ritonavir: I54L/M, V32I+I47V y M46I. Es poco probable que la resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa ocurra porque los blancos enzimáticos son diferentes. No se recomienda TELZIR para uso como monoterapia, por la rápida aparición de virus resistentes. Pacientes pediátricos: Los estudios con pacientes pediátricos APV20002 y APV29005 enrolaron 163 sujetos. 34 sujetos habían confirmado falla virológica hasta la semana 48; se obtuvieron datos virales pareados para determinar la resistencia emergente al tratamiento en 22/34 sujetos. Se seleccionaron virus en 9/22 sujetos con falla virológica confirmada quienes habían sido pareados por información de reducción emergente de la susceptibilidad al tratamiento farmacológico. 6 de esos 9 recibieron TELZIR/ritonavir, y cinco ya habían recibido tratamiento, mientras que 3/9 no habían recibido previamente terapia antirretrovíral y recibieron TELZIR sin ritonavir. La susceptibilidad reducida al amprenavir se seleccionó en virus de 5/9 sujetos mientras que 6/9 adquirieron la susceptibilidad reducida por INTR (inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa - NRTIs por sus siglas en Inglés). Las mayores mutaciones asociadas a la resistencia a la proteasa emergieron en virus de cuatro sujetos en la falla virológica inicial. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico antes de entrar a la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir a amprenavir pareciera ocurrir principalmente en el epitelio intestinal. El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo un aumento en las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Después de coadministrar TELZIR y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos. Para mejorar el sabor y ayudar el cumplimiento del tratamiento, se recomienda que la administración TELZIR suspensión oral se haga con alimentos en niños y adolescentes. Las dosis recomendadas de este grupo se basó en estudios pediátricos donde se administró TELZIR suspensión oral con alimentos, y por lo tanto, se tomaron en cuenta las observaciones del efecto de los alimentos (ver Dosis y Administración). Absorción: Luego de la administración de múltiples dosis orales de 1400 mg de TELZIR dos veces al día, el amprenavir fue rápidamente absorbido con una media geométrica (IC 95%) de la concentración (C_máx) plasmática máxima en estado estacionario de amprenavir de 4,82 (4,06-5,72) microgramos/mL ocurrió aproximadamente 1,3 (0,8-4,0) horas después de la dosis (t_máx). La media geométrica de la concentración plasmática en estado estacionario más baja (C_mín) de amprenavir fue 0,35 (0,27-0,46) microgramos/mL y el ABC sobre el intervalo posológico fue 16,6 (13,8-19,6) h * microgramos/mL). Las formulaciones TELZIR en comprimidos y en suspensión oral, administradas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes de ABC plasmático de amprenavir y, asimismo, la formulación TELZIR en suspensión oral proporcionó una C_máx plasmática de amprenavir 14% superior a la proporcionada por la formulación oral en comprimidos. La biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos aún no ha sido establecida. La administración de la formulación oral de TELZIR en comprimidos (1400 mg) con una comida rica en grasas no alteró la farmacocinética plasmática de amprenavir comparada con la administración de esta formulación en estado de ayuno. Los comprimidos de TELZIR se pueden tomar con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución aparente de amprenavir luego de la administración de TELZIR es aproximadamente 430 litros (6 L/kg asumiendo un peso corporal de 70 Kg), lo que sugiere un gran volumen de distribución, con la penetración de amprenavir libremente a los tejidos más allá de la circulación sistémica. El amprenavir tiene un grado de fijación a proteínas plasmáticas de un 90%, aproximadamente. Se fija a la glucoproteína ácida alfa₁ (GAA) y la albúmina, pero es más afín a la GAA. Metabolismo: Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico en la medida que se absorbe a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos de un 1% que se excreta inalterado en la orina. La ruta principal de metabolismo es a través de la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, los fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 deben usarse con precaución cuando se administran concomitantemente con TELZIR (ver Contraindicaciones e Interacciones). Eliminación: Luego de la administración de TELZIR, la vida media del amprenavir es 7,7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es a través del metabolismo hepático con menos de 3% que se excreta inalterado en la orina. Los metabolitos representan aproximadamente 14% de la dosis de amprenavir administrada presente en la orina, y aproximadamente 75% en las heces. Niños: La farmacocinética de amprenavir posterior a la administración de suspensión oral y comprimidos de fosamprenavir, con o sin ritonavir, fue caracterizada en un modelo farmacocinético de población incluyendo 212 sujetos pediátricos infectados con VIH enrolados en tres estudios. Se administró Fosamprenavir sin ritonavir a razón de 30 a 40 mg/kg dos veces al día a niños de 2 a 5 años. Se administró Fosamprenavir con ritonavir a razón de 30 mg/kg de fosamprenavir más 6 mg/kg de ritonavir una vez al día a niños de 2 a 18 años de edad, y como fosamprenavir de 18 a 60 mg/kg más ritonavir 3 a 10 mg/kg a niños de 2 meses a 18 años; el peso corporal basal fluctuó de 3,2 a 103 kg. La depuración aparente de amprenavir disminuyó con el aumento de peso y edad. La depuración aparente ajustada al peso, fue mayor en niños menores de 4 años, sugiriendo que los niños más jóvenes requieren dosis más altas mg/kg de fosamprenavir. Basados en el modelo, los regímenes de dosis recomendados para pacientes pediátricos se precide que mantendrpan una exposición plasmática de amprenavir similar a la de los estudios. El promedio geométrico (95% de intervalo de confianza) de los parámetros farmacocinéticos de amprenavir en estado de equilibrio por esquema de dosificación recomendada y grupo etario en esta población se presentan en las siguientes tablas:

Pacientes de edad avanzada: La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes mayores de 65 años de edad. Al tratar a los pacientes ancianos, se debe tomar en consideración el potencial de disfunción hepática, renal o cardiaca, enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas. Insuficiencia renal: No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. Menos de un 1% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en la orina. El impacto de la insuficiencia renal en la eliminación del amprenavir debe ser mínimo, por lo tanto, no se consideran necesarios los ajustes a la dosis de TELZIR. Insuficiencia hepática: En el ser humano, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta metabólica y de excreción del amprenavir es la hepática. La farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de dosis repetidas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática recibiendo TELZIR con ritonavir comparando con sujetos control con función hepática normal. Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700 mg de TELZIR dos veces al día con dosificación reducida en frecuencia de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosificación), basados en valores plasmáticos de amprenavir ligeramente mayores C_máx (17%), valores plasmáticos ABC(0-t) de amprenavir ligeramente mayores (22 %), y valores Ct similares comparados con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh de 7-9), se recomienda un régimen de dosificación de TELZIR 450 mg dos veces al día con una frecuencia reducida de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosificación). Aunque una dosis de TELZIR 450 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos totales Ct de amprenavir 35 % más bajos, se obtendrán valores plasmáticos C de amprenavir libre aproximadamente 67 % más altos, que aquellos observados en sujetos con función hepática normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de TELZIR 700 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día logra niveles plasmáticos C_promedio de amprenavir 24 % más bajos, 65 % Ct, más bajos y aproximadamente 42 % más bajos de la fracción no ligada Ct, comparado con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Así, un régimen de TELZIR comprimidos en sujetos con insuficiencia hepática moderada no podrían lograr una farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de TELZIR/ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día en sujetos con función hepática normal. Por lo que se debe usar TELZIR suspensión oral para el tratamiento de este grupo poblacional. En sujetos con insuficiencia hepática grave (puntuación de 10-13 en la escala de Child-Pugh), la administración de una dosis reducida de 300 mg de TELZIR dos veces al día con una frecuencia posológica reducida de 100 mg de ritonavir una vez al día, produjo un decremento de 19% en la C_máx plasmática de amprenavir, un decremento de 23% en el ABC(0-t) y un decremento de 38% en los valores Ct, pero se alcanzaron valores Ct de amprenavir libre en el plasma similares a los alcanzados en sujetos con una función hepática normal que recibían el régimen posológico estándar de 700 mg/100 mg de TELZIR con ritonavir administrados dos veces al día. A pesar de la reducción en la frecuencia posológica de ritonavir, los sujetos con insuficiencia hepática grave experimentaron un incremento de 64% en la C_máx de ritonavir, un incremento de 40% en la Cavg (por sus siglas en Inglés, average steady-state concentration) de ritonavir y un incremento de 38% en la C de ritonavir, en comparación con los valores alcanzados en sujetos con una función hepática normal que recibían el régimen posológico estándar de 700 mg / 100 mg de TELZIR con ritonavir administrados dos veces al día. Alternativamente, para sujetos adultos con insuficiencia hepática grave (puntuación Child-Pugh de 10-15): debe usarse TELZIR con precaución y recibir una dosis reducida de 350 mg dos veces al día sin ritonavir. TELZIR suspensión oral debe usarse para alcanzar dosis reducidas en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Indicaciones.

TELZIR está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados por el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1).

Dosificación.

La terapia la debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH. TELZIR se administra oralmente, y el comprimido puede ser tomado con o sin alimentos. Dosis bajas de ritonavir pueden aumentar el perfil farmacocinético de amprenavir. No se recomienda usar dosis combinadas de TELZIR con ritonavir más altas que las recomendadas (ver Advertencias). Las dosis orales recomendadas para TELZIR, solo, o en combinación con ritonavir, se dan más adelante. La administración de TELZIR, una vez al día, con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en pacientes adultos que ya hayan recibido inhibidores de la proteasa. No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y adolescentes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral. Adultos (18 años de edad o mayores): Pacientes que no habían recibido tratamiento previamente: TELZIR 1400 mg dos veces al día (sin ritonavir). TELZIR 1400 mg una vez al día más ritonavir 100 ó 200 mg una vez al día. TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Pacientes que han usado previamente inhibidor de proteasa: TELZIR 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Lactantes, Niños y Adolescentes (de 4 semanas* a 17 años de edad): * La suspensión oral de TELZIR es la formulación recomendada para la dosificación más exacta basada en el peso corporal en niños. El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 1400 mg, administrados dos veces al día, puede prescribirse a pacientes pediátricos, que no hayan recibido tratamiento previamente, que pesen mínimo 47 kg y que puedan deglutir comprimidos enteros. El régimen para adultos con TELZIR comprimidos, 700 mg dos veces al día, más 100 mg de ritonavir dos veces al día, para pacientes que hayan o no recibido inhibidores de proteasa, puede prescribirse a niños y adolescentes que pesen mínimo 39 kg y puedan deglutir comprimidos enteros. Los comprimidos pueden ser administrados con o sin alimento. Niños (menores de 4 semanas de edad): La seguridad y eficacia de TELZIR no ha sido establecida en esta población de pacientes. Ancianos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad (ver Propiedades farmacológicas). Insuficiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (ver Propiedades farmacológicas). Insuficiencia hepática: En el hombre, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Para adultos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh: 5-6): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg dos veces al día sin ritonavir ó 700 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Para adultos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg de TELZIR dos veces al día sin ritonavir ó 450 mg de TELZIR dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Debe utilizarse la suspensión oral de TELZIR para administrar la última dosis señalada Para adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh: 10-15): TELZIR debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 350 mg dos veces al día, sin ritonavir ó 300 mg de TELZIR dos veces al día con 100 mg de ritonavir una vez al día. Debe utilizarse la suspensión oral de TELZIR para lograr estas dosis. Inclusive con estos ajustes posológicos en adultos con insuficiencia hepática, algunas personas podrían experimentar concentraciones plasmáticas de amprenavir y ritonavir superiores a las anticipadas, debido a la variabilidad interpacientes. Por lo tanto, se deben realizar pruebas adecuadas de laboratorio para conocer la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento (ver Advertencias). No hay dosis recomendada para niños (de 4 semanas a menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir o cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación. La formulación TELZIR no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, quetiapina) o vasoespasmo periférico e isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver Interacciones). La combinación de TELZIR/Ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utilice en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (para el uso de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil, ver Advertencias e Interacciones). Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil. Si la formulación Telzir se coadministra con ritonavir también se contraindican los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Favor de consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir para conocer otras interacciones medicamentosas potenciales. No se debe administrar la formulación de TELZIR concomitantemente con rifampicina por las grandes disminuciones esperadas en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver Interacciones).

Reacciones adversas.

