VALAXAM D

SAVAL

Asociación de un antagonista de la angiotensina II (valsartán), con un bloqueador de los canales de calcio (amlodipino) y un diurético.

Composición.

VALAXAM D 5/160/12,5 Cada comprimido recubierto contiene: Valsartan 160,00 mg. Amlodipino (como besilato) 5,00 mg. Hidroclorotiazida 12,50 mg. Excipientes c.s. VALAXAM D 10/160/12,5 Cada comprimido recubierto contiene: Valsartan 160,00 mg. Amlodipino (como besilato) 10,00 mg. Hidroclorotiazida 12,50 mg. Excipientes c.s.

Farmacología.

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina II, solos (valsartán), combinaciones con derivados de la dihidropiridina (amlodipino) y diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida), código ATC: C09DX01 valsartán, amlodipino e hidroclorotiazida. VALAXAM D^® combina tres compuestos antihipertensivos con mecanismos complementarios para controlar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial: amlodipino pertenece al grupo de los antagonistas del calcio y valsartán al grupo de los antagonistas de la angiotensina II e hidroclorotiazida al grupo de los diuréticos tiazídicos. La combinación de estas sustancias presenta un efecto antihipertensivo aditivo. Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida La tri asociación amlodipino/ valsartán/ hidroclorotiazida fue estudiada en un ensayo clínico doble ciego, con control activo, en 2271 pacientes hipertensos. Mecanismo de acción: Amlodipino: inhibe la entrada transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardiaco y liso vascular. El mecanismo de la acción antihipertensiva de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, causando reducciones de la resistencia vascular periférica y de la presión arterial. Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una vasodilatación, resultando en una reducción de las presiones arteriales en decúbito supino y bipedestación. Estas reducciones de la presión arterial no se acompañan en el tratamiento crónico de un cambio significativo de la frecuencia cardiaca o de los niveles de catecolamina plasmáticos. Valsartán: es un antagonista del receptor de la angiotensina II potente y específico activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. La administración de valsartán en pacientes con hipertensión da lugar a una disminución de la presión arterial sin afectar a la frecuencia cardiaca. Hidroclorotiazida: el lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl, tal vez compitiendo por el lugar del Cl, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. Perfil farmacocinético: Amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida muestran una farmacocinética lineal. Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: Tras la administración oral de la tri asociación en adultos normales sanos, las concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida se alcanzan en 6 8 horas, 3 horas, y 2 horas, respectivamente. La velocidad y extensión de la absorción de amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida a partir de tri asociación es la misma que cuando se administran como dosis individuales. Absorción: Amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino solo, las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) de amlodipino se alcanzan a las 6 - 12 horas. La biodisponibilidad absoluta se ha calculado entre el 64% y el 80%. La biodisponiblidad de Amlodipino no se ve afectada por la ingestión de alimentos. Valsartán: Después de la administración oral de valsartán solo, C_máx de valsartán se alcanzan a las 2 4 horas. La biodisponibilidad media absoluta es del 23%. Los alimentos disminuyen la exposición a valsartán en aproximadamente un 40% y la C_máx en aproximadamente un 50%, aunque no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, y por ello valsartán puede administrarse con o sin alimentos. Hidroclorotiazida: La absorción de la hidroclorotiazida es rápida (t_máx de aprox. 2 horas) después de una dosis oral. El aumento de la AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico. La cinética de hidroclorotiazida no se modifica por la administración repetida, y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. La administración concomitante con comida presenta una importancia clínica mínima. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 70%. Distribución: Amlodipino: El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. Los estudios in vitro con amlodipino han mostrado que aproximadamente el 97,5% del fármaco circulante está unido a las proteínas plasmáticas. Valsartán: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras una administración intravenosa es aproximadamente 17 litros, lo que indica que valsartán no se distribuye extensamente en los tejidos. Valsartán se une en una elevada proporción a las proteínas séricas (94-97%), principalmente a la albúmina sérica. Hidroclorotiazida: El volumen aparente de distribución es de 4 8 l/kg. La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40-70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático. Biotransformación: Amlodipino: