TILAZEM^®

PFIZER

Antianginoso. Antihipertensivo.

Composición.

Ingrediente Activo: diltiazem clorhidrato. Los comprimidos recubiertos de liberación prolongada de diltiazem clorhidrato para administración oral contienen el equivalente a 90 mg y 180 mg de diltiazem clorhidrato. Excipientes: Tilazem comprimidos recubiertos de liberación prolongada 90 mg: Lactosa monohidrato, Ácido estéarico, aceite de ricino hidrogenado, carmelosa sódica 300, estearato de magnesio, talco, dióxido de titanio, hipromelosa 2910, macrogol 6000, agente antiespumante de silicona S 184. Tilazem comprimidos recubiertos de liberación prolongada 180 mg: Lactosa monohidrato, Ácido estéarico, aceite de ricino hidrogenado, hidroetilceulosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de titanio, macrogol 6000, agente antiespumante de silicona S 184.

Toxicología.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Un estudio de 24 meses en ratas y un estudio de 21 meses en ratones no mostraron evidencia de carcinogenicidad. Tampoco hubo una respuesta mutagénica en las pruebas bacterianas in vitro. No se observó un efecto intrínseco sobre la fertilidad en ratas.

Indicaciones.

Angina de Pecho inestable, incluyendo Angina debida a Espasmo Coronario o seguida a Infarto al Miocardio: Diltiazem está indicado en el tratamiento de la angina de pecho debida a espasmo coronario. Diltiazem ha demostrado ser efectivo en el tratamiento del espasmo coronario espontáneo presente como angina variante de Prinzmetal (angina en reposo con elevación del segmento ST durante los ataques). Angina Crónica Estable (Angina clásica asociada a esfuerzo): Diltiazem está indicado en el manejo de la angina crónica estable en pacientes que no toleran la terapia con betabloqueadores y/o nitratos o quienes permanecen sintomáticos a pesar de la administración de las dosis adecuadas de estos agentes. Hipertensión: Diltiazem está indicado para el tratamiento de la hipertensión. Puede ser utilizado sólo o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos, tales como diuréticos.

Dosificación.

Oral: Enfermedad Cardíaca Isquémica (Angina de pecho por Esfuerzo debida a Enfermedad ateroesclerótica coronaria o angina de pecho en reposo debida a espasmo arterial coronario): La dosis inicial es de 120 mg/día en dosis iguales divididas, administradas preferentemente antes de las comidas y al acostarse; la dosis debe incrementarse gradualmente en dosis divididas igualmente (de dos a cuatro veces al día) en intervalos de uno a dos días hasta respuesta óptima. El rango de dosis óptima parece ser 180 a 360 mg/día. En algunos casos se pueden administrar dosis de hasta 480 mg/día. Hipertensión: Las dosis deben ser ajustadas para cada paciente a necesidad. La dosis inicial es de 120 a 240 mg/día en dosis iguales divididas, administradas preferentemente antes de las comidas y al momento de acostarse. El efecto antihipertensivo máximo se observa usualmente a los 14 días de terapia crónica; en consecuencia, los ajustes de las dosis deben programarse en consistencia a lo anterior. El rango de dosis usual es de 240 mg a 360 mg/día. Existe efecto aditivo antihipertensivo cuando diltiazem se combina con otros agentes antihipertensivos. Por lo tanto puede ser necesario ajustar la dosis de diltiazem o del antihipertensivo(s) concomitante cuando se adiciona uno al otro. Uso Concomitante con otros Agentes Cardiovasculares: Terapia con Nitroglicerina: NTG sublingual puede ser tomada cuando sea requerido para abortar los ataques agudos de angina durante la terapia de diltiazem clorhidrato. Terapia Profiláctica con Nitratos: Aunque no se han realizado estudios controlados para evaluar la efectividad antianginosa de esta combinación, diltiazem puede ser coadministrado con nitratos de acción corta y larga. Poblaciones especiales: Uso en Insuficiencia Renal: No existen datos disponibles concernientes a los requerimientos de dosificación en pacientes con daño en la función renal. Si la droga debe ser utilizada en estos pacientes, debe hacerse una cuidadosa titulación de la dosis. Uso en Insuficiencia Hepática: No existen datos disponibles concernientes a requerimientos de dosificación en pacientes con daño de la función hepática. Si la droga debe ser administrada en tales pacientes, debe realizarse una cuidadosa titulación de la dosis. Uso en niños: La seguridad y eficacia no ha sido establecida en niños.