En estudios clínicos controlados (n = 166) realizados en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación TELZIR en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con TELZIR fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con TELZIR, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico. La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación proviene de dos estudios clínicos realizados a gran escala en pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de intensidad por lo menos moderada (Grado 2 o más) y que se presentaron en cuando menos 2% de los sujetos. Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de sistema/órgano. Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia (ver Advertencias). Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, parestesia oral. Trastornos cardiacos: Infarto de miocardio. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema. Durante la terapia, es posible que se presenten erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulares, con o sin prurito. Generalmente, el exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender el tratamiento con TELZIR. En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la terapia con TELZIR (ver Advertencias). Trastornos renales y urinarios: Litiasis renal. Trastornos generales y en el sitio de administración: Fatiga. Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas clínicas de TELZIR administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534). En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulación de grasa retrocervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretroviral que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa. Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver Advertencias). Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis, al administrar inhibido

res de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido. Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver Advertencias). En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con TELZIR consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas, lipasas, así como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Pacientes pediátricos: el perfil de seguridad de TELZIR con ritonavir en pacientes pediátricos se basa en los datos de seguridad integrada de dos estudios (APV29005 y APV20003) en los que 158 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años que recibieron TELZIR con ritonavir e inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosidica como terapia de base, y datos de seguridad de un tercer estudio (APV 20002) en el cual 59 sujetos infectados por VIH-1 con edades entre 4 semanas a < 2 años, que recibieron TELZIR con ritonavir e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa como terapia de base (de ellos, 5 recibieron sólo dosis únicas de TELZIR con o sin ritonavir) (ver Estudios clínicos). El perfil de seguridad de TELZIR sin dosis bajas de ritonavir en niños se basa en un estudio de cohortes de 20 pacientes de 2 a 6 años de edad del estudio APV29005. El perfil general de seguridad de TELZIR con o sin ritonavir en pacientes pediátricos fue comparable al observado en estudios clínicos con adultos. El vómito se presentó más frecuentemente entre los pacientes pediátricos, particularmente en aquellos que recibieron TELZIR sólo. En la mayor parte fue leve, aunque el vómito llevó a la descontinuación de TELZIR en un pequeño número de pacientes.

Advertencias.

Se debe advertir a los pacientes que la formulación TELZIR, o cualquier otra terapia antirretroviral vigente, no cura el VIH, aún pueden desarrollar infecciones oportunistas, y otras complicaciones de la infección por el VIH. No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales, incluyendo TELZIR, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando las precauciones adecuadas. TELZIR contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y TELZIR. En estudios pivotales realizados con TELZIR, no se encontró evidencia de un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que recibieron TELZIR, frente a aquellos que recibieron TELZIR y no presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la formulación TELZIR debe emplearse con precaución en aquellos pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas. No se han establecido la farmacocinética, seguridad y eficacia de TELZIR en niños menores de 4 semanas. El uso de TELZIR con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo cual no se recomienda su uso. Insuficiencia hepática/renal: La ruta principal para el metabolismo y excreción del amprenavir es a través del hígado, por lo que se debe tener precaución y usar dosis reducidas al administrar TELZIR, con o sin ritonavir a pacientes adultos con insuficiencia hepática leve o moderada o grave, (ver Dosificación). Existe la posibilidad de que los pacientes con hepatitis B o C subyacente, o que presenten elevaciones muy marcadas en las concentraciones de aminotransferasas antes del tratamiento, se encuentren en mayor riesgo de desarrollar aumentos en las concentraciones de aminotransferasas. Antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos de tiempo durante el tratamiento, deberán realizarse pruebas de laboratorio adecuadas. Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasmáticas aumentadas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal lo remuevan significativamente. Medicamentos - interacciones potenciales: Amprenavir, al igual que otros inhibidores de las proteasas del VIH es un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4. No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y sean sustratos del CYP3A4. También existen otros agentes que pueden dar como resultado interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales, por lo que se aconseja tener cuidado cuando se coadministra fosamprenavir con productos medicinales que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (ver Contraindicaciones e Interacciones). No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo arritmias cardiacas (ver Interacciones). No se recomienda la administración concomitante de TELZIR y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este último fármaco (ver Interacciones). No se recomienda la administración concomitante de TELZIR (sin ritonavir) y raltegravir debido a que se ha observado una significativa reducción en las concentraciones de ambos amprenavir y raltegravir (ver Interacciones). Inhibidores de la proteasa del virus de la Hepatitis C (HCV por sus siglas en inglés): Inhibidores de la proteasa del HCV tienen similitud estructural con inhibidores de la proteasa del VIH, y hay evidencia que sugiere que comparten rutas metabólicas comunes. La coadministración de TELZIR con ritonavir y telaprevir resulta en una reducida exposición en estado de equilibrio a amprenavir y telaprevir, con la posibilidad de que haya concentraciones sub-terapéuticas. No se recomienda la coadministración de TELZIR con ritonavir y telaprevir (ver Interacciones). Se ha reportado interacción farmacocinética entre boceprevir y algunos inhibidores de la proteasa del VIH en combinación con ritonavir, derivando en concentraciones disminuidas de los inhibidores de la proteasa del VIH, y, en algunos casos, disminución en las concentraciones de boceprevir. Aunque no se ha estudiado la co-administración de TELZIR con ritonavir y boceprevir, es posible una interacción similar, por lo tanto, no se recomienda la coadministración. Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA lovastatina y simvastatina, son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de TELZIR con simvastatina o lovastatina debido al aumento en el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se debe tener precaución al emplear TELZIR en forma concomitante con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor grado a través de la CYP3A4. En esta situación, se debe considerar hacer una reducción en la dosis de atorvastatina. Si se indica un tratamiento con algún inhibidor de la reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (ver Interacciones). No se recomienda el uso concomitante de TELZIR con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticoesteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a corticoesteroides, incluyendo Síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver interacciones). Aunque la(s) isoenzima(s) responsables del metabolismo del bepridil no ha(n) sido elucidada(s), las rutas metabólicas primariamente responsables del metabolismo del bepridil están mediadas por el sistema enzimático CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP 3A4, la isoenzima CYP450 más comúnmente responsable del metabolismo del fármaco, y debido al aumento en la exposición plasmática al bepridil el riesgo de arritmia potencialmente fatal puede aumentar, por lo que se requiere cuidado cuando se coadministran fosamprenavir y bepridil. Pueden ocurrir interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales entre amprenavir y amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclícos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar las concentraciones (warfarina - vigilar el Coeficiente Internacional Normalizado) de estos agentes, ya que esto minimiza el riesgo de que se presenten problemas potenciales de seguridad con el uso concomitante. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, Sildenafil) para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben tratamiento con TELZIR. Se esperaría que el uso concomitante de TELZIR con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podría dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo (ver Interacciones). La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (área bajo la curva - ABC). Se recomienda una reducción en la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada y que se vigile clínicamente a los pacientes cuando se administra con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (ver Interacciones). No se recomienda el uso concomitante de TELZIR y productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como Hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético con indinavir indica que el Hypericum perforatum puede reducir las concentraciones séricas de amprenavir cuando se administran concomitantemente (ver Interacciones). Debido a que puede haber un riesgo incrementado de elevación de las aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministración de TELZIR, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial de procreación (ver Interacciones). No se dispone de información relacionada con la administración concomitante de TELZIR y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con TELZIR y ritonavir. Exantema/reacciones cutáneas: La mayoría de los pacientes con exantema leve a moderado pueden continuar la terapia con TELZIR. La administración de antihistamínicos adecuados (por ejemplo, diclorhidrato de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución del exantema. Se han comunicado reacciones cutáneas severas y potencialmente mortales, con inclusión del síndrome Stevens-Johnson, en menos del 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. Se debe discontinuar permanentemente el tratamiento con TELZIR en caso de exantema severo, o en caso de exantema de moderada intensidad con síntomas sistémico o de mucosas (ver Reacciones adversas). Pacientes hemofílicos: Se ha informado de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas y hemartrosis espontáneos en la piel de pacientes hemofílicos tipo A y B, tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró adicionalmente el factor VIII. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de las proteasas continuó o se reinició si hubiera sido discontinuado. Se ha propuesto una relación causal, aunque no se han dilucidado los mecanismos de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un aumento del sangrado. Hiperglucemia: Se ha informado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes tratados con terapia antirretroviral, incluyendo inhibidores de las proteasas. Algunos pacientes debieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglicémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ocurrió cetoacidosis diabética. No se ha establecido aún una relación causal entre la terapia con inhibidores de proteasas y estos eventos. Redistribución de grasa corporal: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes con un inhibidor de proteasas, se asocia con una redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes. Aún no se ha establecido una relación causal. Elevaciones de lípidos: El tratamiento con TELZIR ha provocado un incremento en la concentración de triglicéridos y colesterol. Deben realizarse pruebas de triglicéridos y colesterol previamente al inicio de la terapia con TELZIR y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado. Síndrome de Reconstitución Inmunitaria: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune severa al momento de iniciar la Terapia Antirretroviral (TAR), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumococystis jirovecii (P. carinii). Se debe evaluar, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Se ha reportado la ocurrencia de enfermedades autoimmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es más variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.

Interacciones.