Se metaboliza extensamente (aproximadamente un 90%) en el hígado a metabolitos inactivos. Valsartán: No se transforma extensamente ya que sólo se recupera en forma de metabolitos aproximadamente un 20% de la dosis. Se ha identificado en el plasma un hidroxi metabolito a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Hidroclorotiazida: Se elimina como fármaco inalterado. Excreción: Amlodipino: La eliminación de amlodipino del plasma es bifásica, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estacionario se alcanzan después de la administración continua durante 7 8 días. El 10% del amlodipino original y el 60% de los metabolitos de amlodipino se excreta en la orina. Valsartán: Se elimina primariamente por las heces (83% de la dosis) y por la orina (13% de la dosis), principalmente como fármaco inalterado. Después de una administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de valsartán es aproximadamente de 2 l/h y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente un 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas. Hidroclorotiazida: Más del 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado en la orina. La vida media terminal es de 6 15 h. Farmacocinética en poblaciones especiales Pacientes pediátricos (menores de 18 años): No se dispone de datos farmacocinéticos en población pediátrica. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipino tiende a declinar, causando aumentos en el área bajo la curva (AUC) y en la semivida de eliminación. El AUC sistémico medio de valsartán es superior en un 70% en los pacientes de edad avanzada, por ello se requiere precaución al aumentar la dosis. Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de la hidroclorotiazida disminuye en personas de edad avanzada tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes. Dado que los tres componentes son igualmente bien tolerados en pacientes jóvenes y de edad avanzada, se recomiendan regímenes posológicos normales. Deterioro de la función hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática presentan una disminución del aclaramiento de amlodipino, lo que resulta en un aumento de aproximadamente un 40 60% del AUC. En promedio, la exposición a valsartán en pacientes con enfermedad hepática crónica de leve a moderada (medida mediante los valores de AUC) es el doble que la hallada en voluntarios sanos (comparados por edad, sexo y peso). Debido al componente valsartán, VALAXAM D^® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática. Deterioro de la función renal: La farmacocinética de amlodipino no se afecta significativamente por una insuficiencia renal. Como se espera de un compuesto cuyo aclaramiento renal es solamente del 30% del aclaramiento plasmático total, no se ha observado ninguna correlación entre la función renal y la exposición sistémica a valsartán. Por lo tanto, los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada pueden recibir la dosis de inicio habitual. En presencia de insuficiencia renal, las C_máx promedio y los valores del AUC de hidroclorotiazida aumentan y la tasa de excreción de orina se reduce. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, se ha observado un aumento de 3 veces del área del AUC de hidroclorotiazida. En pacientes con insuficiencia renal grave (VFG < 30 mL/ min) se ha observado un aumento de 8 veces del AUC. VALAXAM D^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o sometidos a diálisis. Datos de seguridad Preclínica: Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad: En distintos estudios de seguridad preclínicos realizados en varias especies animales con amlodipino, valsartán, hidroclorotiazida, valsartán/hidroclorotiazida, amlodipino/valsartán y la tri asociación, no hubo evidencia de toxicidad sistémica o en los órganos diana que impida el uso de VALAXAM D^® para uso clínico en humanos. En ratas se realizaron estudios de seguridad preclínica de hasta 13 semanas de duración con amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida. La combinación dio lugar a una esperada reducción de la serie roja (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, y reticulocitos), aumento en las concentraciones de urea en suero, aumento de las concentraciones de potasio en suero, hiperplasia yuxtaglomerular (JG) del riñón y erosiones focales en estómago glandular en ratas. Todos estos cambios fueron reversibles tras 4 semanas del periodo de recuperación y se consideró que eran efectos farmacológicos exagerados. La combinación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida no se ensayó para genotoxicidad o carcinogénesis ya que no hubo evidencia de ninguna interacción entre estas sustancias, que están comercializadas desde hace mucho tiempo. Sin embargo, amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida han sido ensayados de forma individual para genotoxicidad y carcinogénesis con resultados negativos.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. Esta asociación en dosis fijas no está indicada para el tratamiento inicial de la hipertensión.

Dosificación.