Contraindicaciones.

Diltiazem está contraindicado en pacientes: Con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de éste medicamento. Con síndrome de enfermedad sinusal excepto en presencia de marcapasos ventricular en funcionamiento. Con bloqueo AV de segundo y tercer grado excepto en presencia de marcapasos ventricular en funcionamiento. Con hipotensión (menos de 90 mmHg de presión sistólica), Con infarto miocárdico agudo. Con congestión pulmonar documentada por rayos x en admisión.

Reacciones adversas.

En los estudios realizados hasta la fecha, las reacciones adversas serias con el diltiazem han sido raras; sin embargo, debe reconocerse que los pacientes con una función ventricular deteriorada y con anormalidades en la conducción cardíaca han sido excluidos usualmente de estos estudios. En 900 pacientes con hipertensión, los eventos adversos más comunes fueron:

Los eventos adversos más comunes ( > 1%) observados en los estudios clínicos de más de 2100 pacientes con angina e hipertensos que recibieron diltiazem fueron:

Los eventos adversos menos comunes incluyeron los siguientes.

En experiencia post-mercadeo, los siguientes efectos indeseables adicionales han sido reportados:

Advertencias.

Conducción Cardíaca: Diltiazem prolonga los periodos refractarios del nodo AV sin prolongación significativa del tiempo de recuperación del nódulo sinusal, excepto en pacientes con el síndrome de enfermedad sinusal. Este efecto puede resultar raramente en retardo anormal de la frecuencia cardíaca (particularmente en pacientes con síndrome de enfermedad sinusal) o bloqueo AV de segundo y tercer grado. El uso concomitante de diltiazem con betabloqueadores o digitálicos puede resultar en efectos aditivos sobre la conducción cardiaca. Falla Cardíaca Congestiva: Aunque diltiazem tiene efecto inotrópico negativo en preparaciones de tejido de animal aislado, estudios en humanos con función ventricular normal no han demostrado una reducción en el índice cardíaco ni efectos negativos consistentes sobre la contractilidad (dp/dt). La experiencia con diltiazem utilizado sólo o en combinación con betabloqueadores en pacientes con deterioro de la función ventricular es limitada. Se debe utilizar con precaución esta droga en tales pacientes. Hipotensión: Disminución en la presión sanguínea asociados con la terapia puede resultar en hipotensión sintomática. Daño Hepático Agudo: En raras ocasiones, se ha notado, elevaciones significativas en los niveles de enzimas tales como fosfatasa alcalina, LDH, AST, ALT, y otros fenómenos consistentes con daño hepático agudo. Estas reacciones han sido reversibles luego de la descontinuación de la terapia. Monitoreo de Laboratorio: Diltiazem clorhidrato es metabolizado extensivamente en el hígado y excretado por los riñones y la bilis. Como cualquier droga administrada por periodos prolongados, deben ser monitoreados los parámetros de laboratorio a intervalos regulares. General: Efectos de tipo dermatológico pueden ser transitorios y desaparecer con el uso continuado de diltiazem. Sin embargo, erupciones cutáneas que progresan a eritema multiforme y/o dermatitis exfoliativa (necrólisis epidérmica) han sido reportadas infrecuentemente. De persistir una reacción dermatológica, se debe discontinuar el uso de la droga. La droga debe ser utilizada con precaución en pacientes con deterioro de la función renal o hepática. Embarazo: No existen estudios adecuados, bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, el diltiazem debe administrarse a la mujer embarazada solamente si el beneficio potencial para el paciente justifica cualquier riesgo para el paciente y el feto. Lactancia: El diltiazem es excretado en la leche materna. Un reporte sugiere que las concentraciones en la leche materna pueden aproximarse a los niveles séricos. Por lo tanto, deben instituirse métodos alternativos de alimentación para el lactante.

Interacciones.