Se han realizado estudios sobre la farmacocinética de interacciones farmacológicas específicas entre fosamprenavir y otros medicamentos. Además, estudios extensos sobre interacciones han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Dado que el fosamprenavir se convierte rápido y extensamente a amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones plasmáticas de amprenavir comparables a las formulaciones de amprenavir, los estudios de las interacciones farmacológicas realizados con éste se pueden extrapolar al fosamprenavir. Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos. Interacciones que involucran la CYP3A4: Amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir se metaboliza principalmente en el hígado por la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética del amprenavir. De manera similar, la administración del fosamprenavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones). El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce las CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y la glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el ritonavir. Se debe consultar la información completa de prescripción para ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir. Asociaciones contraindicadas (ver Contraindicaciones): No se debe administrar TELZIR concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves y/o potencialmente fatales como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), hipotensión (por ejemplo, el bloqueador alfa alfuzosina), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, quetiapina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver Contraindicaciones). Otros medicamentos que, debido al papel de la CYP3A4 en el metabolismo de amprenavir, podrían interactuar potencialmente de la forma en que se discute al final de esta sección, bajo el subtítulo "Otros medicamentos". La combinación de TELZIR/ritonavir no debe administrarse concomitantemente con sildenafil cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Existe un mayor potencial de eventos adversos serios asociados con sildenafil (ver Contraindicaciones). La rifampicina reduce el área bajo la curva (ABC) plasmático de amprenavir en aproximadamente un 82%. TELZIR no se debe administrar concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes disminuciones de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver Contraindicaciones). Asociaciones adicionales, precauciones para su uso: Agentes antirretrovirales: Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: Efavirenz: se ha visto que el efavirenz disminuye la C_máx, ABC, y C_mín,ss del amprenavir en aproximadamente 40% en adultos. No se pueden dar recomendaciones posológicas para la coadministración de TELZIR y efavirenz. La administración concurrente de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir una vez al día (fosamprenavir 1400 mg una vez al día y ritonavir 200 mg una vez al día) disminuyó el ABC plasmática de amprenavir en 13% y la C_mín en 36%. Un aumento en la dosis de ritonavir a 300 mg una vez al día mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Cuando se coadministró el efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de TELZIR y ritonavir dos veces al día (fosamprenavir 700 mg dos veces al día y ritonavir 100 mg dos veces al día) las concentraciones plasmáticas de amprenavir no cambiaron significativamente. Nevirapina: Al administrar concomitantemente TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la C_máx y la C_mín de amprenavir del 33%, 25% y 35% respectivamente. El ABC, la C_máx y la C_mín de nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de TELZIR y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que TELZIR podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas. Cuando TELZIR se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la C_mín de amprenavir sufrieron un decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la C_máx permaneció inalterada al administrar concomitantemente TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la C_máx y la C_mín de nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con TELZIR (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Aún no se estudia el régimen de dosificación de TELZIR con ritonavir administrados una vez al día. Delavirdina: al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la C_máx y la C_mín de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88% respectivamente. El ABC, la C_máx y la C_mín de amprenavir aumentaron en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de TELZIR con delavirdina (ver Advertencias). No se pueden hacer recomendaciones posológicas para la coadministración de TELZIR y delavirdina. Se aconseja tener cuidado, de utilizarse estos productos medicinales concomitantemente, ya que la delavirdina puede ser menos efectiva por causa de concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas. Inhibidores nucleósidos / nucleótidos de la transcriptasa: No se considera necesario realizar ajustes en la dosis cuando se coadministran los siguientes agentes antirretroviral con TELZIR: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir. Inhibidores de las proteasas: No se puede dar recomendación posológica para el uso de TELZIR en combinación con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes secciones. Ritonavir: Se debe reducir la dosis de TELZIR cuando se usa en combinación con ritonavir (ver Dosificación). Por favor refiérase también a la información para prescribir completa del ritonavir para información sobre interacciones farmacológicas adicionales. Lopinavir/ritonavir: la C_máx, el ABC y la C_mín de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La C_máx, el ABC y la C_mín de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de TELZIR/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas. Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia. Indinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con indinavir (800 mg tres veces al día, en ayunas), aumentaron la C_máx, ABC, y C_mín en estado estable de amprenavir en 18%, 33%, y 25%, respectivamente. Comparadas con los datos históricos, la C_máx, ABC, y C_mín en estado estable de indinavir disminuyeron en 22%, 38%, y 27%, respectivamente. Saquinavir: Se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados concomitantemente con saquinavir (800 mg tres veces al día, alimentados), la C_máx, ABC y C_mín en estado estable de amprenavir disminuyeron en 37%, 32% y 14% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la C_máx, ABC, y C_mín en estado estacionario de saquinavir aumentó en un 21%, disminuyó 19% y disminuyó 48% respectivamente. Nelfinavir: se administró amprenavir (750 u 800 mg tres veces al día) por 2 semanas a pacientes tratados con nelfinavir concomitante (750 mg tres veces al día, alimentados), la C_máx, y C_mín de amprenavir en estado estacionario disminuyó en un 14% y aumentó 189% respectivamente. Comparados con los datos históricos, la C_máx, ABC, y C_mín en estado estable de nelfinavir aumentaron 12%, 15%, y 14%, respectivamente. Atazanavir: La coadministración de TELZIR (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario. El ABC (0-t) plasmático del atazanavir sufrió un decremento de 22%, la C_máx disminuyó 24% y la Ct permaneció inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de la administración de atazanavir (300 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg una vez al día). Inhibidores de la Integrasa: Raltegravir: La coadministración de 1400 mg de TELZIR dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día en voluntarios sanos resultó en la disminución de las concentraciones en plasma (valores en ayunas) de amprenavir (C_mín disminuida al 33%) y raltegravir (C_mín disminuida al 68%). No es recomendable la coadministración de TELZIR (sin ritonavir) y raltegravir debido a que puede resultar en una potencial concentración sub-terapéutica en plasma de amprenavir (ver Advertencias). Se observaron reducciones en amprenavir C_mín de 19-33% y raltegravir C_mín de 36-54% seguido de la coadministración de 700 mg /100mg de TELZIR /ritonavir dos veces al día y 400 mg de raltegravir dos veces al día. Se observaron reducciones en amprenavir C_mín de 17-50% y raltegravir C_mín de 25-41% seguido de la coadministración de 1400 mg /100 mg TELZIR /ritonavir una vez al día y 400mg de raltegravir dos veces al día. El significado clínico de estas reducciones es desconocido. Antagonistas de los receptores CCR5: Maraviroc: Se observó disminución del 36% de amprenavir C_12h cuando se co-administró fosamprenavir 700 mg y ritonavir 100 mg dos veces al día con maraviroc 300 mg dos veces al día, y una disminución de 15% en amprenavir C_24h cuando se co-administró fosamprenavir 1400 mg y ritonavir 100 mg una vez al día con maraviroc 300 mg una vez al día. Los estudios clínicos mostraron eficacia comparable entre fosamprenavir/ritonavir más maraviroc 150 mg dos veces al día, y otros IP combinados con maraviroc 150 mg dos veces al día. Aumenta la exposición aproximadamente al doble de Maraviroc cuando se administra con fosamprenavir/ritonavir. Si se coadministra maraviroc con fosamprenavir/ritonavir, la dosis recomendada de maraviroc es de 150 mg dos veces al día. No se requiere ajuste de la dosis para la combinación de fosamprenavir con ritonavir. Productos medicinales anti-hepatitis C: Telaprevir: la administración concomitante de fosamprenavir con ritonavir y telaprevir resulta en una reducida exposición en estado de equilibrio al amprenavir y telaprevir. Se desconoce el mecanismo de interacción. No se recomienda la administración concomitante de TELZIR con ritonavir y telaprevir. Antibióticos / Antimicóticos: Claritromicina - ritonavir: aumenta las concentraciones plasmáticas de la claritromicina. Debe considerarse una reducción en la dosis de claritromicina cuando se coadministre con fosamprenavir y ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Eritromicina: No se han realizado estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, es posible que aumenten las concentraciones plasmáticas de ambos medicamentos si se coadministran. Ketoconazol/Itraconazol: El amprenavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentara las concentraciones de itraconazol. No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día), al coadministrarse con TELZIR, sin evaluar el riesgo y los beneficios. Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produjo una reducción de la C_mín y ABC de amprenavir en 92 % y 82 %, respectivamente. No se debe usar rifampicina concomitantemente con TELZIR (ver Contraindicaciones). Rifabutina: La coadministración de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas (ABC) de rifabutina y un aumento de los eventos adversos relacionados con la rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada si se administra con TELZIR. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con TELZIR y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosificación. Otros medicamentos: Antiácidos: el ABC y la C_máx de amprenavir disminuyeron en 18% y 35% respectivamente, mientras que la C_mín (C12) aumentó en 14%, con una sola dosis de 1400 mg de TELZIR coadministrada con una sola dosis de 30 mL de suspensión antiácida (equivalente a 2,75 gramos de hidróxido de aluminio y 1,8 gramos de hidróxido de magnesio). No se considera necesario realizar ajustes en la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos, cuando se administran concomitantemente. Antagonistas del receptor histamínico H₂: Las concentraciones séricas de amprenavir podrían verse reducidas con el uso concomitante de antagonistas del receptor H₂ de la histamina (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concomitante de ranitidina (dosis única de 300 mg) con TELZIR (dosis única de 1400 mg) disminuyó el ABC en un 30% y C_máx plasmáticas de amprenavir en 51%, mientras que la C_mín (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente. Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20 mg una vez al día) con TELZIR (1400 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, la C_máx o C_mín de amprenavir en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un 55% y el t_máx fue retrasado por 1 hora; mientras que la C_máx se mantuvo sin cambio. La coadministración de esomeprazol (20 mg una vez al día) con TELZIR (700 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, C_máx o C_mín en plasma de amprenavir y no alteró el ABC o C_máx en plasma de esomeprazol y el t_máx fue retardado 1 hora. No se considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administren de manera concurrente. Para algunas sustancias que pueden ocasionar efectos adversos graves o potencialmente fatales, como la amiodarona, quinidina, lidocaina (por vía sistémica), antidepresivos tricíclicos, y warfarina (vigilar INR), se dispone de vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe ser capaz de reducir el potencial de tener problemas de seguridad con el uso concomitante con TELZIR. Los medicamentos enumerados a continuación son ejemplos de sustratos, inhibidores, o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con TELZIR si se usan concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce el significado clínico de estas interacciones potenciales y no se ha estudiado. Por tanto, los pacientes deben ser vigilados por toxicidades asociadas con tales medicinas cuando se usan en combinación con TELZIR. Fármacos anticonvulsivantes: La administración concomitante de agentes anticonvulsivantes reconocidos como inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital y carbamazepina) con TELZIR sin una dosis baja de ritonavir es capaz de ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, por lo que se recomienda precaución. Fenitoína: Cuando se administró concomitantemente fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con fenitoína (300 mg una vez al día), el ABC y la C_mín de amprenavir experimentaron un aumento de 20 % y 19 %, respectivamente, mientras que la C_máx permaneció inalterada. El ABC, la C_máx y la C_mín de fenitoína disminuyeron 22 %, 20 % y 29 %, respectivamente. Por tanto, si se administra TELZIR más ritonavir en combinación con fenitoína, no será necesario cambiar el régimen posológico de TELZIR más ritonavir. Sin embargo, se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la dosis de este fármaco, según sea adecuado. Aún no se estudia el régimen terapéutico de TELZIR con ritonavir una vez al día. Benzodiacepinas: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de alprazolam, cloracepato, midazolam, diazepam, flurazepam y triazolam sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad (ver Contraindicaciones). Bloqueadores del canal de calcio: Existe la posibilidad de que las concentraciones séricas de amlodipino, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, y verapamilo sufran aumentos, hecho que podría aumentar su actividad y toxicidad. Dexametasona: Puede inducir la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Inhibidores de PDE5: Con base en los datos de otros inhibidores de proteasas, se espera que las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil) aumenten sustancialmente cuando se coadministra con TELZIR y puede causar un aumento en los eventos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores PDE5 para el tratamiento de la disfunción eréctil o la hipertensión arterial pulmonar. El uso concomitante de TELZIR está contraindicado en pacientes tratados con sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver Contraindicaciones). Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 200 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (una vez al día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral. Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticoesteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (ver Advertencias). Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides sistémicos colaterales. Halofantrina: Es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este fármaco con TELZIR, lo cual podría ocasionar un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo, arritmias cardiacas. No se recomienda su uso concomitante (ver Advertencias). Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Se espera que los inhibidores de la reductasa HMG-CoA que son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y simvastatina, tengan un aumento marcado en las concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con TELZIR. Dado que un aumento en las concentraciones de inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede causar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no está recomendada la combinación de estos productos medicinales con TELZIR. Al administrar concomitantemente atorvastatina (10 mg administrados una vez al día durante 4 días) con TELZIR (1400 mg administrados dos veces al día durante dos semanas), la C_máx y el ABC de atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%, respectivamente, mientras que la C_mín experimentó un decremento del 10%. La C_máx, el ABC y la C_mín de amprenavir sufrieron un decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse concomitantemente con TELZIR, se deben administrar dosis de atorvastatina no superiores a 20 mg/día, instituyendo una vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se administra atorvastatina junto con TELZIR y ritonavir. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de la CYP3A4, y no se esperaban interacciones con los inhibidores de proteasas. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (ver Advertencias). Inmunosupresores: Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar con la coadministración con TELZIR. Por tanto, se recomienda la vigilancia frecuente de la concentración terapéutica hasta que se estabilizan los niveles. Metadona: La coadministración de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir, dos veces al día, con metadona (≤ 200 mg) una vez al día durante 14 días, disminuyó el ABC(0-t) y la C_máx del enantiómero activo de la (R-) metadona en 18% y 21%, respectivamente. La fracción libre de R-metadona experimentó un aumento a las 2 horas (12,4% vs. 8,5%) y a las 6 horas (11,5% vs. 9,3%), pero las concentraciones plasmáticas de R-metadona libre (activa) observadas a las 2 y 6 horas no se vieron alteradas de manera significativa. Con base en la comparación histórica, la metadona no pareció alterar los parámetros farmacocinéticos del amprenavir en el plasma. Cuando se administró concomitantemente amprenavir (sin ritonavir) y metadona, se observaron efectos similares en las concentraciones de metadona. Con base en estos datos, no será necesario ajustar la dosificación cuando se coadministre TELZIR con metadona. Paroxetina: Las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera concomitante con TELZIR y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico producido (tolerabilidad y eficacia). Esteroides: La coadministración de 700 mg de TELZIR dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, de manera concomitante con Brevinor (0,035 mg de etinilestradiol (EE)/0,5 mg de noretisterona (NE)) una vez al día, disminuyó el ABC_(0-t) y la C_máx en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuyó el ABC_(0-t), la C_máx y la Ct en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la coadministración de Brevinor; sin embargo, el ABC_(0-t) y la C_máx del ritonavir fueron 45% y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos históricos en mujeres que recibieron monoterapia con TELZIR/ritonavir. Además de disminuir la exposición a los anticonceptivos hormonales, la coadministración de TELZ

IR con ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial de procreación (ver Advertencias). Hierba de San Juan o hipérico: Los niveles séricos de amprenavir se pueden reducir con el uso concomitante de la preparación herbal de San Juan (Hypericum perforatum) (ver Advertencias). Quetiapina: debido a la inhibición de la CYP3A por fosamprenavir, se espera que aumenten las concentraciones de quetiapina. La administración concomitante de fosamprenavir y quetiapina está contraindicada debido a que puede aumentar la toxicidad relacionada con la quetiapina. Las concentraciones aumentadas de quetiapina en plasma pueden llevar a un coma. Uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: En ratas y conejas preñadas no hubo mayores efectos sobre el desarrollo embriofetal. La exposición plasmática sistémica (ABC) al amprenavir en estos estudios fue similar (ratas) o menor (conejas) que la exposición en pacientes durante los estudios clínicos con TELZIR. A la vista de la baja exposición en conejas, no se ha determinado completamente el potencial de toxicidad del desarrollo de fosamprenavir. Sólo se debe usar TELZIR durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Los expertos en el área de la salud recomiendan que, donde sea posible, las mujeres infectadas con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH. En lugares en los cuales la alimentación con fórmula no sea posible, y se considere la alimentación con pecho materno durante el tratamiento con antirretrovirales, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento. Basados en datos en animales, y aunque no se ha confirmado en humanos, se espera que amprenavir pueda secretarse en la leche materna. Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria.

Incompatibilidades.

No aplican.

Conservación.

No almacenar a temperaturas superiores a 30°C. Vida Útil: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Sobredosificación.

No se conoce antídoto para el TELZIR. Se desconoce si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis pueden remover el amprenavir. De ocurrir sobredosis, se debe vigilar al paciente por evidencia de toxicidad (ver Reacciones adversas) y aplicar el tratamiento de apoyo estándar si fuera necesario.

Presentación.

Los comprimidos se encuentran recubiertos. Tienen forma capsular y son de color rosa. Son biconvexos y se encuentran marcados con el código GXLL7 en una de sus caras. Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre a prueba de niños, los cuales contienen 60 tabletas recubiertas de 700 mg.

TELZIR^®

GLAXOSMITHKLINE

Solución oral

Antiviral.

Composición.

