TOTELLE^® CONTINUO

WYETH

Terapia de reemplazo hormonal.

Composición.

Cada gragea azul contiene 17b-estradiol (como hemihidrato) 1 mg y 0,125 mg de trimegestona. Excipientes: Lactosa monohidrato, macrogol 8000, estearato de magnesio, talco, sulfato de calcio anhidro, óxido de hierro negro E172, cera carnauba, laca aluminio (E132) FD &C azul N° 2, monooleato de glicerilo, macrogol 20000, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico, povidona, ácido esteárico, sacarosa y Dióxido de titanio E171.

Indicaciones.

TOTELLE^®CONTINUO es una terapia de reemplazo hormonal (TRH), indicada para el tratamiento de los síntomas de la deficiencia de estrógenos, en mujeres postmenopáusicas que aún tienen su útero. La experiencia de tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada. Prevención de la osteoporosis: Cuando se prescriba exclusivamente para la prevención de la osteoporosis post- menopáusica, el tratamiento deberá restringirse sólo a mujeres con significativo riesgo de osteoporosis y para quienes no se consideran adecuadas las medicaciones sin estrógenos. Nota: No debe iniciarse o continuarse la terapia de reemplazo hormonal para prevenir enfermedades cardiovasculares o demencia. Los beneficios y riesgos de la terapia hormonal (TRH) deben ser siempre cuidadosamente evaluados teniendo en cuenta la aparición de riesgos con la continuación del tratamiento. Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse en la dosis efectiva mínima y por la menor duración posible de acuerdo con los objetivos terapéuticos y riesgos para cada paciente. En ausencia de datos comparables, se supondrá que los riesgos de la hormonoterapia serán similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos.

Dosificación.

Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas. Para uso oral: El tratamiento consiste en un ciclo de administración de 28 días que se inicia con una gragea diaria de 17b-estradiol y trimegestona. Las grageas deberán ingerirse con agua en forma completa. Durante o entre las comidas. Las mujeres que no están recibiendo terapia de reemplazo hormonal o aquellas que recibían terapia de reemplazo hormonal combinada, el tratamiento podría comenzar el día que le sea conveniente. En mujeres que se cambian de un régimen de terapia de reemplazo hormonal secuencial, el tratamiento debería comenzar el día siguiente a que se complete el régimen anterior. Posología en mujeres con insuficiencia renal: No hay requerimientos de dosificación especiales en caso de una insuficiencia renal leve a moderada. No se ha estudiado extensamente a sujetos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL /min /1.73 m²); por lo tanto, no se puede dar recomendaciones de dosis para estos pacientes. Posología en mujeres con insuficiencia hepática: El tratamiento está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas agudas o crónicas. Omisión de grageas: Si se omite una gragea, deberá tomarse antes de que pasen 12 horas a partir del momento en que normalmente se toma. De otro modo, deberá descartarse la gragea y tomar al día siguiente la dosis habitual. Si se toma inadvertidamente una dosis extra, al día siguiente deberá tomarse de todos modos la dosis habitual.

Contraindicaciones.

Cáncer de mama conocido o sospechado, o antecedentes de cáncer de mama. Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada (ej. Cáncer de endometrio). Sangrado genital no diagnosticado. Hiperplasia endometrial no tratada. Tromboembolismo venoso idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar). Enfermedad trombembólica arterial activa o reciente. Enfermedad hepática aguda o crónica o antecedentes de enfermedad hepática, con persistencia de pruebas hepáticas elevadas. Embarazo conocido o sospechado (ver Embarazo), Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes.

Reacciones adversas.

Trastornos del sistema reproductor y mamas: Mastodinia, Dismenorrea; menorragia; trastornos menstruales; leucorrea. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal; meteorismo. Trastornos del sistema nervioso: Cefalea. Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo: Calambres musculares; dolor en las piernas. Trastornos psiquiátricos: Nerviosismo; estado depresivo; demencia. Trastornos vasculares. Tumores benignos y malignos (incluso quistes y pólipos): Alteración fibroquística de mamas. Se han informado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento con estrógenos y progestágenos. Tumores benignos y malignos: cáncer de endometrio; cáncer de ovario aumento de tamaño de hemangiomas hepáticos. Trastornos cardiovasculares: infarto de miocardio; trombosis vascular retiniana. Trastornos del sistema nervioso: exacerbación de la corea, exacerbación de la epilepsia. Trastornos psiquiátricos: cambios en la libido. Trastornos gastrointestinales: pancreatitis, náuseas. Trastornos hepatobiliares: ictericia colestásica. Trastornos del sistema inmunológico: urticaria, angioedema; reacciones anafilácticas/ anafilactoideas. Infecciones e infestaciones: vaginitis. Trastornos metabólicos y nutricionales: intolerancia a la glucosa; exacerbación de la porfiria. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: casos aislados de cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular. Pruebas complementarias: triglicéridos elevados.

Precauciones.