Vía oral. La dosis recomendada de VALAXAM D^® es un comprimido al día, administrado preferentemente por la mañana. Antes de cambiar VAXALAM D^®, el paciente debe estar controlado con dosis estables de los componentes individuales administrados concomitantemente. Cuando se realice el cambio, la dosis de VALAXAM D^® ha de basarse en la dosis de los componentes individuales de la combinación. La dosis máxima recomendada de valsartán/amlodipino/hidroclorotiazida es 320 mg/10 mg/25 mg respectivamente. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30ml/min). Debido al componente hidroclorotiazida, VALAXAM D^® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada. Insuficiencia hepática: Debido a los componentes hidroclorotiazida y valsartán, VALAXAM D^® está contraindicado en pacientes con insuficiencias hepáticas graves y en pacientes con trastornos obstructivos biliares. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán y por lo tanto VALAXAM D^® no es adecuado para este grupo de pacientes. Insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria: Se dispone de una experiencia limitada de uso de VALAXAM D^®, especialmente con la dosis máxima, en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria, en particular con la dosis máxima de recomendada descrita de la tri asociación (amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida de 10 mg/320 mg/25 mg respectivamente). Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores: Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima recomendada de la tri asociación amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida de 10 mg/320 mg/25 mg respectivamente, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes. Población pediátrica: No existe un uso relevante de VALAXAM D^® para la indicación de hipertensión arterial esencial en la población pediátrica (pacientes menores de 18 años). Forma de administración: VALAXAM D^® puede administrarse con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua, cada día a la misma hora y preferentemente por la mañana.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos, a otras sulfonamidas, a derivados de la dihidropiridina, o a alguno de los excipientes. Segundo y tercer trimestres del embarazo. Insuficiencia hepática, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m²), anuria y pacientes sometidos a diálisis. Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la tri asociación presentado a continuación se basa en los estudios clínicos realizados con ella y el perfil de seguridad conocido de los componentes individuales amlodipino, valsartán e hidroclorotiazida. Información sobre la tri asociación: La seguridad de la tri asociación ha sido evaluada con la dosis máxima descrita de 10 mg /320 mg/25 mg en un ensayo clínico controlado a corto plazo (8 semanas) con 2.271 pacientes (ver Bibliografía: Folleto producto original para la tri asociación de los principios activos (Amlodipino, Valsartán, Hidroclorotiazida), publicado por la FDA). Las siguientes reacciones adversas, enumeradas según la frecuencia y clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, conciernen a la tri asociación y a amlodipino, valsartán e HCT de forma individual. Muy frecuentes: ≥1/10; Frecuentes: ≥1/100 a < 1/10; Poco frecuentes: ≥1/1.000 a < 1/100; Raras:≥1/10.000 a < 1/1.000; Muy raras: < 1/10.000, Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Trastornos de la sangre y sistema linfático: Amlodipino: Muy raras: Leucopenia, Trombocitopenia. Valsartán: Frecuencia no conocida: Disminución de la hemoglobina y del hematocrito, Neutropenia, Trombocitopenia. Hidroclorotiazida: Raras: Trombocitopenia. Muy raras: Agranulocitosis, Depresión de la médula ósea, Anemoa hemolítica, Leucopenia. Trastornos del sistema inmunológico: Amlodipino: Muy raras: Hipersensibilidad. Valsartán: Frecuencia no conocida: Hipersensibilidad. Hidroclorotiazida: Muy raras: Hipersensibilidad. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Tri asociación: Frecuentes: Hipopotasemia. Poco Frecuentes: Anorexia, Hipercalcemia, Hiperlipidemia, Hiperuricemia, Hiponatraemia. Amlodipino: Muy raras: Hiperglucemia. Hidroclorotiazida: Muy Frecuentes: Hipopotasemia. Poco Frecuentes: Hiperuricemia, Hipomagnesemia, Hiponatraemia, empeoramiento del estadio metabólico diabético. Raras: Hipercalcemia, Hiperglucemia. Muy raras: Alcalosis hipoclorémica. Trastornos psiquiátricos: Tri asociación: Poco Frecuente: Insomnio, Alteraciones del sueño. Amlodipino: Poco Frecuente: Insomnio, Alteraciones del sueño, Cambios del estado de ánimo. Hidroclorotiazida: Raras: Depresión, Insomnio, Alteraciones del sueño. Trastornos del sistema nervioso: Tri asociación: Frecuentes: Mareos, Dolor de cabeza. Poco Frecuentes: Coordinación anormal, Mareo postural, Mareo al esfuerzo, Disgeusia, Letargia, Parestesia, Neuropatía periférica, Somnolencia, Síncope. Amlodipino: Frecuentes: Mareo, Dolor de cabeza, Somnolencia. Poco Frecuentes: Disgeusia, Parestesia, Síncope, Temblor, hipoestesia. Muy raras: Hipertonía, Neuropatía periférica. Frecuencia no conocida: Síndrome extrapiramidal. Hidroclorotiazida: Raras: Mareo, Dolor de cabeza, Parestesia. Trastornos oculares: Tri asociación: Poco Frecuentes: Alteración visual. Amlodipino: Poco Frecuentes: Alteración visual. Hidroclorotiazida: Poco Frecuentes: Alteración visual. Frecuencia no conocida: Glaucoma agudo de ángulo cerrado. Trastornos del oído y del laberinto: Tri asociación: Poco Frecuentes: Vértigo. Amlodipino: Poco Frecuentes: Tinnitus. Valsartán: Poco Frecuentes: Vértigo. Trastornos cardiacos: Tri asociación: Poco Frecuentes: Taquicardia. Amlodipino: Frecuentes: Palpitaciones. Muy raras: Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular), Infarto de miocardio. Hidroclorotiazida: Raras: Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular). Trastornos vasculares: Tri asociación: Frecuentes: Hipotensión. Poco Frecuentes: Hipotensión ortostática, Flebitis, Tromboflebitis. Amlodipino: Frecuentes: Rubor. Poco Frecuentes: Hipotensión. Muy raras: Vasculitis. Valsartán: Frecuencia no conocida: Vasculitis. Hidroclorotiazida: Poco Frecuentes: Hipotensión ortostática. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tri asociación: Poco Frecuentes: Tos, Disnea, Irritación de la garganta. Amlodipino: Poco Frecuentes: Disnea, Rinitis. Muy raras: Tos. Valsartán: Poco Frecuentes: Tos. Hidroclorotiazida: Muy raras: Distrés respiratorio, Edema pulmonar, neumonitis. Trastornos gastrointestinales: Tri asociación: Frecuentes: Dispepsia. Poco Frecuentes: Malestar abdominal, Dolor en la parte superior del abdomen, Halitosis, Diarrea, Boca seca, Náuseas, Vómitos. Amlodipino: Frecuentes: Malestar abdominal, Dolor en la parte superior del abdomen, Náuseas. Poco Frecuentes: Alteración de los hábitos intestinales, Diarrea, Boca seca, Vómitos. Muy raras: Gastritis, Hiperplasia gingival, Pancreatitis. Valsartán: Poco Frecuentes: Malestar abdominal, Dolor en la parte superior del abdomen. Hidroclorotiazida: Frecuentes: Disminución del apetito, Náuseas, Vómitos. Raras: Malestar abdominal, Dolor en la parte superior del abdomen, Estreñimiento, diarrea. Muy raras: Pancreatitis. Trastornos hepatobiliares: Amlodipino: Muy raras: Elevación de las enzimas hepáticas, incluyendo aumento de la bilirrubina en suero, Hepatitis, Colestasis intrahepática, Ictericia. Valsartán: Frecuencia no conocida: Elevación de las enzimas hepáticas, incluyendo aumento de la bilirrubina en suero. Hidroclorotiazida: Raras: Colestasis intrahepática, Ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Tri asociación: Poco Frecuentes: Hiperhidrosis, Prurito. Amlodipino: Poco Frecuentes: Alopecia, Exantema, Hiperhidrosis, Púrpura, Prurito, Erupción, Decoloración de la piel. Muy raras: Angioedema, Eritema multiforme, urticaria, Dermatitis exfolativas, Sindrome de Stevens Jonhnson, Edema de Quincke. Valsartán: Frecuencia no conocida: Angioedema, Prurito, Erupción. Hidroclorotiazida: Frecuentes: Erupción, Urticaria. Raras: Reacciones de fotosensibilidad, Púrpura. Muy raras: Reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, vasculitis necrotizante y necrólisis epidérmica tóxica. Frecuencia no conocida: Eritema multiforme. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Tri asociación: Poco Frecuentes: Dolor de espalda, Inflamación de las articulaciones, Espasmos musculares, Debilidad muscular, Mialgia, Dolor de las extremidades. Amlodipino: Frecuente: Hinchazón de tobillos. Poco Frecuentes: Artralgia, Dolor de espalda, Espasmos musculares, Mialgia. Valsartán: Frecuencias no conocidas: Mialgia. Hidroclorotiazida: espasmos musculares. Trastornos renales y urinarios: Tri asociación: Frecuentes: Polaquiuria. Poco Frecuentes: Elevación de la creatinina sérica, Insuficiencia renal aguda. Amlodipino: Poco Frecuentes: Trastornos de la micción, Nicturia, Polaquiuria. Valsartán: Frecuencia no conocida: Elevación de la creatinina sérica, Insuficiencia renal y deterioro de la función renal. Hidroclorotiazida; Raras: Insuficiencia renal y deterioro de la función renal. Frecuencia no conocida: Difunción renal, insuficiencia renal aguda. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Tri asociación: Poco Frecuentes: Disfunción eréctil. Amlodipino: Poco Frecuentes: Disfunción eréctil, Ginecomastia. Hidroclorotiazida: Poco Frecuentes: Disfunción eréctil. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Tri asociación: Frecuentes: Fatiga, Edema. Poco Frecuentes: abasia, Alteraciones de la marcha, Astenia, Molestia, Malestar general. Dolor en el pecho no cardiaco. Amlodipino: Frecuentes: Fatiga, Edema. Poco Frecuentes: Astenia, Molestia, Malestar en general, Dolor en el pecho no cardiaco, Dolor. Valsartán: Poco Frecuentes: Fatiga. Hidroclorotiazida: Astenia, fiebre. Exploraciones complementarias: Tri asociación: Poco Frecuentes: Aumento del nitrógeno ureico en sangre, Aumento del ácido úrico en sangre, Disminución del potasio sérico, Aumento de peso. Amlodipino: Poco Frecuentes: Aumento de peso, Pérdida de peso. Valsartán: Frecuencia no conocida: Aumento del potasio sérico. Hidroclorotiazida: Muy Frecuentes: Aumento de los lípidos. Raras: Glucosuria.