Cada mL de suspensión contiene 50 mg de fosamprenavir como de fosamprenavir cálcico. Presentación farmacéutica: La suspensión oral es una suspensión de color blanco a casi blanco, con sabor a chicle de uva y menta. Lista de Excipientes: Propilenglicol, hipromelosa, sucralosa, metilparahidroxibenzoato, propilparahidroxibenzoato, polisorbato 80, cloruro de calcio dihidratado, sabor artificial a chicle de uva, sabor natural a menta, agua purificada.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: El fosamprenavir es un pro-fármaco del amprenavir. Es la sal monocálcica del éster fosfato de amprenavir, la cual se hidroliza para convertirse en fosfato inorgánico y en el metabolito activo amprenavir, conforme es absorbida a través del epitelio intestinal. El amprenavir es un inhibidor competitivo no péptido de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa vírica para segmentar las poliproteínas precursoras requeridas para la replicación vírica. El fosamprenavir ha demostrado poseer poca o nula actividad antivírica o propiedades de inhibición enzimática in vitro. En estos estudios, se considera que cualquier inhibición observada con el fosamprenavir se debe a las cantidades insignificantes de amprenavir. Mecanismo de acción: El fosamprenavir requiere un metabolismo in vivo para generar el compuesto activo, amprenavir. En ausencia de metabolismo in vivo, la actividad del fosamprenavir resulta insignificante en ensayos enzimáticos y antivíricos in vitro, por lo que tales ensayos se realizan empleando amprenavir. El amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH. Bloquea la capacidad de la proteasa vírica para segmentar las poliproteínas precursoras que se necesitan para la replicación vírica. El amprenavir es un inhibidor potente y selectivo de la replicación in vitro del VIH-1. En entornos experimentales aislados, se demostró una sinergia in vitro en combinación con análogos de nucleósido, incluyendo didanosina, zidovudina, abacavir y, el inhibidor de la proteasa, saquinavir. Se ha observado un efecto aditivo cuando se combina con indinavir, ritonavir y nelfinavir. La coadministración de ritonavir con Telzir (a dosis de 700 / 100 mg, administrados dos veces al día, ó 1400 / 200 mg, administrados una vez al día, de TELZIR / ritonavir) aumenta el ABC plasmático del amprenavir en aproximadamente el doble y la Ct_,ss plasmática de 4 a 6 veces, en comparación con los valores obtenidos al administrar Telzir (a una dosis de 1400 mg administrados dos veces al día) como monofármaco. Resistencia in vitro: Los experimentos en serie han demostrado que la mutación de la proteasas I50V es la clave en el desarrollo de la resistencia al amprenavir in vitro, con la triple variante, I50V+M46I/L+I47V, siendo la que produce un aumento de más de 10 veces en la CI₅₀ del amprenavir. Este perfil de resistencia con triple mutación no se ha observado en otros inhibidores de proteasas ya sea en estudios in vitro o en el entorno clínico. Las variantes in vitro resistentes al amprenavir permanecen sensibles al saquinavir, indinavir y nelfinavir, pero mostraron una reducción en la sensibilidad de tres a cinco veces al ritonavir. La triple mutación, I50V+M46I/L+I47V, fue inestable durante el paso in vitro en presencia de saquinavir, con pérdida de la mutación I47V, y el desarrollo de resistencia al saquinavir produjo una re-sensibilización al amprenavir. El paso de la triple mutación en indinavir, nelfinavir o ritonavir, produjo la selección de mutaciones adicionales de las proteasas, conducente a resistencia dual. La mutación I84V, observada transitoriamente in vitro ha sido seleccionada raras veces durante la terapia con amprenavir. Datos adicionales recientes de experimentos con paso in vitro también identificaron la selección de las mutaciones de las proteasas I54M y V32I+I47V por el amprenavir. Resistencia in vivo: sujetos sin experiencia con inhibidores de proteasas: El perfil de resistencia visto con amprenavir en la práctica clínica es diferente al observado con otros inhibidores de proteasas. Consistente con los primeros experimentos in vitro, el desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia, en muchos casos se asocia con la mutación I50V. Sin embargo, se ha observado que los tres mecanismos alternativos observados durante los experimentos de paso in vitro también producen el desarrollo de resistencia durante el uso de amprenavir en la clínica. El desarrollo de resistencia al amprenavir durante la terapia puede incluir las mutaciones I50V ó I54L/M ó V32I+I47V ó, raras veces, I84V. Cada uno de los cuatro patrones genéticos puede ir acompañado de mutaciones secundarias adicionales, en particular M46I/L, y produce virus con reducción en la sensibilidad al amprenavir, se retiene alguna resistencia cruzada al ritonavir, y sensibilidad al indinavir, nelfinavir y saquinavir. La siguiente tabla resume las mutaciones asociadas con el desarrollo de sensibilidad fenotípica reducida al amprenavir en sujetos tratados con amprenavir.

En sujetos sin experiencia con tratamiento, se observaron diferencias significativas con respecto al surgimiento de resistencia tanto al componente IP como al INTR de los regímenes en estudio entre los sujetos que recibieron la combinación Telzir /ritonavir y aquellos que recibieron Telzir sin ritonavir así como aquellos que recibieron nelfinavir. No hubo evidencia (0%) de selección por Telzir /ritonavir de mutaciones primarias o secundarias de las proteasas asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. En contraste, la proporción de sujetos tratados con nelfinavir de la población virológica en el APV30002 que adquirieron las mutaciones primarias de la proteasa D30N y / ó L90M, asociadas con la resistencia al nelfinavir, fue 31% (17/54). Hubo una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con relación a la selección de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa (p < 0,001). La resistencia INTR emergente con el tratamiento fue significativamente menos frecuente en los sujetos tratados con TELZIR/ritonavir (4/32, 13%) comparados con los sujetos tratados con nelfinavir (31/54, 57%) (p < 0,001). La incidencia de mutaciones en las proteasas (mutaciones PRO) que surgen con el tratamiento asociadas con la resistencia al amprenavir fue significativamente menor en sujetos que recibieron Telzir /ritonavir una vez al día (0%) comparados con TELZIR dos veces al día sin ritonavir (17%). El surgimiento de resistencia INTR con el tratamiento también fue marcadamente menos frecuente en los sujetos tratados con Telzir /ritonavir comparados con Telzir solo (4/32 (13%) contra 16/29 (55%)). Aunque la selección de mutaciones en las proteasas no se ha observado en pacientes sin experiencia con ART que recibieron Telzir reforzado con dosis bajas de ritonavir, en el caso que el fosamprenavir produzca la selección de mutaciones, sería de anticipar que las mutaciones seleccionadas sean consistentes con las seleccionadas con el amprenavir, principalmente I50V ó I54L/M ó V32I+/-I47V ó I84V. A la fecha, se han observado las siguientes mutaciones con Telzir administrado a sujetos sin experiencia con ART, sin refuerzo con dosis bajas de ritonavir: I54L/M, V32I+I47V y M46I. Es poco probable que la resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa reversa ocurra porque las enzimas meta son diferentes. No se recomienda Telzir para uso como monoterapia, por el rápido surgimiento de virus resistentes. Propiedades farmacocinéticas: Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápido y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico antes de la circulación sistémica. La conversión de fosamprenavir a amprenavir pareciera ocurrir principalmente en el epitelio intestinal. El ritonavir inhibe el metabolismo del amprenavir, a través de la inhibición de la CYP3A4, produciendo un aumento en las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Después de coadministrar Telzir y ritonavir, se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del amprenavir en sujetos adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH, y no se observaron diferencias sustanciales entre estos dos grupos. Para mejorar el sabor y ayudar el cumplimiento del tratamiento, se recomienda que la administración Telzir suspensión oral se haga con alimentos en niños y adolescentes. Las dosis recomendadas de este grupo se basó en estudios pediátricos donde se administró Telzir suspensión oral con alimentos, y por lo tanto, se tomaron en cuenta las observaciones del efecto de los alimentos (ver Dosis y Administración). Absorción: Luego de la administración de múltiples dosis orales de 1400 mg de fosamprenavir dos veces al día, el amprenavir fue rápidamente absorbido con una media geométrica (IC 95%) de la concentración (C_máx) plasmática máxima en estado estable de amprenavir de 4,82 (4,06-5,72) microgramos/mL ocurrió aproximadamente 1,3 (0,8-4,0) horas después de la dosis (tmáx). La media geométrica de la concentración plasmática en estado estable más baja (C_mín) de amprenavir fue 0,35 (0,27-0,46) microgramos/mL y el ABC sobre el intervalo posológico fue 16,6 (13,8-19,6) h * microgramos/mL). Las formulaciones Telzir en comprimidos y en suspensión oral, administradas en ayunas, proporcionaron valores equivalentes de ABC plasmático de amprenavir y, asimismo, la formulación Telzir en suspensión oral proporcionó una C_máx plasmática de amprenavir 14% superior a la proporcionada por la formulación oral en comprimidos. La biodisponibilidad absoluta de fosamprenavir en humanos aún no ha sido establecida. Suspensión oral: La administración de la formulación Telzir en suspensión oral con alimentos con alto contenido de grasas redujo el ABC_inf plasmático del amprenavir en aproximadamente un 28% y su C_máx en aproximadamente un 46%, en comparación con la administración de esta formulación en estado de ayuno. En pacientes adultos Telzir en suspensión oral debe tomarse sin alimentos y con el estómago vacío. En niños y adolescentes Telzir en suspensión oral debe tomarse con alimentos. Para las dosis recomendadas se tomó en cuenta los efectos observados de los alimentos (ver Dosis y Administración). Distribución: El volumen de distribución aparente de amprenavir luego de la administración de Telzir es aproximadamente 430 litros (6 L/kg asumiendo un peso corporal de 70 Kg), lo que sugiere un gran volumen de distribución, con la penetración de amprenavir libremente a los tejidos más allá de la circulación sistémica. Amprenavir se enlaza aproximadamente en un 90% con las proteínas. Se enlaza con la glucoproteína alfa1 ácida (GAA) y la albúmina, pero es más afín a la GAA. Metabolismo: Luego de la administración oral, fosamprenavir se hidroliza rápida y casi completamente a amprenavir y fosfato inorgánico ya que se absorbe a través del epitelio intestinal. El amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado con menos de un 1% que se excreta inalterado en la orina. La ruta principal de metabolismo es a través de la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, los fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 deben usarse con precaución cuando se administran concomitantemente con Telzir (ver Contraindicaciones e Interacciones). Eliminación: Luego de la administración de Telzir, la vida media del amprenavir es 7,7 horas. La principal ruta de eliminación del amprenavir es a través del metabolismo hepático con menos de 3% que se excreta inalterado en la orina. Los metabolitos representan aproximadamente 14% de la dosis de amprenavir administrada presente en la orina, y aproximadamente 75% en las heces. Niños: La farmacocinética del fosamprenavir no ha sido estudiada en pacientes pediátricos. La farmacocinética de amprenavir en niños (2 años de edad y mayores) y adolescentes es similar a la de los adultos. Se administraron dosis de Telzir (suspensión oral o comprimidos) más ritonavir (suspensión oral o comprimidos). Y los regímenes de dosificación se basaron en la edad/peso. Los parámetros farmacocinéticos en condiciones estables en este grupo poblacional se presentan en las siguientes tablas por régimen de dosificación y edad.

Ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad. Al tratar a los pacientes ancianos, se debe tomar en consideración el potencial de disfunción hepática, renal o cardiaca, enfermedades concomitantes u otras terapias farmacológicas. Insuficiencia renal: Los pacientes con insuficiencia no han sido estudiados específicamente. Menos de un 1% de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en la orina. El impacto de la insuficiencia renal en la eliminación del amprenavir debe ser mínimo, por lo tanto, no se consideran necesarios los ajustes a la dosis de Telzir. Insuficiencia hepática: El fosamprenavir se convierte a amprenavir en los humanos. La principal ruta de metabolismo y excreción del amprenavir es por el hígado. La farmacocinética plasmática de amprenavir se evaluó en un estudio de dosis repetidas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con insuficiencia hepática recibiendo TELZIR con ritonavir comparando con sujetos control con función hepática normal. Para sujetos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh de 5-6), se recomienda un régimen de dosificación de 700 mg de Telzir dos veces al día con dosificación reducida en frecuencia de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y Administración), basados en valores plasmáticos de amprenavir ligeramente mayores C_máx (17%), valores plasmáticos ABC_(0-t) de amprenavir ligeramente mayores (22 %), y valores Ct similares comparados con sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de Telzir /ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. Para sujetos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh de 7-9), se recomienda un régimen de dosificación de Telzir 450 mg dos veces al día con una frecuencia reducida de ritonavir 100 mg una vez al día (ver Dosis y Administración). Aunque una dosis de Telzir 450 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg una vez al día se prevé logre niveles plasmáticos totales Ct de amprenavir 35% más bajos, se obtendrán valores plasmáticos Ct de amprenavir libre aproximadamente 67% más altos, que aquellos observados en sujetos con función hepática normal recibiendo el régimen estándar de Telzir con ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día. _{Para sujetos con insuficiencia hepática moderada, el régimen de Telzir 700 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día logra niveles plasmáticos Cavg de amprenavir 24% más bajos, 65% C}t, más bajos y aproximadamente 42% más bajos de la fracción no ligada Ct, comparado contra sujetos con funcionamiento hepático normal recibiendo el régimen estándar de Telzir /ritonavir 700 mg /100 mg dos veces al día. _{Así, un régimen de Telzir comprimidos en sujetos con insuficiencia hepática moderada no podrían lograr una farmacocinética plasmática de amprenavir comparable al régimen de Telzir /ritonavir 700 mg/100 mg dos veces al día en sujetos con función hepática normal. Por lo se debe usar Telzir suspensión oral para el tratamiento de este grupo poblacional. Para sujetos adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh de 10-15): debe usarse Telzir con precaución y recibir una dosis reducida de 350 mg dos veces al día sin ritonavir (pacientes sin experiencia con terapia). Telzir suspensión oral debe usarse para alcanzar estás dosis reducidas. Telzir con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Contraindicaciones). Estudios clínicos: El APV30001 fue un estudio abierto y aleatorizado, en el que se comparó el tratamiento con TELZIR frente al tratamiento con nelfinavir, en 249 pacientes ≥}17 años de edad. Los dos grupos de tratamiento también recibieron abacavir y lamivudina. _{A la semana 48, la mediana de concentración de ARN del VIH-1 en el plasma había disminuido 3.13 y 3.37 log10} copias/mL en los grupos tratados con Telzir y nelfinavir, respectivamente. Con base en el cambio ponderado con el tiempo a partir de la línea basal en las concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 (área bajo la curva promedio menos la línea basal [AAUCMB]), y en el análisis con el que se potenció el estudio para examinar la falta de inferioridad, se demostró que el tratamiento con Telzir no es inferior al tratamiento con nelfinavir. El número de sujetos que abandonaron el tratamiento de manera prematura, debido a un fracaso virológico, fue significativamente mayor en el grupo del estudio tratado con nelfinavir (27%) que en el tratado con Telzir (14%). La eficacia y seguridad de la formulación de Telzir también está respaldada por los datos de dos estudios en que se co-administró Telzir con ritonavir. En los pacientes que no habían recibido previamente tratamiento antirretroviral, la formulación Telzir, administrada una vez al día en combinación con dosis bajas de ritonavir, como parte de un régimen incluyendo abacavir y lamivudina (administrados dos veces al día), demostró una eficacia similar durante 48 semanas a la del nelfinavir administrado dos veces al día en combinación con abacavir/lamivudina. En el análisis ITT (Recidiva o interrupción = fracaso (RI=F), el 69% de los sujetos que recibieron TELZIR/ritonavir mostró concentraciones plasmáticas de ARN del VIH-1 inferiores a 400 copias/mL en la semana 48, (95% en el análisis conforme al protocolo) en comparación con un 68% (91% en el análisis conforme al protocolo) en el grupo tratado con nelfinavir. La gran mayoría de los sujetos que presentaron reducciones en la carga vírica a < 400 copias/mL también mostraron reducciones a < 50 copias/mL, 55% en el grupo tratado con Telzir /ritonavir frente a 53% en el grupo tratado con nelfinavir. En todos los análisis, es posible considerar al régimen de Telzir /ritonavir como no inferior al nelfinavir, con base en las concentraciones de ARN del VIH-1 inferiores a 400 copias/mL en el criterio de valoración de la semana 48. El número de sujetos que interrumpieron el tratamiento en forma prematura debido al fracaso virológico, fue significativamente mayor en el grupo tratado con nelfinavir (15%) que en el grupo tratado con Telzir /ritonavir (4%). En los pacientes de este último grupo que interrumpieron el tratamiento, no hubo indicios de selección de cualesquier mutaciones primarias o secundarias de resistencia a la proteasa, incluyendo aquellas asociadas con el desarrollo de resistencia al amprenavir o ritonavir. Esto contrastó con la elevada incidencia (56%) de desarrollo de mutaciones primarias o secundarias de la proteasa en el grupo tratado con nelfinavir. La frecuencia de adquisición de mutaciones asociadas con resistencia al INTR (abacavir, lamivudina) administrado concomitantemente fue raramente baja en los sujetos tratados con Telzir /ritonavir y significativamente más frecuente en los sujetos tratados con nelfinavir (4/32 (13%) y 31/54 (57%) respectivamente (p < 0,001)). La ausencia de desarrollo de resistencia, y cualquier resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa, indica que el fracaso de un régimen que contenga TELZIR/ritonavir no impactaría la sensibilidad o respuesta a un régimen subsiguiente que contenga inhibidores de la proteasa. En pacientes que ya habían recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa, la formulación TELZIR administrada en combinación con dosis bajas de ritonavir una vez al día (1400 mg/200 mg) o dos veces al día (700 mg/100 mg), mostró una eficacia equivalente durante 24 semanas, en comparación con la combinación de dosis fijas de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg administrados dos veces al día). Cada grupo de tratamiento también recibió dos inhibidores activos de la transcriptasa inversa. Todos los pacientes en este estudio habían fracasado en el tratamiento con algún régimen previo con inhibidores de la proteasa. Cada grupo de tratamiento demostró una depresión vírica conforme se midió como el área bajo la curva promedio menos la línea basal (AAUCMB) para la carga vírica del ARN del VIH-1 en plasma durante el periodo de estudio de 24 semanas. Los dos regímenes de Telzir /ritonavir no fueron inferiores al régimen de lopinavir/ritonavir con base en las respuestas de la AAUCMB, siendo los valores medios (log₁₀ copias/mL) -1.48 para Telzir /ritonavir una vez al día, -1.50 para Telzir /ritonavir dos veces al día y -1.66 para el lopinavir/ritonavir. Pacientes pediátricos y adolescentes: Se ha evaluado la seguridad, el perfil farmacocinético y la respuesta virológica de Telzir en pacientes pediátricos de 2 a 18 años de edad. El uso de Telzir en este grupo poblacional está soportado por la evidencia de estudios bien controlados de Telzir en adultos, con datos adicionales de dos estudios abiertos de TELZIR en pacientes pediátricos. No hay datos de pacientes pediátricos menores de 2 años de edad. Un estudio (APV29005) evaluó regímenes de dosificación de dos veces al día (Telzir con o sin ritonavir) mientras que el otro (APV20003) evaluó el régimen de una vez al día de Telzir con ritonavir, ambos estudios en combinación con otros agentes antirretrovirales. Se determinaron dosis y formulaciones (Telzir comprimidos o suspensión oral, ritonavir cápsulas o solución oral) por peso y edad de los pacientes. En los dos estudios de 144 pacientes, 18 no habían recibido inhibidores de la proteasa (16 de los cuales no habían recibido tratamiento) recibieron Telzir sin ritonavir (único estudio con dos veces al día), mientras que 59 pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa y 67 que si habían experimentado inhibidores de la proteasa recibieron Telzir con ritonavir. A la semana 24 de tratamiento, 68 % de los pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa (la mayoría de los que no habían recibido tratamiento), recibieron Telzir sin ritonavir, lograron < 400 copias/mL de ARN VIH-1. En ambos estudios, un porcentaje similar de pacientes que no habían recibido inhibidores de la proteasa, recibieron Telzir con ritonavir, lograron < 400 copias/mL de ARN VIH-1 (66 % a 70 %). En ambos estudios, a la semana 24 de tratamiento, 57 % de los pacientes que habían recibido inhibidores de la proteasa, lograron < 400 copias/mL de ARN VIH-1. A la semana 48 de tratamiento, en el estudio de una vez al día, 47 % (n = 32) que no habían recibido inhibidores de la proteasa y 43 % (n = 37) de los que habían experimentado inhibidores de la proteasa, lograron < 400 copias/mL de ARN VIH-1. Aún no hay datos disponibles a la semana 48 del estudio, de dos veces al día. A la semana 24 de tratamiento, el aumento medio de los niveles basales de los recuentos de CD4+ fueron de 353 células/mm³ para el grupo que no había recibido inhibidores de la proteasa y que recibieron Telzir sin ritonavir (n = 13), y varió de 127 a 131 células/mm³ para los grupos que no habían recibido inhibidores de la proteasa y que recibieron Telzir con ritonavir (n = 47) en ambos estudios. Los aumentos medios de los valores basales en los recuentos de CD4+ fueron de 114 células/mm³ (en el estudio de una vez al día) y de 149 células/mm³ (en el estudio de dos veces al día) para los grupos que habían experimentado inhibidores de proteasa y que recibieron Telzir con ritonavir (n = 55). A la semana 48 de tratamiento, en el estudio de una vez al día, el aumento medio en CD4+ fue de 163 células /mm³ y 145 células/mm³ para los que no había recibido inhibidores de la proteasa (n = 21) y para los grupos que habían experimentado inhibidores de proteasa (n = 24), respectivamente. Los vómitos, sin consideración de causalidad, ocurrieron más frecuentemente entre pacientes pediátricos tratados con Telzir dos veces al día con ritonavir (30%, pacientes entre 2 y 18 años de edad) y sin ritonavir (56%, pacientes entre 2 y 5 años de edad), en comparación con adultos tratados con Telzir dos veces al día con ritonavir (10%) y sin ritonavir (16%). Datos de seguridad preclínica: En estudios a largo plazo de carcinogenicidad, se administró fosamprenavir oral durante un periodo de hasta 104 semanas, a dosis de 250, 400 ó 600 mg/kg/día en ratones, y 300, 825 ó 2250 mg/kg/día en ratas. A estos regímenes posológicos, los grados de exposición representaron 0.3 a 0.7 veces (ratones), y 0.7 a 1.4 veces (ratas), de aquellos observados en seres humanos que reciben 1400 mg de Telzir como monoterapia dos veces al día, así como 0.2 a 0.3 veces (ratones) y 0.3 a 0.7 veces (ratas) los grados de exposición observados en seres humanos que reciben 1400 mg de Telzir, una vez al día, más 200 mg de ritonavir una vez al día. En los estudios de carcinogenicidad, los grados de exposición representaron 0.1 a 0.3 veces (ratones), y 0.3 a 0.6 veces (ratas), de los observados en seres humanos que reciben 700 mg de Telzir más 100 mg de ritonavir, dos veces al día. En todos los regímenes posológicos, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones machos; asimismo, se observó un aumento en el riesgo para desarrollar adenomas hepatocelulares y de células foliculares tiroideas en ratas machos, a todos los regímenes posológicos, y en ratas hembras a 835 y 2250 mg/kg/día. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos hepatocelulares observados en los roedores; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Los estudios realizados con dosis repetidas de fosamprenavir en ratas produjeron efectos resultantes de la inducción enzimática, la cual predispone a que las ratas, pero no los humanos, desarrollen neoplasias tiroideas. Además, en las ratas sólo se observó un aumento en el riesgo para desarrollar hiperplasia de células intersticiales a dosis de 825 y 2250 mg/kg/día, y un aumento en el riesgo para desarrollar adenocarcinomas en el endometrio uterino a dosis de 2250 mg/kg/día. La incidencia de los hallazgos endometriales fue ligeramente superior a la de los controles concurrentes, pero estuvo en el rango basal en las ratas hembras. En los seres humanos, es incierta la relevancia de los hallazgos de adenocarcinomas en el endometrio uterino de ratas; sin embargo, no hay indicios obtenidos de estudios clínicos o del uso comercial que sugieran que estos hallazgos sean clínicamente significativos. Fosamprenavir no resultó mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos estándar in vitro e in vivo. Entre estos ensayos se incluyeron análisis de mutación inversa bacteriana (Ames), linfoma de ratón, micronúcleo de rata y aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. Fosamprenavir produjo intolerancia gastrointestinal y toxicidad del órgano blanco en el hígado de animales en los estudios de toxicidad pre-clínica. En los perros, ocurrieron salivación, vómito, y alteraciones fecales (heces suaves a líquidas) consistentemente en todos los estudios de dosis repetidas con fosamprenavir, produciendo deshidratación y pérdida de electrolitos en varios animales. Se notó toxicidad hepática tanto en ratas como en perros, que consistió en aumentos en las enzimas séricas relacionadas con el hígado, el peso del hígado y hallazgos microscópicos incluyendo necrosis de los hepatocitos. Esta toxicidad hepática puede vigilarse y detectarse en pacientes con pruebas de química sérica para AST, ALT y actividad de la fosfatasa alcalina. Sin embargo, en los humanos la evidencia de efectos hepáticos generalmente se confinó a pacientes co-infectados con hepatitis B y/o C.

Indicaciones.

Telzir está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de pacientes infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1).

Dosificación.