Examen físico: Antes de iniciar o reanudar la TRE/TRH, se deberá efectuar una historia clínica personal y familiar completa y realizar un completo examen general y ginecológico regido por las contraindicaciones y advertencias. Antes de iniciar el tratamiento deberá descartarse el embarazo. Se recomiendan controles periódicos durante el tratamiento, adaptados en tipo y frecuencia a cada paciente. En las mujeres tratadas con TRE/TRH, deberá realizarse a intervalos regulares una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios del tratamiento. Retención hídrica: Debido a que la combinación de estrógenos y progestágenos puede producir cierto grado de retención de líquidos, cuando se receten estrógenos deberá mantenerse estrecha vigilancia de las pacientes con afecciones que pudieran verse comprometidas por este factor, tales como insuficiencia cardiaca o renal. Hipertrigliceridemia: Se recomienda precaución en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente dado que con la estrogenoterapia se han informado casos aislados de una marcada elevación de los triglicéridos en plasma y consecuente pancreatitis en esta población. Durante la terapia de reemplazo hormonal o estrogénico, deberá mantenerse estrecho seguimiento de las pacientes con hipertrigliceridemia preexistente. Disfunción hepática: En pacientes con disfunción hepática, los estrógenos/progestágenos pueden metabolizarse en forma deficiente. Antecedentes de ictericia colestásica: Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el empleo previo de estrógenos o con el embarazo y, en caso de recurrencia de la enfermedad, suspender la medicación. Agregado de un progestágeno en mujeres sin histerectomía: Los estudios del agregado de un progestágeno durante 10 ó más días a un ciclo de administración de estrógenos o en un régimen continuo diario con estrógenos demostraron una menor incidencia de hiperplasia de endometrio que con la administración de sólo estrógenos. La hiperplasia endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio. En un subestudio de WHI no se observó aumento del riesgo de cáncer de endometrio después de un período promedio de 5,2 años de tratamiento con la combinación de estrógenos y progestágenos en comparación con el placebo. Sin embargo, los posibles riesgos que podrían estar asociados con la inclusión de progestágenos al tratamiento estrogénico, en comparación con el régimen de estrógenos solos, incluyen: (a) mayor riesgo de cáncer de mama. (b) efectos adversos sobre el metabolismo de las lipoproteínas (por ejemplo, disminución de HDL, elevación de LDL) y (c) disminución de la tolerancia a la glucosa. Hipertensión: Un reducido número de casos individuales atribuyó el aumento significativo de la presión arterial durante la estrogenoterapia a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un amplio estudio clínico randomizado y controlado con placebo no se observó un efecto generalizado de la estrogenoterapia sobre la presión arterial. Se recomiendan monitoreos periódicos de la presión arterial durante el tratamiento con estrógenos. Exacerbación de otros estados: La terapia de reemplazo hormonal/estrogénico puede provocar exacerbación del asma, epilepsia, migraña, diabetes mellitus con o sin compromiso vascular, porfiria, lupus eritematoso sistémico y hemangiomas hepáticos y, en consecuencia, deberá emplearse con precaución en mujeres con dichas afecciones. La estrogenoterapia/hormonoterapia pueden exacerbar la endometriosis. Hipocalcemia: Los estrógenos deberán administrarse con precaución en pacientes con severa hipocalcemia. Hipotiroidismo: Las pacientes bajo tratamiento de reemplazo hormonal tiroideo podrán requerir mayores dosis de hormonas tiroideas a los efectos de mantener los niveles de hormonas tiroideas libres dentro del límite aceptable. Controles de laboratorio: La administración de estrógenos debe estar dirigida, en general, por la respuesta clínica con la dosis más baja posible para el alivio de los síntomas en aquellas indicaciones en las que pueden observarse los síntomas y no por los controles de laboratorio. Hemorragia uterina: Algunas pacientes pueden presentar hemorragia uterina anormal. Embarazo y Lactancia: TOTELLE^®CONTINUO no debe ser usado durante el embarazo y la lactancia. Si ocurre embarazo mientras esté tomando TOTELLE^®CONTINUO el tratamiento debe ser discontinuado rápidamente. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. El potencial riesgo para el humano es desconocido. Los resultados de los estudios epidemiológicos a la fecha no indican un efecto teratogénico cuando la mujer embarazada se expone inadvertidamente a la combinación estrógeno/progestina.

Advertencias.

