TIADIS

SYNTHON

Inhibidor no esteroidal de aromatasa (inhibidor de biosíntesis de estrógeno); agente antineoplásico. Grupo terapéutico: Inhibidores enzimáticos. Código ATC: L02B G04.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Letrozol 2.5 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Celulosa Microcristalina, Almidón de Maíz Pregelatinizado, Glicolato Sódico de Almidón, Estearato de Magnesio, Dióxido de Silicio Coloidal, Agua Purificada, Hipromelosa, Talco, Macrogol, Dióxido de Titanio, Oxido de Hierro Amarillo. Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos amarillos, redondos, biconvexos, grabados con "L900" en un lado y "2.5" en el otro lado.

Propiedades.

Efectos farmacodinámicos: La eliminación del estímulo de crecimiento mediado por estrógeno es un requisito previo para la respuesta de tumor en casos donde el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos y la terapia endocrina es usada. En mujeres postmenopáusicas, los estrógenos son principalmente derivados de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos adrenales -androstenediona primario y testosterona- a estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis estrogénica en tejidos periféricos y el tejido cancerígeno en sí mismo puede, por lo tanto, ser lograda inhibiendo específicamente la enzima aromatasa. Letrozol es un inhibidor no-esteroidal de aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa por enlazamiento competitivo al sitio del citocromo P450 de la aromatasa, resultando en una reducción de biosíntesis de estrógeno en todos los tejidos donde esté presente. Propiedades farmacocinéticas: Letrozol es rápidamente y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad media absoluta: 99.9%). El alimento disminuye levemente la velocidad de absorción (t_máx media 1 hora en ayuno versus 2 horas con alimento; y C_máx media 129 ± 20.3 nmol/litro en ayuno versus 98.7 ± 18.6 nmol/litro con alimento) pero la extensión de la absorción (AUC) no es modificada. No se considera que el efecto menor sobre la velocidad de absorción sea de importancia clínica, y por lo tanto letrozol puede ser tomado sin considerar los horarios de comida. Distribución: El enlazamiento de letrozol a las proteínas plasmáticas es aproximadamente 60%, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es alrededor de 80% de aquel en plasma. Después de la administración de 2.5 mg ¹⁴C-marcado de letrozol, aproximadamente 82% de la radioactividad en plasma correspondió al compuesto inalterado. La exposición sistémica a metabolitos es por lo tanto baja. Letrozol es rápidamente y extensivamente distribuido a los tejidos. Su volumen de distribución aparente en el steady state es cerca de 1.87 ± 0.47 l/kg. Metabolismo y eliminación: El clearance metabólico a carbinol farmacológicamente inactivo es la vía de eliminación principal de letrozol (CLm=2.1 l/h), pero es relativamente lento comparado con el flujo de sangre hepático (aproximadamente 90 l/h). Las isoenzimas del citocromo P450 3A4 y 2A6 fueron encontradas como capaces de convertir letrozol a este metabolito. La formación de metabolitos menores no identificados y la excreción renal y fecal directa desempeñan sólo un papel menor en la eliminación total de letrozol. Dentro de 2 semanas después de la administración de letrozol 2.5 mg ¹⁴C marcado a voluntarios postmenopáusicos sanos, 88.2 ± 7.6% de la radioactividad fue recuperada en la orina y 3.8 ± 0.9% en heces. Al menos el 75% de la radioactividad recuperada en la orina hasta 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) fue atribuido al glucuronido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% a dos metabolitos no identificados, y el 6% a letrozol inalterado. La vida media de eliminación terminal aparente en el plasma es aproximadamente 2 días. Después de la administración diaria de 2.5 mg niveles de steady-state son alcanzados dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en el steady-state son aproximadamente 7 veces mayores que concentraciones medidas después de una dosis única de 2.5 mg, mientras que ellas son 1.5 a 2 veces mayores que los valores de steady-state predichos de las concentraciones medidas después de una dosis única, indicando una no linealidad leve en la farmacocinética de letrozol sobre la administración diaria de 2.5 mg. Ya que los niveles estables son mantenidos con el tiempo, puede concluirse que no ocurre ninguna acumulación continua de letrozol. La edad no tiene efecto sobre la farmacocinética de letrozol. Poblaciones especiales: En un estudio que involucró a 19 voluntarios con grados variados de función renal (clearence de creatinina de 24 horas 9-116 ml/min) ningún efecto en la farmacocinética de letrozol fue encontrado después de una dosis única de 2.5 mg. En un estudio similar implicando sujetos con grados variados de función hepática, el promedio de los valores de AUC de los voluntarios con el insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh score B) fue 37% mayor que en sujetos normales, pero todavía dentro del rango visto en sujetos sin la función alterada. En un estudio comparando la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en 8 varones con cirrosis hepática e insuficiencia hepática severa (Child-Pugh score C) a aquellos en voluntarios sanos (N=8), AUC y t 1/2 aumentado en 95 y el 187%, respectivamente. Así letrozol debería ser administrado con precaución y después de la consideración del riesgo/beneficio potencial a tales pacientes. Datos de seguridad preclínica: En una variedad de estudios de seguridad preclínicos conducidos en especies de animal estándares, no hubo evidencia de toxicidad sistémica o toxicidad de órgano blanco. Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta a 2000 mg/kg. En perros letrozol causó signos de toxicidad moderada en 100 mg/kg. En estudios de toxicidad dosis-repetida en ratas y perros hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden ser atribuidos a la acción farmacológica del compuesto. El nivel "ningún efecto adverso" fue 0.3 mg/kg en ambas especies. Tanto investigaciones in vitro como in vivo sobre el potencial mutagénico de letrozol no revelaron ninguna indicación de alguna genotoxicidad. En un estudio de carcinogenicidad en rata de 104 semanas, ningún tumor relacionado con el tratamiento fue notado en ratas machos. En ratas hembras, una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos fue encontrada en todas las dosis de letrozol. La administración oral de letrozol a ratas grávidas causó un aumento leve de la incidencia de malformación fetal entre los animales tratados. Sin embargo, no fue posible demostrar si esto era una consecuencia indirecta de las propiedades farmacológicas (inhibición de la biosíntesis de estrógeno) o un efecto directo de letrozol en sí mismo. Las observaciones preclínicas fueron confinadas a aquellas asociadas con la acción farmacológica reconocida, que es la única preocupación de seguridad por el uso humano derivado de estudios en animales.