Un médico con experiencia en el manejo de infecciones por VIH debe indicar el tratamiento y definir su posología y duración del tratamiento. Telzir suspensión oral puede utilizarse en adultos que no puedan deglutir comprimidos enteros de Telzir. Adultos deberían tomar Telzir Suspensión Oral sin alimentos. Los pacientes pediátricos deberían tomar Telzir con alimentos. Si se produce emésis dentro de los treinta minutos de la administración se debe readministrar la dosis. Dosis más altas que las aprobadas para la combinación de Telzir con ritonavir no son recomendables debido al alto riesgo de elevación de las transaminasas. Cuando se administra Telzir en combinación con ritonavir, los médicos deberían consultar la información completa sobre prescripción de ritonavir. No se recomienda la administración de fosamprenavir sin el agregado de una dosis baja de ritonavir en pacientes pediátricos y adolescentes que hayan recibido previamente terapia antirretroviral. La administración de Telzir una vez al día con o sin dosis bajas de ritonavir, no se recomienda en adultos que hayan recibido un inhibidor de la proteasa previamente. Telzir es para administración oral. Adultos: Pacientes adultos que no hayan recibido tratamiento previamente: Telzir 1400 mg dos veces al día (sin ritonavir). Telzir 1400 mg una vez al día más ritonavir 200 mg una vez al día. Telzir 1400 mg una vez al día más ritonavir 100 mg una vez al día. Telzir 700 mg dos veces al día, más ritonavir 100 mg dos veces al día. Pacientes adultos que ya han recibido tratamiento con inhibidores de la proteasa. Telzir 700 mg dos veces al día, más ritonavir 100 mg dos veces al día. Pacientes pediátricos (2 a 18 años): La dosis de Telzir recomendada en pacientes ≥ 2 años se debería calcular basada en el peso corporal (kg) y no debería exceder la dosis adultos recomendada. Los datos son insuficientes para recomendar Telzir una vez al día solo o en combinación con ritonavir, y Cualquier dosis de Telzir en pacientes de 2 a 5 años con terapia previa. Pacientes de 2 a 5 años que no hayan recibido tratamiento previamente. Telzir Suspensión Oral 30 mg/kg dos veces al día, sin exceder la dosis de adulto de 1400 mg dos veces al día. Pacientes ≥ 6 años que no hayan recibido tratamiento previamente. Puede ser Telzir Suspensión oral 30 mg/kg dos veces al día, sin exceder la dosis de adulto de 1400 mg dos veces al día o Telzir Suspensión Oral 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día sin exceder la dosis de adulto de Telzir 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Pacientes ≥ 6 años que ya han recibido tratamiento previamente. Telzir Suspensión Oral 18 mg/kg más ritonavir 3 mg/kg dos veces al día sin exceder la dosis de adulto de Telzir 700 mg dos veces al día más ritonavir 100 mg dos veces al día. Cuando se administra sin ritonavir, el régimen adulto de Telzir comprimidos 1400 mg dos veces al día puede ser usado en pacientes pediátricos que pesan al menos 47 kg. Cuando es administrado en combinación con ritonavir, Telzir comprimidos puede ser usado por pacientes pediátricos que pesan al menos 39 kg; ritonavir comprimidos puede ser usado en pacientes pediátricos que pesan al menos 33 kg. Niños (menores de 2 años de edad): La seguridad y eficacia de Telzir no ha sido establecida en esta población de pacientes. Ancianos: Aún no se ha estudiado la farmacocinética del fosamprenavir en pacientes mayores de 65 años de edad (ver Propiedades farmacológicas). Insuficiencia renal: No se considera necesario ajustar la dosis de fosamprenavir en pacientes con insuficiencia renal (ver Propiedades farmacológicas). Insuficiencia hepática: En el hombre, el fosamprenavir se convierte en amprenavir. La principal ruta de eliminación del amprenavir es el metabolismo hepático. Para adultos con insuficiencia hepática leve (calificación Child-Pugh: 5-6): Telzir debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg dos veces al día sin ritonavir ó 700 mg de Telzir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Para adultos con insuficiencia hepática moderada (calificación Child-Pugh: 7-9): Telzir debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 700 mg de Telzir dos veces al día sin ritonavir ó 450 mg de Telzir dos veces al día, con 100 mg de ritonavir una vez al día. Si el último régimen no puede lograrse con los comprimidos de Telzir, estos pacientes deberían ser tratados con la suspensión oral de Telzir. Para adultos con insuficiencia hepática severa (calificación Child-Pugh: 10-15): Telzir debe ser administrado con precaución y a una dosis reducida de 350 mg dos veces al día, sin ritonavir. Debe utilizarse la suspensión oral de Telzir para lograr estas dosis. Inclusive con estos ajustes posológicos en adultos con insuficiencia hepática, algunas personas podrían experimentar concentraciones plasmáticas de amprenavir y ritonavir superiores a las anticipadas, debido a la variabilidad interpacientes. Por lo tanto, se deben realizar pruebas adecuadas de laboratorio para conocer la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos periódicos durante el tratamiento (ver Advertencias y Precauciones). No hay dosis recomendada para niños (de 2 años a menores de 12 años de edad) y adolescentes (12 a 17 años de edad) con insuficiencia hepática.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al fosamprenavir, amprenavir o a cualquiera de los excipientes contenidos en la formulación. La formulación Telzir no debe administrarse concomitantemente con medicamentos cuyos intervalos terapéuticos sean estrechos y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La coadministración puede producir una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos graves o potencialmente mortales, o ambos, como arritmia cardiaca (por ejemplo, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo, triazolam, midazolam) o isquemia o vasoespasmo periférico (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver Interacciones). Si la formulación Telzir se coadministra con ritonavir, también se contraindican los agentes antiarrítmicos flecainida y propafenona. Favor de consultar la información completa sobre prescripción del ritonavir para conocer otras interacciones medicamentosas potenciales. La formulación Telzir no debe administrarse concomitantemente con rifampicina, debido a que se esperaría una gran disminución en las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver Interacciones). La administración de Telzir con ritonavir está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Reacciones adversas.

En pruebas clínicas controladas (n = 166) realizadas en adultos, se ha estudiado la seguridad de la formulación Telzir en combinación con otros agentes antirretrovirales. Los efectos adversos comunicados con mayor frecuencia (en más de un 5% de los sujetos adultos tratados) consistieron en efectos gastrointestinales (náuseas y diarrea) y exantema. La mayoría de los efectos adversos asociados con la terapia con Telzir fueron de intensidad leve a moderada, de iniciación temprana y, en raras ocasiones, limitantes del tratamiento. Para muchos de estos casos, no es claro si los efectos se relacionaron con Telzir, con la terapia concomitante empleada para tratar la enfermedad ocasionada por el VIH, o si fueron el resultado del proceso patológico. La mayoría de los efectos adversos que se presentan a continuación proviene de dos estudios clínicos realizados a gran escala en pacientes adultos. Se incluyeron los efectos adversos clínicos más frecuentes, relacionados con los fármacos del estudio, de intensidad por lo menos moderada (Grado 2 o más) y que se presentaron en cuando menos 2% de los sujetos. Los efectos adversos se listan por sistema MedDRA y por clase de órganos. Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia (Veáse advertencias y precauciones). Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, parestesia oral. Trastornos cardiacos: Infarto de miocardio. Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema. Durante la terapia, es posible que se presenten erupciones cutáneas eritematosas o maculopapulosas, con o

sin prurito. En su mayoría, el exantema se resolverá espontáneamente sin la necesidad de suspender el tratamiento con fosamprenavir. En caso de que se presente exantema severo, o en caso de exantema de intensidad leve o moderada que esté asociado con signos sistémicos o mucosos, se deberá suspender definitivamente la terapia con fosamprenavir (ver Advertencias y Precauciones). Trastornos renales y urinarios: Litiasis renal. Trastornos generales y en el sitio de administración: Fatiga. Se observó un perfil similar de efectos adversos en las pruebas clínicas de Telzir administrado en combinación con dosis bajas de ritonavir (n = 534). Niños y adolescentes: el perfil de eventos adversos en niños y adolescentes se basa principalmente en los datos de seguridad de dos estudios (APV29005 y APV20003) en los que 126 sujetos infectados con VIH de entre 2 y 18 años de edad y antecedentes de tratamiento con inhibidores de la transcriptasa reversa recibieron Telzir con ritonavir (ver Estudios clínicos). El perfil general de seguridad en niños y adolescentes fue comparable al observado en adultos. No se reportaron eventos adversos relacionados con la droga de al menos intensidad moderada (Grado 2 o más) en el grupo cohorte de pacientes pediátricos en el estudio APV29005 recibiendo Telzir sin dosis bajas de ritonavir (n=18). En algunos pacientes se han comunicado casos de redistribución lipídica, incluyendo una disminución en la grasa periférica subcutánea, un aumento en la grasa intraabdominal, hipertrofia mamaria y una acumulación de grasa retrocervical (joroba de búfalo), al administrar un régimen antirretroviral que incluye algún inhibidor de la proteasa. También se han comunicado anormalidades metabólicas, incluyendo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia, al administrar un régimen que incluye algún inhibidor de la proteasa. Se han comunicado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes que reciben terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver Advertencias y Precauciones). Han surgido comunicaciones de aumentos en las concentraciones de creatina-fosfocinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis, al administrar inhibidores de la proteasa, más específicamente en asociación con análogos de nucleósido. Se han producido comunicaciones de aumentos en el sangrado espontáneo en pacientes hemofílicos que recibieron terapia antirretroviral con inhibidores de la proteasa (ver Advertencias y Precauciones). En general, las anormalidades de laboratorio clínicamente significativas que podrían esperarse que se relacionen potencialmente con el tratamiento con Telzir consisten en aumentos en las concentraciones de aminotransferasas, lipasas, así como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia.

Advertencias.

Se debe advertir a los pacientes que la formulación Telzir, o cualquier otra terapia antirretrovírica actual, no curan el VIH, pues aún pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. No se ha demostrado que las terapias antirretrovíricas actuales, incluyendo Telzir, prevengan el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través del contacto sexual o por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas. Telzir contiene un grupo sulfonamida. Se desconoce el potencial de sensibilidad cruzada entre fármacos de la clase sulfonamida y Telzir. En estudios fundamentales realizados con Telzir, no se encontraron indicios que indicaran un aumento en el riesgo de ocurrencia de exantemas en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfonamidas que recibieron Telzir, frente a aquellos que recibieron Telzir y no presentaron alergias a las sulfonamidas. Sin embargo, la formulación Telzir debe emplearse con precaución en aquellos pacientes con alergias conocidas a las sulfonamidas. Aún no se establece completamente la farmacocinética, seguridad y eficacia de Telzir en niños menores de 2 años. El uso de Telzir con ritonavir, a dosis superiores a las aprobadas, ha producido elevaciones en las concentraciones de aminotransferasas en algunas personas, por lo cual no se recomienda su uso. Insuficiencia hepática/renal: La ruta principal para el metabolismo y excreción del amprenavir es a través del hígado, por lo que se debe tener precaución y usar dosis reducidas al administrar Telzir, con o sin ritonavir en pacientes adultos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (ver Posología y método de administración). Pacientes con hepatitis B o C subyacente o con aumentos marcados en las transaminasas antes del tratamiento, puede tener un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las transaminasas. Se deben realizar pruebas apropiadas de laboratorio antes de iniciar la terapia y a intervalos periódicos durante el tratamiento. Debido a la insignificante depuración renal del amprenavir, no se esperan concentraciones plasmáticas aumentadas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que el amprenavir exhibe un alto grado de fijación a proteínas plasmáticas, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal lo remuevan significativamente. Medicamentos - interacciones potenciales: Amprenavir, al igual que otros inhibidores de las proteasas del VIH es un inhibidor de la enzima citocromo P450 3A4. No se debe administrar Telzir concomitantemente con medicamentos que tengan una ventana terapéutica estrecha y sean sustratos del CYP3A4. También existen otros agentes que pueden dar como resultado interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales, por lo que se aconseja tener cuidado cuando se co-administra fosamprenavir con productos medicinales que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 (ver Contraindicaciones e Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción). No se recomienda la administración concomitante de Telzir y halofantrina, ya que podrían producirse aumentos en las concentraciones de halofantrina, lo cual elevaría potencialmente el riesgo de incidencia de efectos adversos graves, como por ejemplo arritmias cardiacas (ver Interacciones). No se recomienda la administración concomitante de Telzir y delavirdina, debido a que se han observado reducciones significativas en las concentraciones de este último fármaco (ver Interacciones). Los inhibidores de la reductasa HMG-CoA lovastatina y simvastatina son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de Telzir con simvastatina o lovastatina debido a un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. También se debe tener cuidado si se usa Telzir en forma concomitante con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por la CYP3A4. En esta situación, se debe considerar una reducción en la dosis de atorvastatina. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA, se recomiendan pravastatina o fluvastatina (ver Interacciones). No se recomienda el uso concomitante de Telzir con ritonavir y propionato de fluticasona, u otros glucocorticoesteroides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, a menos que el beneficio potencial del tratamiento exceda el riesgo de experimentar efectos sistémicos debidos a los corticoesteroides, incluyendo Síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal (ver Interacciones). Aunque no se ha(n) dilucidado la(s) isoenzima(s) responsable(s) del metabolismo del bepridil, las rutas metabólicas primordialmente responsables de su metabolismo son mediadas por el sistema de la enzima CYP450. Debido a que el amprenavir es un inhibidor de la isoenzima CYP 3A4, la isoenzima CYP450 es más comúnmente responsable del metabolismo del fármaco, y debido al aumento en la exposición plasmática al bepridil el riesgo de arritmia potencialmente fatal puede aumentar, por lo que se requiere cuidado cuando se co-administran fosamprenavir y bepridil. Pueden ocurrir interacciones farmacológicas serias y/o potencialmente fatales entre amprenavir y amiodarona, lidocaína (sistémica), antidepresivos tricíclicos, quinidina y warfarina. Se recomienda vigilar las concentraciones (warfarina - vigilar el Coeficiente Internacional Normalizado) de estos agentes, ya que esto debería minimizar el riesgo de potenciales problemas de seguridad con el uso concomitante. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, Sildenafil) en pacientes que reciben tratamiento con Telzir Se esperaría que la administración concomitante de Telzir con inhibidores de PDE5 aumentara sustancialmente las concentraciones de este inhibidor, lo cual podría dar lugar a efectos adversos asociados con el inhibidor de PDE5, incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y priapismo (ver Interacciones). La co-administración de amprenavir con rifabutina da como resultado una aumento del 200% en las concentraciones plasmáticas de rifabutina (área bajo la curva - AUC por sus siglas en inglés). Se recomienda una reducción en la dosis de rifabutina de al menos 50% la dosis recomendada y que se vigile clínicamente a los pacientes cuando se administra con Telzir. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con Telzir y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Se debe instituir una vigilancia clínica de los pacientes (ver Interacciones). No se recomienda el uso concomitante de Telzir y productos que contengan Hypericum perforatum (también conocido como Hierba de San Juan). Un estudio farmacocinético con indinavir indica que el Hypericum perforatum puede reducir las concentraciones séricas de amprenavir cuando se administran concomitantemente (ver Interacciones). El efecto inductor puede persistir por al menos dos semanas después del tratamiento con Hypericum perforatum. Debido a que puede haber un riesgo incrementado de elevación de las aminotransferasas hepáticas, así como alteraciones en las concentraciones hormonales por la coadministración de Telzir, ritonavir y anticonceptivos orales, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternos en mujeres con potencial de procreación (ver Interacciones). No se dispone de información relacionada con la administración concomitante de Telzir y ritonavir con estrógenos y/o progestágenos, cuando se utilizan en terapias de reemplazo hormonal. Aún no se establecen los perfiles de eficacia y seguridad de estas terapias con Telzir y ritonavir. Exantema/reacciones cutáneas: La mayoría de los pacientes con exantema leve a moderado puede continuar la terapia con Telzir. Los antihistamínicos apropiados (por ejemplo, diclorhidrato de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la resolución del exantema. Reacciones cutáneas severa y potencialmente fatales, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, se comunicaron en menos de un 1% de los sujetos incluidos en el programa de desarrollo clínico. Se debe discontinuar permanentemente el tratamiento con Telzir en caso de exantema severo, o en caso de exantema de moderada intensidad con síntomas sistémico o mucosos (ver Efectos Adversos). Pacientes hemofílicos: Se ha informado de aumentos en el sangrado, incluyendo hematomas y hemoartrosis espontáneos en la piel de pacientes hemofílicos tipo A y B, tratados con inhibidores de las proteasas. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos comunicados, el tratamiento con inhibidores de las proteasas continuó o se reinició si hubiera sido discontinuado. Se ha suscitado una relación causal, aunque no se han dilucidado los mecanismos de acción. Por tanto, se debe advertir a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un aumento del sangrado. Hiperglucemia: Se ha informado la aparición de casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente, en pacientes tratados con terapia antirretroviral, incluyendo inhibidores de las proteasas. Algunos pacientes debieron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglicémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, ocurrió cetoacidosis diabética. No se ha establecido aún una relación causal entre la terapia con inhibidores de proteasas y estos eventos. Redistribución de grasa corporal: La terapia antirretroviral combinada, incluyendo regímenes con un inhibidor de proteasas, se asocia con una redistribución/acumulación de grasa corporal en algunos pacientes. Aún no se ha establecido una relación causal. Elevaciones de lípidos: El tratamiento con fosamprenavir ha provocado un incremento en la concentración de triglicéridos y colesterol. Deben realizarse pruebas de triglicéridos y colesterol previo al inicio de la terapia con TELZIR y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos lipídicos deben tratarse según sea clínicamente adecuado. Síndrome de Reconstitución Inmunitaria: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune severa al momento de iniciar la Terapia Antirretroviral (TARV), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumococystis jiroveci (P.carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Suspensión oral: La formulación Telzir en suspensión oral contiene parahidroxibenzoato de propilo y metilo. En algunos individuos, estos productos pueden ocasionar alguna reacción alérgica. Esta reacción puede ser retardada.

