VENTAVIS

BAYER

Vasodilatador arterial pulmonar.

Composición.

1 ml de solución para nebulizador contiene 10 microgramos de iloprost, equivalentes a 13.0 microgramos de iloprost trometamol. Una ampolla de 2 ml contiene 20 microgramos de iloprost, equivalentes a 26.0 microgramos de iloprost trometamol. Forma farmacéutica: Solución para inhalación por nebulizador.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria con excepción de la heparina; código ATC: B01A C11. Iloprost, el principio activo de Ventavis, es un análogo sintético de la prostaciclina. Se han observado los siguientes efectos farmacológicos: Inhibición de la agregación plaquetaria, de la adhesión plaquetaria y de la reacción de liberación. Dilatación de arteriolas y vénulas. Aumento de la densidad capilar y disminución de la permeabilidad capilar aumentada, provocada por la presencia de mediadores tales como serotonina o histamina. Estimulación del potencial fibrinolítico endógeno. Efectos antiinflamatorios tales como inhibición de la adhesión leucocitaria tras una lesión endotelial y de la acumulación de leucocitos en el tejido lesionado, y disminución de la liberación del factor de necrosis tumoral. Los efectos farmacológicos tras la inhalación de Ventavis son: Se produjo una vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardiaco, así como de la saturación venosa mixta de oxígeno. Los efectos sobre la resistencia vascular sistémica y la presión arterial sistémica fueron irrelevantes. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Cuando se administra iloprost por inhalación a pacientes con hipertensión pulmonar (dosis de iloprost en la boquilla: 5 microgramos), se observaron concentraciones plasmáticas máximas de 100 a 200 picogramos/ml al finalizar la sesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una vida media comprendida entre 5 y 25 minutos. De 30 minutos a 1 hora después del final de la inhalación, no se detecta iloprost en el compartimento central (límite de cuantificación de 25 picogramos/ml). Distribución: No se realizaron estudios tras la administración por inhalación. Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio fue de 0,6 a 0,8 l/kg en sujetos sanos. La fijación total de iloprost a las proteínas del plasma es independiente de la concentración en el rango de 30 a 3.000 picogramos/ml y asciende aproximadamente al 60%, el 75% del cual se debe a la unión a la albúmina. Metabolismo: No se realizaron estudios para investigar el metabolismo de iloprost tras la administración por inhalación. Iloprost es extensamente metabolizado, principalmente por beta-oxidación de la cadena lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito principal es el tetranor-iloprost, que está presente en la orina en forma libre y conjugada en forma de 4 diastereoisómeros. El tetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo, como se ha demostrado en experimentos realizados con animales. Los resultados de los estudios in vitro sugieren que el metabolismo de iloprost en los pulmones es similar después de su administración por infusión intravenosa o por inhalación. Eliminación: No se realizaron estudios tras la inhalación. En personas con función hepática y renal normales, la eliminación de iloprost tras la infusión intravenosa se caracteriza, en la mayor parte de los casos, por un perfil en dos fases con vidas medias promedio de 3 a 5 minutos y de 15 a 30 minutos. La depuración total de iloprost es de aproximadamente 20 ml/kg/min, lo que indica una contribución extrahepática al metabolismo de iloprost. Se realizó un estudio de equilibrio de masa empleando ³H-iloprost en sujetos sanos. Tras la administración intravenosa, se recuperó el 81 % de la radiactividad global, de la que el 68 % correspondió a la orina y el 12 %, a las heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de la orina en dos fases, paras las que se han calculado vidas medias de 2 y 5 horas (plasma) y de 2 y 18 horas (orina). Características en los pacientes: Insuficiencia renal: En un estudio realizado con iloprost en infusión intravenosa, se ha demostrado que los pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con diálisis intermitente presentan una disminución significativa de la depuración (CL media = 5 ± 2 ml/minuto/kg), en comparación con los pacientes con insuficiencia renal no tratados con diálisis intermitente (CL media = 18 ± 2 ml/minuto/kg). Insuficiencia hepática: Como iloprost se metaboliza extensamente en el hígado, las concentraciones plasmáticas del fármaco varían con la función hepática. En un estudio se obtuvieron resultados de 8 pacientes con cirrosis hepática que recibieron el preparado intravenoso. Se calculó que la depuración media de iloprost fue de 10 ml/minuto/kg. Edad y sexo: Desde el punto de vista clínico, la edad y el sexo no influyen en la farmacocinética de iloprost. Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos con base en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se observaron efectos preclínicos solamente con exposiciones consideradas como suficientemente en exceso de la máxima exposición en seres humanos, lo cual indica poca relevancia para el uso clínico. Toxicidad sistémica: En estudios de toxicidad aguda, la administración de dosis intravenosas y orales únicas de iloprost produjo síntomas graves de intoxicación o la muerte (IV) en dosis unos dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica intravenosa. Teniendo en cuenta la gran potencia farmacológica de iloprost y las dosis absolutas necesarias para fines terapéuticos, los resultados observados en estudios de toxicidad aguda no indican un riesgo de efectos adversos agudos en seres humanos. Como cabe esperar con una prostaciclina, iloprost produjo efectos hemodinámicos (vasodilatación, enrojecimiento de la piel, hipotensión, inhibición de la función plaquetaria, dificultad respiratoria) y signos generales de intoxicación tales como apatía, alteraciones de la marcha y cambios posturales. En estudios de toxicidad sistémica con infusiones intravenosas repetidas (continuas), se presentó una ligera reducción de la presión arterial con dosis por encima de los 14 ng/kg/min y efectos indeseables severos (como hipotensión o trastornos de la función respiratoria) solamente después de dosis extremadamente altas. La administración de iloprost en infusión continua por vía IV o SC durante un período de hasta 26 semanas en roedores y no roedores, en dosis 14 a 47 veces superiores a la exposición terapéutica sistémica en seres humanos (determinadas mediante la concentración plasmática), no produjo toxicidad en ningún órgano. Se observaron tan sólo efectos farmacológicos previsibles como hipotensión, enrojecimiento de la piel, disnea y aumento de la motilidad intestinal. A juzgar por los valores de la C_máx en ratas, la exposición sistémica en estos estudios en los que se administró el fármaco por vía parenteral fue aproximadamente 3,5 veces superior que la exposición máxima que se puede alcanzar si se administra por inhalación. La dosis máxima alcanzable de 48,7 microgramos/kg/día correspondió también al "nivel sin efectos adversos observados" (NOAEL), según se determinó en estudios de toxicidad en ratas tras la administración por inhalación durante un período de hasta 26 semanas. Tras la inhalación, la exposición sistémica, determinada mediante los valores del AUC en ratas, superó en unas 13 veces la correspondiente exposición terapéutica en seres humanos. Potencial genotóxico, tumorigenicidad: Los estudios in vitro e in vivo para efectos genotóxicos no han mostrado evidencia alguna de un potencial mutagénico. No se pudo demostrar potencial tumorigénico alguno en estudios de tumorigenicidad realizados en ratas y en ratones. Toxicología reproductiva: En estudios de toxicidad embrionaria y fetal, la administración intravenosa continua de iloprost en ratas causó anomalías en falanges aisladas de las patas delanteras en algunas crías / fetos, de forma no relacionada con la dosis. Estas alteraciones no deben considerarse efectos teratógenos reales, sino que muy probablemente están relacionadas con un retraso del crecimiento inducido por iloprost en la organogénesis tardía, como consecuencia de alteraciones hemodinámicas en la unidad fetoplacentaria. Puede aceptarse que este retraso del crecimiento es ampliamente reversible y puede ser compensado durante el desarrollo posnatal. En estudios comparables de toxicidad embrionaria realizados en conejos y monos no se observaron estas anomalías digitales ni otras alteraciones estructurales macroscópicas, ni aún con niveles posológicos considerablemente mayores, los cuales excedieron en múltiples veces la dosis en humanos. En ratas se observó el paso de concentraciones bajas de iloprost y /o sus metabolitos a la leche materna en ratas. Tolerancia local, sensibilización por contacto y potencial de antigenicidad: En estudios de inhalación en ratas, la administración de una formulación de iloprost en una concentración de 20 microgramos/ml durante un período de hasta 26 semanas no causó irritación local alguna en las vías respiratorias superiores ni inferiores. En un estudio de sensibilización dérmica (prueba de maximización) y en otro de antigenicidad en cobayos no se observó potencial de sensibilización.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria, clase funcional III de la NYHA, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio físico y los síntomas.