Indicaciones.

Tratamiento contra el cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido artificialmente, tras progresión o recurrencia de la enfermedad, que hayan sido previamente tratadas con antiestrógenos. Tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Terapia pre-quirúrgica en la mujer postmenopáusica con cáncer de mama positivo para receptor hormonal, con el fin de permitir la subsecuente cirugía conservadora de mama en mujeres originalmente no consideradas candidatas para este tipo de cirugía. El tratamiento subsecuente luego de la cirugía debe estar de acuerdo con el standard de cuidado. Tratamiento adyuvante de continuación en el cáncer de mama incipiente en mujeres postmenopáusicas que han recibido de forma previa una terapia adyuvante estándar a base de tamoxifeno. Tratamiento adyuvante de continuación en el cáncer de mama incipiente en mujeres postmenopáusicas que han recibido de forma previa una terapia adyuvante estándar a base de tamoxifeno. Tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama hormono-dependiente avanzado. Tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido de forma artificial que han recibido un tratamiento previo con antiestrogénicos. Tratamiento prequirúrgico en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptor hormonal, a fin de facilitar la consiguiente cirugía conservadora de la mama en las mujeres que originalmente no habían sido consideradas aptas para este tipo de cirugía. El tratamiento postquirúrgico ulterior debe ser congruente con las normas asistenciales. Tratamiento adyuvante en mujeres postmenopáusicas afectas de cáncer de mama incipiente con receptores hormonales positivos.

Dosificación.

Pacientes adultos y ancianos: La dosis recomendada de letrozol es 2.5 mg 1 vez al día. No es requerido ajuste de dosis para pacientes ancianos. Como adyuvante, se recomienda tratar durante 5 años o hasta que la recaída de tumor ocurra. Como adyuvante, la experiencia clínica está disponible durante 2 años (la duración media del tratamiento fue 25 meses). Como adyuvante extendido, la experiencia clínica está disponible durante 4 años (duración media del tratamiento). En pacientes con enfermedad metastásica o avanzada, el tratamiento con letrozol deberá continuar o hasta que la progresión del tumor es evidente. Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal: Ningún ajuste de dosis es requerido para pacientes con insuficiencia renal con clearence de creatinina mayor que 30 ml/min. Datos insuficientes están disponibles en casos de insuficiencia renal con clearance de creatinina menor de 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Contraindicaciones.

Letrozol está contraindicado en: Pacientes con hipersensibilidad conocida a letrozol o a alguno de los excipientes. Estado endocrino premenopáusico; embarazo; lactancia.

Efectos colaterales.