Debido al potencial de efectos aditivos, se requiere precaución y una titulación cuidadosa en pacientes que están recibiendo concomitantemente cualquier agente(s) que se conozca afecte la contractilidad y/o conducción cardiaca. Diltiazem es sometido a biotransformación por la oxidasa de función mixta citocromo P-450 (CYP 3A4). Diltiazem puede inhibir competitivamente el metabolismo de drogas concomitantes que siguen la misma ruta de biotransformación, de allí el incremento de sus concentraciones en plasma. La extensión de la interacción y la potenciación de los efectos dependen de la variabilidad del efecto sobre la (CYP3A4). Beta-bloqueadores: Existen pocos estudios controlados de la efectividad del uso concomitante del diltiazem y beta-bloqueadores, o de la seguridad de esta combinación en pacientes con una función ventricular deteriorada o anormalidades de la conducción. La administración de diltiazem clorhidrato concomitantemente con propanolol en voluntarios normales originó niveles aumentados de propanolol en todos los sujetos, y la biodisponibilidad del propanolol aumentó aproximadamente a 50%. Si se inicia o se retira una terapia de combinación junto con propanolol, puede requerirse un ajuste de la dosis de propanolol. Antagonistas H₂: Un estudio realizado en voluntarios sanos ha mostrado un incremento significativo en los niveles plasmáticos pico de diltiazem (58%) y en el ABC (53%) luego de un curso de una semana con cimetidina 1200 mg/día y diltiazem 60 mg/día. La ranitidina produjo incrementos más pequeños y no significativos. Los pacientes que reciben terapia con diltiazem deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar un cambio en el efecto farmacológico cuando se inicia y se discontinua la terapia con cimetidina. Puede requerirse un ajuste en la dosis de diltiazem. Digitálicos: Puesto que ha habido resultados contradictorios con respecto al efecto de los niveles de digoxina, se recomienda que los niveles de digoxina sean monitoreados cuando se inicia, ajusta y discontinúa la terapia con diltiazem, para evitar un posible sobre o subdigitalización. Anestésicos: La depresión de la contractilidad, conductividad y automaticidad cardiacas, así como la dilatación vascular asociada con los anestésicos, pueden ser potenciadas por los bloqueantes de los canales de calcio. Cuando se utilizan concomitantemente, los anestésicos y los bloqueantes de los canales de calcio deben ser titulados cuidadosamente. Ciclosporina: En pacientes con transplante renal que reciben ambas medicaciones concomitantemente, el diltiazem aumenta el nivel plasmático de ciclosporina en tanto como 30%. Por lo tanto, la dosificación de ciclosporina debe ser reducida cuando se administran diltiazem y ciclosporina concomitantemente. Carbamazepina: El uso concomitante de diltiazem y carbamazepina puede aumentar los niveles plasmáticos de carbamazepina, y consecuentemente, el riesgo de toxicidad. Warfarina, Rifampicina, Litio: Existen reportes en la literatura de interacciones de diltiazem con warfarina, rifampicina o litio. Estatinas: Diltiazem es un inhibidor de la CYP3A4 y se ha demostrado que aumenta significativamente el ABC de algunas estatinas. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis con estatinas metabolizadas por la CYP3A4, puede aumentar con el uso concomitante de diltiazem. Cuando sea posible, se debe usar una estatina que no sea metabolizada por CYP3A4 junto con diltiazem; de otro modo, se debe considerar ajustes de dosis, tanto para el diltiazem, como para la estatina, junto con un estrecho monitoreo de los signos y síntomas de cualquier evento adverso relacionado con estatinas.

Sobredosificación.

La experiencia en sobredosis con el diltiazem oral ha sido limitada. Las dosis orales únicas de 300 mg han sido bien toleradas por voluntarios sanos. En caso de sobredosis o una respuesta exagerada, debe emplearse cuidado médico de soporte apropiado, además del lavado gástrico. Pueden considerarse las siguientes medidas: Bradicardia: administrar atropina (0.60 a 1.0 mg); si no hay respuesta al bloqueo vagal, administre cuidadosamente isoproterenol. Bloqueo AV de alto grado: tratar al igual que la bradicardia descrita arriba; el bloqueo AV fijo de alto grado debe ser tratado con estimulación cardíaca. Falla Cardíaca: administrar agentes inotrópicos (isoproterenol, dopamina o dobutamina) y diuréticos. Hipotensión: Administrar vasopresores (por ejemplo, dopamina o levarterenol bitartrato). El tratamiento y la dosis reales deben depender de la severidad de la situación clínica.

Presentación.

TILAZEM Comprimidos recubiertos de liberación prolongada de 90 mg x caja de 20 unidades. TILAZEM Comprimidos recubiertos de liberación prolongada de 180 mg x caja de 10 unidades.