Dosificación.

La solución lista para usar se administra mediante dispositivos adecuados para la inhalación (nebulizadores), como se recomienda en Instrucciones de uso/manipulación. Se mantendrá el tratamiento previo, ajustándolo a las necesidades individuales (ver Interacciones). Dosis recomendada: Adultos: Cada sesión de inhalación debe empezar con 2,5 microgramos de iloprost (administrados por la boquilla del inhalador). Si se tolera bien, la dosis se puede aumentar a 5,0 microgramos de iloprost, y mantenerse en esa cantidad. En caso de que no se tolere la dosis de 5.0 microgramos, es preciso reducirla a 2.5 microgramos. La dosis de cada sesión de inhalación se administrará de 6 a 9 veces al día, en función de las necesidades y la tolerancia individuales. Dependiendo de la dosis que se desee en la boquilla y en el nebulizador, la duración de una sesión de inhalación es de aproximadamente 5 a 10 minutos. Pacientes con insuficiencia hepática: La eliminación de iloprost se reduce en los pacientes con disfunción hepática (ver Propiedades farmacocinéticas). Para evitar una acumulación indeseable durante el transcurso del día, se debe ejercer especial precaución con estos pacientes durante la fase de titulación inicial de la dosis. Inicialmente se deben administrar dosis de 2.5 microgramos con intervalos posológicos de 3 - 4 horas (lo cual corresponde a una administración de máximo 6 veces al día). Posteriormente se pueden reducir los intervalos posológicos con precaución, teniendo en cuenta la tolerancia individual. Si está indicado un aumento adicional de la dosis hasta 5.0 microgramos, nuevamente se deben elegir inicialmente intervalos posológicos de por lo menos 3-4 horas, los cuales se acortarán de acuerdo con la tolerancia individual. No es probable que se presente una acumulación indeseable adicional del medicamento después de varios días de tratamiento, debido a la presencia de la pausa nocturna que se intercala durante la administración del medicamento. Pacientes con insuficiencia renal: No hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina ≤ 30 ml/min (determinada a partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockroft y Gault). En los ensayos clínicos con Ventavis no se estudiaron pacientes con una depuración de creatinina < 30 ml/min. Con base en datos obtenidos con iloprost administrado por vía intravenosa, se sabe que la eliminación está reducida en pacientes con insuficiencia renal que requiere diálisis. Ver Pacientes con insuficiencia hepática para las recomendaciones posológicas. Niños y adolescentes (menores de 18 años): En la actualidad solo se dispone de informes esporádicos acerca del uso en niños y en adolescentes. Hasta que se disponga de nuevos datos, Ventavis no debe emplearse en pacientes menores de 18 años (ver Advertencias). Duración del tratamiento: La duración del tratamiento depende del estado clínico y se deja a criterio del médico. Si el paciente empeora con el tratamiento, debe considerarse la administración de prostaciclina endovenosa.

Contraindicaciones.