Letrozol fue generalmente bien tolerado a través de todos los estudios como tratamiento de primera línea y segunda línea para el cáncer de mama avanzado y como tratamiento adyuvante en el cáncer temprano de mama. Hasta aproximadamente 1/3 de los pacientes tratados con letrozol en el escenario metastásico, hasta aproximadamente 70-75% de los pacientes en el escenario adyuvante (ambos letrozol y tamoxifeno), y hasta aproximadamente 40% de los pacientes tratados en el escenario adyuvante extendido (ambos letrozol y placebo) experimentaron reacciones adversas. Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada. La mayoría de las reacciones adversas puede ser atribuida a consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (ej. bochornos). Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron bochornos, artralgia, náuseas y fatiga. Muchas reacciones adversas pueden ser atribuidas a consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (ej. bochornos, alopecia y sangramiento vaginal). Luego tamoxifeno adyuvante estándar basado en un seguimiento medio de hasta 28 meses, los siguientes eventos adversos independientemente de la causalidad fueron reportados significativamente más a menudo con letrozol que con placebo - bochornos (50.7% vs. 44.3%), artralgia/artritis (28.5% vs. 23.2%) y mialgia (10.2%vs. 7.0%). La mayoría de estos eventos adversos fueron observados durante el primer año de tratamiento. Hubo una mayor pero no significativa incidencia de osteoporosis y fracturas óseas en pacientes que recibieron letrozol que en pacientes que recibieron placebo (7.5% vs. 6.3% y 6.7% vs. 5.9%, respectivamente). En un análisis actualizado en el escenario adyuvante extendido conducido en un tratamiento de duración media de 47 meses para letrozol y 28 meses para placebo, los siguientes eventos adversos independientemente de la causalidad fueron reportados significativamente más a menudo con letrozol que con placebo: bochornos (60.3% vs. 52.6%), artralgia/artritis (37.9% vs. 26.8%) y mialgia (15.8% vs. 8.9%). La mayoría de estos eventos adversos fueron observados durante el primer año de tratamiento. En los pacientes en placebo que cambiaron a letrozol un modelo similar de eventos generales fue observado. Hubo una mayor incidencia de osteoporosis y fracturas óseas, algún tiempo después de randomización, en pacientes que recibieron letrozol que en paciente que recibieron placebo (12.3% vs. 7.4% y 10.9% vs. 7.2%, respectivamente). En pacientes que cambiaron a letrozol, osteoporosis recién diagnosticada, algún tiempo después del cambio, fue reportada en 3.6% de pacientes, mientras que fracturas fueron reportadas en el 5.1% de pacientes algún tiempo después del cambio. En el escenario adyuvante, independientemente de la causalidad, los siguientes eventos adversos ocurrieron alguna vez después de la randomización en los grupos letrozol y tamoxifeno respectivamente: eventos tromboembolicos (1.5% vs. 3.2%, P < 0.001), angina pectoris (0.8% vs. 0.8%,), infarto al miocardio (0.7% vs. 0.4%) y falla cardíaca (0.9% vs 0.4%, p=0.006). Las siguientes reacciones adversas a medicamentos fueron reportadas desde estudios clínicos y desde experiencia post marketing con letrozol. Reacciones adversas son ranqueadas bajo encabezados de frecuencia, las más frecuentes primero, usando la siguiente convención: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a < 1/10), poco común (≥1/1000 a < 1/100), rara (≥1/10000 a < 1/1000), muy rara ( < 1/10000) incluyendo reportes aislados. Infecciones e infestaciones: Poco común: Infección del tracto urinario. Neoplasmas, benignos, malignos e inespecíficos (incluyendo quistes y pólipos). Poco común: Dolor tumoral (no aplicable en el escenario adyuvante y adyuvante extendido). Alteraciones del sistema circulatorio y linfático: Poco común: Leucopenia. Alteraciones del metabolismo y la nutrición: Común: Anorexia, incremento del apetito, hipercolesterolemia. Poco común: Edema general. Alteraciones psiquiátricas: Común: Depresión. Poco común: Ansiedad (incluyendo nerviosismo), irritabilidad. Alteraciones del sistema nervioso: Común: Dolor de cabeza, mareos. Poco común: Somnolencia, insomnio, falla de memoria, disestesia (incluyendo parestesia e hipoestesia), alteración del sabor, accidente cerebrovascular. Alteraciones oculares: Poco común: Cataratas, irritación ocular, visión borrosa. Alteraciones cardíacas: Poco común: Palpitaciones, taquicardia. Alteraciones vasculares: Poco común: Tromboflebitis (incluyendo tromboflebitis superficial y profunda), hipertensión, eventos cardíacos isquémicos. Raro: Embolismo pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebrovascular. Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastinales: Poco común: Disnea, tos. Alteraciones gastrointestinales: Común: Náusea, vómitos, dispepsia, constipación, diarrea. Poco común: Dolor abdominal, estomatitis, boca seca. Alteraciones hepatobiliares: Poco común: Enzimas hepáticas incrementadas. Alteraciones de la piel y los tejidos subcutáneos: Muy común: Incremento de la transpiración. Común: Alopecia, rash (incluyendo rash eritematoso, maculopapular, psoriaforme, y vesicular). Poco común: Prurito, piel seca, urticaria. Alteraciones músculo-esqueléticas y del tejido conectivo: Muy común: Artralgia. Común: Mialgia, dolor óseo, osteoporosis, fracturas óseas. Poco común: Artritis. Alteraciones renales y urinarias: Poco común: Frecuencia urinaria incrementada. Alteraciones del sistema reproductivo y mamario: Poco común: Sangramiento vaginal, secreción vaginal, sequedad vaginal, dolor mamario. Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración: Muy común: Bochornos, fatiga, incluyendo astenia. Común: Malestar, edema periférico. Poco común: Pirexia, sequedad de las mucosas, sed. Investigaciones: Común: Incremento de peso. Poco común: Pérdida de peso.