Interacciones.

Se han realizado estudios sobre la farmacocinética de interacciones farmacológicas específicas entre fosamprenavir y otros medicamentos. Además, estudios extensos sobre interacciones han sido realizados entre amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir, y otros medicamentos. Dado que el fosamprenavir se convierte rápido y extensamente a amprenavir en el epitelio intestinal, y debido a que el fosamprenavir brinda exposiciones plasmáticas de amprenavir comparables a las formulaciones de amprenavir, los estudios de las interacciones farmacológicas realizados con éste se pueden extrapolar al fosamprenavir. Sólo se han llevado a cabo estudios de interacciones en adultos. Interacciones que involucran la CYP3A4: Amprenavir, el metabolito activo del fosamprenavir se metaboliza principalmente en el hígado por la CYP3A4. Por tanto, los fármacos que comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden modificar la farmacocinética del amprenavir. De manera similar, la administración del fosamprenavir puede modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta ruta metabólica (ver Contraindicaciones y Advertencias y Precauciones). El ritonavir es un potente inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. El ritonavir también inhibe la CYP2D6 e induce las CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, y la glucuronosil transferasa. El amprenavir es un inhibidor menos potente de la CYP3A4 que el ritonavir. Se debe consultar la información completa de prescripción para ritonavir en caso de usar dosis bajas de ritonavir para mejorar el perfil farmacocinético del amprenavir. Asociaciones contraindicadas (ver Contraindicaciones): No se debe administrar Telzir concomitantemente con medicamentos, cuyos intervalos terapéutico sean estrechos, y sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). La co-administración puede causar una inhibición competitiva del metabolismo de estos medicamentos y crear un potencial de eventos adversos serios y/o potencialmente fatales como arritmia cardiaca (por ejemplo: astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida), sedación prolongada o depresión respiratoria (por ejemplo: triazolam, midazolam, diazepam, flurazepam) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo: ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver Contraindicaciones). Otros medicamentos que, debido al papel de la CYP3A4 en el metabolismo de amprenavir, podrían interactuar potencialmente de la forma en que se discute al final de esta sección, bajo el subtítulo Otros medicamentos. La rifampicina reduce el ABC plasmática de amprenavir plasma en aproximadamente 82%. Telzir no se debe administrar concurrentemente con rifampicina debido a que se esperan grandes disminuciones de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver Contraindicaciones). Asociaciones adicionales, precauciones para su uso: Agentes antirretrovirales: Inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa: Efavirenz: Se ha observado que el efavirenz disminuye la C_máx, el AUC, y la C_mín,ss del amprenavir en un 40%, aproximadamente, en los adultos. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de Telzir y efavirenz. La administración concomitante de efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de Telzir y ritonavir de una vez al día (1400 mg de Telzir una vez al día y 200 mg de ritonavir una vez al día) disminuyó el ABC plasmático de amprenavir en un 13% y la C_mín en un 36%. Un aumento realizado en la dosis de ritonavir a 300 mg, administrados una vez al día, mantuvo las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Al coadministrar efavirenz (600 mg una vez al día) con el régimen de Telzir y ritonavir de dos veces al día (700 mg de Telzir dos veces al día y 100 mg de ritonavir dos veces al día), las concentraciones plasmáticas de amprenavir no mostraron cambios significativos. Nevirapina: Al administrar concomitantemente Telzir (1400 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día), se produjo una disminución en el ABC, la C_máx y la C_mín de amprenavir del 33%, 25% y 35% respectivamente. El ABC, la C_máx y la C_mín de nevirapina sufrieron un aumento del 29%, 25% y 34%, respectivamente. No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de Telzir y nevirapina. Se recomienda tener precaución al emplear estos medicamentos de manera concomitante, ya que Telzir podría perder eficacia debido a las concentraciones plasmáticas disminuidas y potencialmente subterapéuticas. Cuando Telzir se combina con ritonavir, el efecto de la nevirapina se compensa parcialmente por el efecto farmacocinético de refuerzo del ritonavir. El ABC y la C_mín de amprenavir sufrieron un decremento del 11% y 19%, respectivamente, mientras que la C_máx permaneció inalterada al administrar concomitantemente Telzir (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día) con nevirapina (200 mg administrados dos veces al día). El ABC, la C_máx y la C_mín de nevirapina sufrieron un aumento del 14%, 13% y 22%, respectivamente. Por tanto, si se administra nevirapina en combinación con Telzir (700 mg administrados dos veces al día) más ritonavir (100 mg administrados dos veces al día), no es necesario realizar ajustes en la dosificación. Delavirdina: Al administrarse concomitantemente con amprenavir, el ABC, la C_máx y la C_mín de delavirdina disminuyeron en 61%, 47% y 88% respectivamente. El ABC, la C_máx y la C_mín de amprenavir aumentó en 130%, 40% y 125% respectivamente. Debido a las considerables reducciones en las concentraciones de delavirdina, no se recomienda la administración concomitante de Telzir con delavirdina (ver Advertencias y Precauciones). No es posible hacer recomendaciones de dosificación para la coadministración de Telzir y delavirdina. Se recomienda tener cuidado al emplear estos medicamentos en forma concomitantemente, ya que puede presentarse una disminución en la eficacia de la delavirdina, debido a las concentraciones plasmáticas reducidas y potencialmente subterapéuticas. Inhibidores nucleosídicos / de nucleótido de la transcriptasa inversa: No se consideran necesarios ajustes a la dosis cuando se co-administran los siguientes agentes antirretroviral con Telzir: zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir y tenofovir. Inhibidores de las proteasas: No se puede dar recomendación posológica para el uso de Telzir en combinación con inhibidores de proteasas, aparte del ritonavir. Los datos disponibles sobre interacciones aparecen en las siguientes secciones. Ritonavir: Se debe reducir la dosis de Telzir cuando se usa en combinación con ritonavir (ver Dosis y Administración). Por favor refiérase también a la información para prescribir completa del ritonavir para información sobre interacciones farmacológicas adicionales. Lopinavir/ritonavir: La C_máx, el ABC y la C_mín de lopinavir no mostraron cambio alguno (en comparación con los valores observados cuando se administraron 400 mg/100 mg de lopinavir/ritonavir, dos veces al día, por dos semanas) cuando se administró la combinación de lopinavir/ritonavir (533 mg/133 mg administrados dos veces al día por dos semanas) con Telzir (1400 mg administrados dos veces al día por dos semanas). La C_máx, el ABC y la C_mín de amprenavir disminuyeron en un 13%, 26% y 42%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos al administrar una dosis de 700 mg/100 mg de Telzir /ritonavir, dos veces al día, por dos semanas. Aún no se establecen las dosis adecuadas de la combinación, respecto a la seguridad y eficacia. Dado que la seguridad y eficacia de la combinación es desconocida, no se puede efectuar recomendaciones de posología sobre la coadministración de Telzir con ritonavir o Lopinavir/ritonavir y debe mantenerse un estricto monitoreo del paciente. Indinavir: Se administró amprenavir (750 ú 800 mg tres veces al día), durante dos semanas, a pacientes que recibieron indinavir en forma concomitante (800 mg administrados tres veces al día en ayunas). La C_máx, el ABC y la C_mín de amprenavir en estado estacionario sufrieron un aumento de 18%, 33%, y 25%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la C_máx, el ABC y la C_mín de indinavir en estado estacionario disminuyeron en un 22%, 38% y 27%, respectivamente. Saquinavir: Se administró amprenavir (750 ú 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron saquinavir en forma concomitante (800 mg administrados tres veces al día, en estado posprandial). La C_máx, el ABC y la C_mín de amprenavir en estado estacionario disminuyeron en un 37%, 32% y 14%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la C_máx, el ABC y la C_mín de saquinavir en estado estacionario aumentó en un 21%, disminuyó en un 19% y disminuyó en un 48%, respectivamente. Nelfinavir: Se administró amprenavir (750 ú 800 mg tres veces al día) durante dos semanas a pacientes que recibieron nelfinavir en forma concomitante (750 mg tres veces al día, en estado posprandial). La C_máx y la C_mín de amprenavir en estado estacionario disminuyó en un 14% y aumentó en un 189%, respectivamente. En comparación con datos históricos, la C_máx, el ABC y la C_mín de nelfinavir en estado estacionario aumentaron en un 12%, 15% y 14%, respectivamente. Atazanavir: La coadministración de fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con atazanavir (300 mg una vez al día) durante 10 días no produjo efecto alguno en el perfil farmacocinético de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario. El ABC_(0-t) plasmático del atazanavir sufrió un decremento de 22%, la C_máx disminuyó 24% y la Ct permaneció inalterada en lo que respecta a los valores obtenidos a partir de la administración de atazanavir (300 mg una vez al día) más ritonavir (100 mg una vez al día). Antibióticos / Antimicóticos: Eritromicina: No se han realizado estudios farmacocinéticos con fosamprenavir en combinación con eritromicina, sin embargo, pueden aumentar los niveles plasmáticos de ambos productos medicinales si se co-administran. Ketoconazol/Itraconazol: El amprenavir aumenta las concentraciones plasmáticas de ketoconazol, por lo cual sería de esperarse que aumentara las concentraciones de itraconazol. No se recomienda emplear dosis elevadas de ketoconazol e itraconazol (mayores de 200 mg/día), al coadministrarse con Telzir, sin evaluar el riesgo y los beneficios. Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4. La administración concomitante con amprenavir produjo una reducción de la C_mín y ABC de amprenavir en 92% y 82%, respectivamente. No se debe usar rifampicina concomitantemente con Telzir (ver Contraindicaciones). Rifabutina: La co-administración de amprenavir con rifabutina produce un aumento de 200% en las concentraciones plasmáticas (ABC) de rifabutina y un aumento de los eventos adversos relacionados con la rifabutina. Se recomienda una reducción de la dosis de rifabutina de al menos 50% de la dosis recomendada si se administra con Telzir. Al coadministrar ritonavir, sería de esperarse que se produjera un mayor aumento en las concentraciones de rifabutina. Al administrar este medicamento junto con Telzir y ritonavir, se recomienda hacer una reducción en la dosificación de rifabutina de cuando menos un 75% de la dosis recomendada. Pueden ser necesarias reducciones adicionales de la dosificación. Otros medicamentos: Antiácidos: El ABC y la C_máx de amprenavir disminuyeron en 18% y 35% respectivamente, mientras que la C_mín (C12) aumentó en 14%, con una sola dosis de 1400 mg de Telzir co-administrada con una sola dosis de 30 mL de suspensión antiácida (equivalente a 2,75 gramos de hidróxido de aluminio y 1,8 gramos de hidróxido de magnesio). No se consideran necesarios los ajustes a la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente. Antagonistas del receptor histamínico H2: Los niveles séricos de amprenavir pueden reducirse con el uso concomitante de antagonistas del receptor histamínico H2 (por ejemplo, ranitidina y cimetidina). La administración concurrente de ranitidina (dosis única de 300 mg) con Telzir (dosis única de 1400 mg) disminuyó el ABC en un 30% y C_máx plasmáticas de amprenavir en 51%, mientras que la C_mín (C12) de amprenavir permaneció inalterada. No se considera necesario