Precauciones.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: En un ensayo clínico controlado en pacientes con hipertensión no complicada de moderada a grave se observó una hipotensión excesiva, incluyendo hipotensión ortostática. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII). Antes de la administración de la tri asociación se recomienda corregir esta condición o de lo contrario se realizará una estrecha supervisión médica al inicio del tratamiento. Si se presenta una hipotensión excesiva con VALAXAM D^® debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Cambios en las concentraciones séricas de electrolitos: Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: En un ensayo clínico controlado descrito de la tri asociación, los efectos contrarios de 320 mg de valsartán y de 25 mg de hidroclorotiazida sobre las concentraciones de potasio en suero se compensaron bastante uno a otro en muchos pacientes. En otros pacientes, uno u otro efecto puede predominar. Se deberá llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos y en particular del potasio a intervalos apropiados para detectar un posible desequilibrio electrolítico, especialmente en pacientes con otros factores de riesgo como la insuficiencia renal, el tratamiento con otros medicamentos o con antecedentes de desequilibrio electrolítico. Valsartán: No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio. Hidroclorotiazida Se han notificado casos de hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia, hipercalcemia y alcalosis hipoclorémica durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Insuficiencia renal: Los diuréticos tiazídicos pueden precipitar una azoemia en pacientes con enfermedad renal crónica. No es necesario ajustar la posología de VALAXAM D^® en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (TFR > 30 ml/min/1,73 m²). Está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave, anuria o sometidos a diálisis. Cuando VALAXAM D^® se administra en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de las concentraciones de potasio en suero, creatinina y ácido úrico. Estenosis de la arteria renal: Utilícelo con precaución en pacientes que sufran estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón, ya que las concentraciones de urea en sangre y creatinina en suero pueden aumentar en pacientes. Trasplante renal: Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de la tri asociación en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es de 80 mg de valsartán, por lo que VALAXAM D^® no resulta adecuado en este grupo de pacientes. Insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina angiotensina aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. Amlodipino se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria, particularmente con la dosis máxima de la tri asociación Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida de 10 mg/320 mg/25 mg respectivamente, ya que los datos en esta población de pacientes son limitados. Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Angioedema: En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La administración de VALAXAM D^® debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes. Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con valsartán ya que el sistema renina angiotensina no está activado. Por lo tanto, el uso de VALAXAM D^® no está recomendado en esta población. Lupus eritematoso sistémico: Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Otras alteraciones metabólicas: Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe discontinuarse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea. El componente hidroclorotiazida puede aumentar el nivel sérico de acido úrico, debido a una reducción en el aclaramiento de este y puede causar o exacerbar una hiperuricemia así como desencadenar un ataque de gota en pacientes susceptibles. Fotosensibilidad: Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad. Si durante el tratamiento con VALAXAM D^® aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA. General: Debe tenerse precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores): Se recomienda precaución, incluyendo una monitorización más frecuente de la presión arterial, en pacientes de edad avanzada, en particular con la dosis máxima de la tri asociación Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida de 10 mg/320 mg/25 mg respectivamente, ya que se dispone de datos limitados en esta población de pacientes. Glaucoma de ángulo cerrado: La hidroclorotiazida, una sulfonamida, se ha asociado con una reacción idiosincrática que produce una miopatía transitoria aguda y un glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen el inicio súbito de una disminución en la agudeza visual o dolor ocular y por lo general ocurren en cuestión de horas a una semana del inicio del tratamiento. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. Embarazo y lactancia: Embarazo: Amlodipino: Los datos disponibles sobre un limitado número de embarazos no indican efectos adversos de amlodipino y otros antagonistas del calcio sobre la salud del feto. Sin embargo, puede haber un riesgo de parto prolongado. Valsartán No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo. Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión placental del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance de electrolitos y trombocitopenia y puede ser asociado con otras reacciones adversas que puedan ocurrir en adultos. Amlodipino/valsartán/hidroclorotiazida: No hay experiencia sobre el uso de la tri asociación en mujeres embarazadas. En base a los datos disponibles de los componentes, no se recomienda el uso de la tri asociación durante el primer trimestre del embarazo y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres. Lactancia: No existe información acerca del uso de valsartán y/o amlodipino durante la lactancia. La hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Por ello, no se recomienda el uso de VALAXAM D^® durante la lactancia.