Advertencias.

Advertencias especiales y precauciones de uso: En pacientes en quienes su estado postmenopáusico no parece claro, los niveles de LH, FSH y/o estradiol deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento en orden a establecer claramente el estado menopáusico. Insuficiencia renal: Letrozol no ha sido investigado en un número suficiente de pacientes con un clearance de creatinina menor que 10 ml/min. El potencial riesgo/beneficio para tales pacientes deberá ser cuidadosamente considerado antes de la administración de letrozole. Insuficiencia hepática: Letrozol ha sido estudiado solamente en un limitado número de pacientes no metastásicos con varios grados de función hepática: leve a moderada, e insuficiencia hepática severa. En voluntarios hombres sin cáncer con insuficiencia hepática severa (cirrosis hepática y score C), la exposición sistémica y vida media terminal fueron aumentadas 2-3 veces comparado con voluntarios sanos. De esta forma, letrozol deberá ser administrado con precaución y luego de una consideración cuidadosa del potencial riesgo/beneficio para tales pacientes. Efectos óseos: Letrozol es un potente agente estrógeno-reductor. En el tratamiento adyuvante y adyuvante extendido la duración media de seguimiento de 30 y 49 meses respectivamente es insuficiente para asegurar completamente el riesgo de fractura asociado con el uso a largo plazo de letrozol. Mujeres con una historia de osteoporosis y/o fracturas o quienes estén en un riesgo incrementado de osteoporosis deberán tener su densidad mineral ósea formalmente evaluada por densitometría, previamente al comienzo del tratamiento adyuvante y adyuvante extendido y ser monitoreadas por desarrollo de osteoporosis durante y luego del tratamiento con letrozol. El tratamiento o la profilaxis por osteoporosis deberá ser iniciado como sea apropiado y cuidadosamente monitoreado. Letrozol comprimidos contiene lactosa. Los pacientes con raros e hereditarios problemas de intolerancia a galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malaabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento. Precauciones: Embarazo y lactancia: Mujeres de estado perimenopáusico o en potencial embarazo: El médico necesita discutir la necesidad de un test de embarazo antes de iniciar la terapia con letrozol y de contracepción adecuada con mujeres quienes tienen el potencial para llegar a embarazarse (ej. mujeres que son perimenopáusicas o quienes recientemente llegaron a estar postmenopáusicas) hasta que su estado postmenopáusico esté totalmente establecido. Embarazo: Letrozol está contraindicado durante el embarazo. Lactancia: Letrozol está contraindicado durante la lactancia. Efectos sobre la habilidad para conducir y operar maquinaria: Fatiga y mareos han sido observados con el uso de letrozol y somnolencia ha sido reportada no comúnmente. Por lo tanto, precaución es aconsejable cuando conduzca o use maquinaria.

Interacciones.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la coadministración de letrozol con estas drogas no resulta en interacciones clínicamente significativas. Adicionalmente, una revisión de la base de datos de estudios clínicos no indicó evidencia de interacciones relevantes clínicamente con otros medicamentos prescritos comúnmente. No hay experiencia clínica a la fecha del uso de letrozol en combinación con otros agentes anticancerígenos. En vitro, letrozol inhibe el citocromo P450 isoenzima 2A6 y, moderadamente, 2C19. CYP2A6 y CYP3A4 no tiene un mayor rol en el metabolismo del medicamento. De esta forma, precaución deberá ser usada en la administración concomitante de medicamentos cuya disposición es principalmente dependiente en estas isoenzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

Conservación.

Almacenar a no más de 25°C.

Sobredosificación.

Casos aislados de sobredosis con letrozol han sido reportados. No se conoce un tratamiento específico para sobredosis. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte.

Presentación.

Envases de blisters de PVC/aluminio conteniendo de 20 a 100 comprimidos recubiertos.