ajustar la dosis de ninguno de los productos medicinales respectivos cuando se administran concomitantemente. Inhibidores de la bomba de protones: La administración concomitante de esomeprazol (20 mg QD) con Telzir (1400 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, la C_máx o C_mín de amprenavir en plasma; el ABC en plasma de esomeprazol fue incrementada en un 55% y el t_máx fue retrasado por 1 hora; mientras que la C_máx se mantuvo sin cambio. La coadministración de esomeprazol (20 mg QD) con Telzir (700 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día) por 14 días no alteró el ABC, C_máx o C_mín en plasma de amprenavir y no alteró el ABC o C_máx en plasma de esomeprazol y el t_máx fue retardado 1 hora. No se considera necesario el ajuste de la dosis de ninguno de los respectivos medicamentos cuando se administren de manera concurrente. Para algunas sustancias que pueden causar experiencias adversas serias o potencialmente fatales, como la amiodarona, quinidina, lidocaína (por vía sistémica), antidepresivos tricíclicos, y warfarina (vigilar INR), está disponible la vigilancia de la concentración plasmática. Para estos medicamentos, la vigilancia de la concentración debe reducir el potencial de tener problemas de seguridad con el uso concomitante con Telzir. Los medicamentos enumerados a continuación son ejemplos de sustratos, inhibidores, o inductores de la CYP3A4 que podrían interactuar con Telzir si se usan concomitantemente. Esta lista no es exhaustiva. Se desconoce el significado clínico de estas interacciones potenciales y no se ha estudiado. Por tanto, los pacientes deben ser vigilados por toxicidades asociadas con tales medicinas cuando se usan en combinación con Telzir. Fármacos anticonvulsivantes: La administración concomitante de agentes anticonvulsivantes reconocidos como inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, y carbamazepina) con Telzir sin una dosis baja de ritonavir es capaz de ocasionar una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir, por lo que se recomienda precaución. Fenitoína: Cuando se administró concomitantemente fosamprenavir (700 mg dos veces al día) más ritonavir (100 mg dos veces al día) con fenitoína (300 mg una vez al día), el ABC y la C_mín de amprenavir experimentaron un aumento de 20% y 19%, respectivamente, mientras que la C_máx permaneció inalterada. El ABC, la C_máx y la C_mín de fenitoína disminuyeron 22%, 20% y 29%, respectivamente. Por tanto, si se administra Telzir más ritonavir en combinación con fenitoína, no será necesario cambiar el régimen posológico de Telzir más ritonavir. Sin embargo, se recomienda vigilar las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar la dosis de este fármaco, según sea adecuado. Aún no se estudia el régimen terapéutico de Telzir con ritonavir una vez al día. Benzodiacepinas: alprazolam, cloracepato, midazolam y triazolam - pueden aumentar las concentraciones séricas, lo que podría aumentar su actividad (ver Contraindicaciones). Bloqueadores del canal de calcio: amlodipina, diltiazem, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, y verapamilo - las concentraciones séricas de estas medicinas pueden aumentar, lo que podría aumentar su actividad y toxicidad. Dexametasona: puede inducir la CYP3A4 y disminuir las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Agentes para la disfunción eréctil: con base en los datos de otros inhibidores de proteasas, se espera que las concentraciones plasmáticas de inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafil) aumenten sustancialmente cuando se co-administra con Telzir y puede causar un aumento en los eventos adversos asociados con inhibidores de PDE5. No se recomienda el uso concomitante (ver Advertencias y Precauciones). Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, de manera concurrente con 50 mcg de propionato de fluticasona intranasal (cuatro veces al día), durante siete días en sujetos sanos, las concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona aumentaron significativamente, mientras que las concentraciones del cortisol intrínseco disminuyeron aproximadamente un 86%. Se esperan mayores riesgos de experimentar efectos sistémicos al administrar propionato de fluticasona por inhalación oral. Se han comunicado efectos sistémicos por corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal, en pacientes que reciben tratamiento con ritonavir y propionato de fluticasona, administrado por inhalación o vía intranasal; también es de esperarse que se produzca esta interacción con otros corticoesteroides metabolizados a través del mecanismo de la subfamilia 3A del citocromo P450 (ver Advertencias y Precauciones). Por tanto, se debe evitar el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente exceda el riesgo de experimentar efectos corticoesteroides sistémicos colaterales. Adicionalmente, en caso de suspensión del corticosteroide se debe efectuar una reducción progresiva de la dosis durante un período prolongado. Los efectos de una alta exposición sistémica a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir son aún desconocidos. Halofantrina: es posible que se produzca un aumento en las concentraciones plasmáticas de halofantrina al coadministrar este fármaco con Telzir, lo cual podría ocasionar un aumento en la incidencia de efectos adversos asociados con la halofantrina, como por ejemplo, arritmias cardiacas. No se recomienda su uso concomitante (ver Advertencias y Precauciones). Inhibidores de la reductasa HMG-CoA: Se espera que los inhibidores de la reductasa HMG-CoA que son altamente dependientes de la CYP3A4 para su metabolismo, como la lovastatina y simvastatina, tengan un aumento marcado en las concentraciones plasmáticas cuando se co-administran con Telzir. Dado que un aumento en las concentraciones de inhibidores de la reductasa HMG-CoA puede causar miopatía, incluyendo rabdomiólisis, no está recomendada la combinación de estos productos medicinales con Telzir. Al administrar concomitantemente atorvastatina (10 mg administrados una vez al día durante 4 días) con Telzir (1400 mg administrados dos veces al día durante dos semanas), la C_máx y el ABC de atorvastatina sufrieron un aumento del 304% y 130%, respectivamente, mientras que la C_mín experimentó un decremento del 10%. La C_máx, el ABC y la C_mín de amprenavir sufrieron un decremento del 18%, 27% y 12%, respectivamente. Al emplearse concomitantemente con Telzir, se deben administrar dosis de atorvastatina no superiores a 20 mg/día, instituyendo una vigilancia cuidadosa en cuanto a indicios de toxicidad ocasionada por atorvastatina. Se hacen las mismas recomendaciones cuando se administra atorvastatina junto con Telzir y ritonavir. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de la CYP3A4, y no se esperaban interacciones con los inhibidores de proteasas. De estar indicado el tratamiento con un inhibidor de reductasa HMG-CoA, se recomienda pravastatina o fluvastatina (ver Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso). Inmunosupresores: existe la posibilidad de que las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrólimus sufran un aumento al coadministrarse con Telzir. Por tanto, se recomienda instituir una vigilancia frecuente de la concentración terapéutica hasta que los niveles se hayan estabilizado. Metadona: La coadministración de 700 mg de fosamprenavir y 100 mg de ritonavir, dos veces al día, con metadona (≤ 200 mg) una vez al día durante 14 días, disminuyó el ABC(0-t) y la C_máx del enantiómero activo de la (R-) metadona en 18% y 21%, respectivamente. La fracción libre de R-metadona experimentó un aumento a las 2 horas (12.4% vs. 8.5%) y a las 6 horas (11.5% vs. 9.3%), pero las concentraciones plasmáticas de R-metadona libre (activa) observadas a las 2 y 6 horas no se vieron alteradas de manera significativa. Con base en la comparación histórica, la metadona no pareció alterar los parámetros farmacocinéticos del amprenavir en el plasma. Cuando se administró concomitantemente amprenavir (sin ritonavir) y metadona, se observaron efectos similares en las concentraciones de metadona. Con base en estos datos, no será necesario ajustar la dosificación cuando se coadministre Telzir con metadona. Paroxetina: las concentraciones plasmáticas de paroxetina podrían disminuir significativamente al administrar este fármaco de manera concomitante con Telzir y ritonavir. Cualquier ajuste realizado en la dosis de paroxetina deberá basarse en el efecto clínico producido (tolerabilidad y eficacia). Esteroides: La co-administración de 700 mg de Telzir dos veces al día + 100 mg de ritonavir dos veces al día, de manera concomitante con Brevinor (0.035 mg de etinilestradiol (EE)/0.5 mg de noretisterona (NE)) una vez al día, disminuyó el ABC(0-t) y la C_máx en plasma del EE en 37% y 28%, respectivamente, y disminuyó el ABC(0-t), la C_máx y la Ct en plasma de la NE en 34%, 38% y 26%, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos (PK) de las concentraciones plasmáticas de amprenavir en estado estacionario no se vieron afectadas significativamente por la coadministración de Brevinor; sin embargo, el ABC (0-t) y la C_máx del ritonavir fueron 45% y 63% superiores, respectivamente, en comparación con los datos históricos en mujeres que recibieron monoterapia con TELZIR/ritonavir. Además de disminuir la exposición a los anticonceptivos hormonales, la coadministración de Telzir con ritonavir y Brevinor produjo aumentos clínicamente significativos en las concentraciones de aminotransferasas hepáticas de algunos sujetos sanos. Por tanto, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos no hormonales alternativos en mujeres con potencial de procreación (ver Advertencias y Precauciones). Hierba de San Juan o hipérico: Los niveles séricos de amprenavir se pueden reducir con el uso concomitante de la preparación herbal de San Juan (Hypericum perforatum) (ver Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso). Uso durante el embarazo y la lactancia: Embarazo: En ratas y conejas preñadas no hubo mayores efectos sobre el desarrollo embrio-fetal. Sin embargo, hubo un aumento del número de abortos, en ratas expuestas antes y después del nacimiento, las crías mostraron desarrollo físico funcional alterado y crecimiento reducido. La supervivencia de las crías fue reducida. La exposición plasmática sistémica (ABC) al amprenavir en estos estudios fue similar (ratas) o menor (conejas) que la exposición en pacientes durante los estudios clínicos con Telzir. A la vista de la baja exposición en conejas, no se ha determinado completamente el potencial de toxicidad del desarrollo de fosamprenavir. Sólo se debe usar Telzir durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto. Lactancia: Debido a la posibilidad de transferir el virus VIH en la leche materna, está contraindicado amamantar a los lactantes. Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria.

Incompatibilidades.

No aplican.

Conservación.

No almacenar a temperaturas superiores a 30°C. No congelar. Eliminar una vez transcurridos 28 días después de abrir el empaque por primera vez. Vida Útil: La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Sobredosificación.

No se conoce antídoto para el fosamprenavir. Se desconoce si la diálisis peritoneal o la hemodiálisis pueden remover el amprenavir. De ocurrir sobredosis, se debe vigilar al paciente por evidencia de toxicidad (ver Efectos indeseables) y aplicar el tratamiento de apoyo estándar si fuera necesario.

Presentación.

Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con 225 mL de 50 mg/mL de suspensión oral. En el empaque se proporciona una jeringa dosificadora.

Principios Activos de Telzir

Fosamprenavir cálcico →

Patologías de Telzir

Sida →

Virosis sistémicas →

Laboratorio que produce Telzir

GLAXOSMITHKLINE →

TELZIR®

GLAXOSMITHKLINE

Comprimidos

Composición.

Estudios clínicos.

Farmacología.

Indicaciones.

Dosificación.

Contraindicaciones.

Reacciones adversas.

Advertencias.

Interacciones.

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Conservación.

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Presentación.

TELZIR®

GLAXOSMITHKLINE

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