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacción de otros medicamentos con la tri asociación. Por ello, en esta sección sólo se proporciona información sobre interacciones con otros medicamentos que son conocidas para las sustancias activas individuales. Sin embargo, es importante tener en consideración que la tri asociación puede aumentar el efecto hipotensor de otros agentes antihipertensores. No se recomienda el uso concomitante: Valsartán y Hidroclorotiazida (HCT) con Litio: Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas como la hidroclorotiazida se ha registrado toxicidad y aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio. Valsartán con Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio: Se recomienda controlar con frecuencia los niveles plasmáticos de potasio si se considera necesario administrar un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán. Se requiere precaución con el uso concomitante: Amlodipino con Inhibidores CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir): Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamente un 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem. Amlodipino con Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivantes [p.ej. carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]): La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino. Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante el tratamiento con el inductor y después de su retirada. Valsartán y HCT con Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX 2, ácido acetilsalicílico ( > 3 g/día), y AINEs no selectivos: Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo tanto de los antagonistas de la angiotensina II como de la hidroclorotiazida cuando se administran simultánemente. Además el uso concomitante de AINEs y VAXALAM D^® puede llevar a un empeoramiento de la función renal y al incremento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente. Valsartán y HCT con Medicamentos afectados por las alteraciones de las concentraciones de potasio en suero: Se recomienda la monitorización periódica de las concentraciones de potasio en suero y realizar un ECG cuando se administre un producto que contenga hidroclorotiazida con agentes que se vean afectados por alteraciones en las concentraciones de potasio en suero (p.ej. glucósidos digitálicos, antiarrítmicos) y los siguientes agentes que inducen torsades de pointes (que pueden incluir algunos antiarrítmicos), siendo la hipopotasemia un factor de predisposición para torsades de pointes. Antiarrítmicos de Clase Ia (p.ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida). Antiarrítmicos de Clase III (p.ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida). Algunos antipsicóticos (p. ej. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol, metadona). Otros (p. ej. bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina i.v., halofantrina, ketanserina, mizolastina, pentamidina, moxifloxacino,terfenadina, vincamina i.v.). Hidroclorotiazida (HCT) con Alcohol, anestésicos y sedantes: Puede potenciarse la hipotensión postural. Hidroclorotiazida (HCT) con Amantadita: Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden elevar el riesgo de reacciones adversas causadas por la amantadina. Hidroclorotiazida (HCT) con Agentes anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno): La HCT puede aumentar con los agentes anticolinérgicos, (p. ej. atropina, biperideno) aparentemente debido a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago. Hidroclorotiazida (HCT) con Medicamentos antidiabéticos (p.ej. insulina y agentes antidiabéticos orales): Puede resultar necesario reajustar la dosis de insulina y de los agentes antidiabéticos orales. Hidroclorotiazida (HCT) con Metformina: Metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida. Hidroclorotiazida (HCT) con Betabloqueantes y diazóxido: HCT con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia e incrementar el efecto hiperglucémico del diazóxido. Hidroclorotiazida (HCT) con Carbamazepina: HCT con carbamazepina pueden desarrollar hiponatremia. Por lo tanto, deben ser monitorizados. Hidroclorotiazida (HCT) con Resinas de colestiramina y colestipol: La absorción de HCT está disminuida por la colestiramina y otras resinas de intercambio aniónico. Hidroclorotiazida (HCT) con Ciclosporina: El tratamiento concomitante con ciclosporina puede elevar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso. Hidroclorotiazida (HCT) con Agentes citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida y metotrexato): HCT pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (p.ej. ciclofosfamida y metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores. Hidroclorotiazida (HCT) con Glucósidos digitálicos: La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocada por las tiazidas pueden presentarse como efectos indeseados, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos. Hidroclorotiazida (HCT) con Contrastes yodados: En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de productos yodados. Los pacientes deben de ser rehidratados antes de la administración. Hidroclorotiazida (HCT) con Medicamentos que afectan las concentraciones de potasio (p.ej. diuréticos caliuréticos, corticosteriodes, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico): Los diuréticos caliuréticos, corticosteriodes, laxantes, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico pueden aumentar el efecto hipopotasémico de hidroclorotiazada. Se recomienda controlar los niveles séricos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de amlodipino/ valsartán/ hidroclorotiazida. Hidroclorotiazida (HCT) con Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel

Conservación.

No dejar al alcance de los niños. Almacenar a la temperatura indicada en el envase. Mantener en su envase original, protegido del calor, luz, humedad. No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. No repita el tratamiento sin antes consultar a su médico. No recomiende este medicamento a otra persona.

Sobredosificación.

No hay experiencia de sobredosis con la tri asociación. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Con amlodipino se ha observado hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada, incluyendo shock con un resultado fatal. Tratamiento general de la sobredosis: Amlodipino/Valsartán/Hidroclorotiazida: La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis exige apoyo cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, en el caso que no hubiera contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Amlodipino: Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. Es poco probable que amlodipino se elimine mediante hemodiálisis. Valsartán: Es poco probable que valsartán se elimine mediante hemodiálisis. Hidroclorotiazida: La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia) e hipovolemia como resultado de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más habituales de una sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o arritmia cardiaca acentuada asociada con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o determinados medicamentos antiarrítmicos. No se ha establecido el grado de eliminación por hemodiálisis de la hidroclorotiazida.

Presentación.

VALAXAM D 320/10/25: Envase con 35 comprimidos recubiertos. VALAXAM D 160/10/25: Envase con 35 comprimidos recubiertos. VALAXAM D 160/5/25: Envase con 35 comprimidos recubiertos. VALAXAM D 5/160/12,5: Envase con 35 comprimidos recubiertos. VALAXAM D 10/160/12,5: Envase con 35 comprimidos recubiertos.