Generales: La terapia hormonal ha sido asociada con un mayor riesgo de determinados tipos de cáncer y enfermedades cardiovasculares. No debe iniciarse o continuarse la terapia de reemplazo hormonal para prevenir enfermedades cardiovasculares o demencia. Los beneficios y riesgos de la TRH deben ser siempre cuidadosamente evaluados, teniendo en cuenta la aparición de riesgos con la continuación del tratamiento. Los estrógenos con o sin progestágenos deben prescribirse en la dosis efectiva mínima y por la menor duración posible de acuerdo con los objetivos terapéuticos y riesgos para cada paciente. En ausencia de datos comparables, se supondrá que los riesgos de la hormonoterapia serán similares para todos los estrógenos y combinaciones de estrógenos/progestágenos. Riesgo cardiovascular: La TRH ha sido asociada con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares tales como infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular, así como también trombosis venosa y embolia pulmonar (EP) (tromboembolia venosa). La terapia de reemplazo estrogénica (TRE) ha sido asociada con mayor riesgo de eventos cardiovasculares y trombosis venosa profunda (TVP). Deberá mantenerse bajo estrecha observación a las pacientes con factores de riesgo de trastornos trombóticos. Accidente cerebro vascular: Si fuera posible, deberá suspenderse la administración de estrógenos por lo menos 4 a 6 semanas antes de un procedimiento quirúrgico asociado con un mayor riesgo de tromboembolia o durante períodos prolongados de inmovilización. Los factores de riesgo reconocidos de tromboembolia venosa incluyen, entre otros, antecedentes personales o familiares de tromboembolia venosa, obesidad y lupus eritematoso sistémico. Tumores malignos: Cáncer de mama: En algunos estudios, la TRH ha sido asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama. Todas las mujeres deberán efectuarse un examen de mamas anual por el médico y realizarse ellas mismas autoexámenes de mamas mensuales. Además, las mamografías deberán practicarse en base a la edad de la paciente, factores de riesgo y resultado de las mamografías anteriores. Cáncer de endometrio: El riesgo de cáncer de endometrio registrado entre las pacientes que emplean estrógenos solos es de aproximadamente 2 a 12 veces superior al de las mujeres que no los utilizan y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos empleada. La mayoría de los estudios indican que no existe un riesgo significativamente mayor asociado con el empleo de estrógenos durante menos de un año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, que aumenta 15 a 24 veces cuando se emplean durante 5 a 10 años o más, y este riesgo ha demostrado persistir durante 8 a 15 años después de la suspensión de la estrogenoterapia. No existe evidencia de que el empleo de estrógenos naturales presente un perfil de riesgo de neoplasia endometrial diferente al de los estrógenos sintéticos en dosis equivalentes de estrógenos. El agregado de un progestágeno a la estrogenoterapia ha demostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio. Es importante la vigilancia clínica de las pacientes que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos. Deberán adoptarse medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo biopsia de endometrio cuando estuviera indicada, para descartar neoplasias en aquellos casos de sangrado vaginal anormal no diagnosticado persistente o recurrente. Efectos durante el embarazo: No deben administrarse estrógenos/progestágenos durante el embarazo. Colecistopatía: Se ha informado que el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía es de 2 a 4 veces mayor en las mujeres tratadas con TRE/TRH. Anormalidades visuales: Se han comunicado casos de trombosis vascular retiniana en mujeres tratadas con estrógenos. En presencia de pérdida repentina parcial o completa de la visión o repentina aparición de proptosis, diplopía o migraña, se deberá interrumpir el tratamiento y evaluar la causa. Si el examen oftalmológico revelara papiledema o lesiones retinovasculares, deberá suspenderse el tratamiento.

Interacciones.

Los estudios in vitro e in vivo demostraron que el 17b-estradiol es parcialmente metabolizado por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores potentes de CYP3A4 tales como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de 17 b-estradiol y, en consecuencia, reducir su efecto y/o alterar el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 tales como cimetidina, eritromicina y ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de 17b-estradiol y generar efectos adversos. Los estudios in vitro demostraron que la trimegestona puede inhibir al citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Si bien se desconoce su importancia clínica, la trimegestona puede elevar moderadamente la concentración plasmática de las drogas metabolizadas a través de CYP2C19, tales como citalopram, imipramina y diazepam. Estudios similares in vitro con el citocromo P450 3A4 (CYP3A4), que es parcialmente responsable del metabolismo de la trimegestona, han demostrado un bajo potencial de interacciones. No es probable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicas con sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, la ciclosporina). Se han informado bochornos y sangrado vaginal en pacientes tratadas con TRE/TRH y la hierba de San Juan. La hierba de San Juan es un inductor de las enzimas microsomales hepáticas que teóricamente podría reducir la eficacia de la TRE/TRH. Interacciones con pruebas diagnosticas y de laboratorio: Los estrógenos elevan la globulina conjugadora de tiroxina (TBG) aumentado la concentración total de las hormonas tiroideas circulantes, según la determinación por yodo fijado a proteínas (PBI), niveles de T₄ por columna o radioinmunoensayo o niveles de T₃ por radioinmunoensayo. La captación de resinas por la T3 disminuye, reflejando la elevación de la TBG. La concentración de T₄ libre y T₃ libre se mantiene inalterada. Otras proteínas transportadoras pueden estar elevadas en suero, como por ejemplo, la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), globulina conjugadora de hormonas sexuales (SHBG) produciendo una elevación de los niveles circulantes de los corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. La concentración de las hormonas libres o biológicamente activas permanece inalterada. Otras proteínas plasmáticas pueden estar elevadas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa1-antitripsina, ceruloplasmina). La respuesta a la metirapona puede disminuir.

Sobredosificación.

No se han informado efectos adversos serios después de la intoxicación aguda con dosis altas de productos a base de estrógenos/progestágenos en niños pequeños. La sobredosis puede provocar náuseas y vómitos y, en las mujeres, sangrado por supresión. No se conocen antídotos específicos para la sobredosis y el tratamiento, si fuera necesario, deberá ser sintomático.