Embarazo y lactancia, condiciones en las que los efectos de Ventavis sobre las plaquetas puedan aumentar el riesgo de hemorragias (por ejemplo, úlcera péptica activa, traumatismo, hemorragia intracraneal), cardiopatía coronaria severa o angina inestable; infarto de miocardio en los últimos seis meses; insuficiencia cardiaca descompensada sin supervisión médica estricta; arritmias graves; sospecha de congestión pulmonar; eventos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente isquémico transitorio, accidente cerebro vascular) en los 3 meses anteriores, hipertensión pulmonar debida a enfermedad venosa oclusiva, valvulopatías congénitas o adquiridas con alteraciones clínicamente significativas de la función miocárdica sin relación con la hipertensión pulmonar, hipersensibilidad al iloprost o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen de perfil de seguridad: Los Eventos Adversos reportados a continuación se basan en datos combinados de ensayos clínicos en fase II y III de 131 pacientes en tratamiento con el medicamento y en datos provenientes de la vigilancia de post-comercialización. Además de los eventos locales que resultan de la administración de iloprost por inhalación, tales como aumento de la tos, los eventos adversos con iloprost están relacionados con las propiedades farmacológicas de las prostaglandinas. Los eventos adversos observados con más frecuencia (≥ 20%) en los estudios clínicos fueron: vasodilatación, cefalea y broncoespasmo. Tabla de Eventos Adversos: En la tabla siguiente se presentan los eventos farmacológicos adversos que se observaron con Ventavis. Están clasificadas según la clase de sistema orgánico. Se emplea el término más adecuado MedDRA para describir determinado evento y sus sinónimos y afecciones relacionadas. Los eventos adversos que aparecen en los ensayos clínicos se clasifican según sus frecuencias. Las categorías por frecuencia se definen de acuerdo a la siguiente convención: muy frecuentes ≥1/10 y frecuentes: ≥1/100 a < 1/10. Los EAs identificados solamente sobre la vigilancia de poscomercialización y para las que la frecuencia no pudo estimarse se mencionan bajo Desconocidos. En cada categoría por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente según la gravedad.

Advertencias.

Es preciso que la solución para nebulizador Ventavis no entre en contacto con la piel y los ojos; debe evitarse la ingestión oral de Ventavis. Durante las sesiones de nebulización, debe evitarse el empleo de mascarilla facial y utilizar solo una boquilla. Riesgo de síncope: Deben monitorearse los signos vitales al comenzar con Ventavis. Hay que tener un cuidado con los pacientes con presión arterial sistémica baja para evitar una hipotensión aun mayor. No se debe iniciar el tratamiento con Ventavis en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 85 mm Hg. Los médicos deben estar alerta ante la presencia de condiciones concomitantes o fármacos que pudieran incrementar el riesgo de síncope (ver Interacciones). El síncope también es un síntoma frecuente de la enfermedad misma. Los pacientes que presentan síncope asociado a hipertensión pulmonar deben evitar cualquier presión inusual, por ejemplo, durante el ejercicio físico. Puede ser útil la inhalación antes de realizar ejercicio físico. El efecto vasodilatador pulmonar de iloprost inhalado es de corta duración (entre una y dos horas). El incremento de la frecuencia de los síncopes puede reflejar brechas terapéuticas y/o el deterioro de la enfermedad. La necesidad de ajustar y/o modificar la terapia deberá considerarse (ver Efectos secundarios). Broncoespasmo: La inhalación de Ventavis puede conllevar el riesgo de inducir broncoespasmo, especialmente en pacientes con hiperreactividad bronquial (ver Reacciones adversas). No se ha establecido el beneficio de Ventavis en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma severa. Se ha de vigilar cuidadosamente a los pacientes con infecciones pulmonares agudas concomitantes, EPOC y asma severa. Hipertensión venosa pulmonar: Ventavis no debe usarse como primera opción terapéutica en hipertensión pulmonar tromboembólica si es factible la cirugía. En caso de que se presenten signos de edema pulmonar al administrar iloprost inhalado a pacientes con hipertensión pulmonar, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad venoclusiva pulmonar asociada. Se debe suspender el tratamiento. Pacientes con deterioro hepático y renal: La eliminación de iloprost se reduce en los pacientes con disfunción hepática y en los que presentan insuficiencia renal que requiere diálisis (ver Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda una cuidadosa titulación inicial de la dosis, teniendo en cuenta intervalos posológicos de por lo menos 3 - 4 horas (ver Dosificación). Embarazo y lactancia: No hay datos suficientes del empleo de Ventavis en embarazadas. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ventavis. Si se produce un embarazo, Ventavis solo debe utilizarse luego de una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios (ver Embarazo y lactancia). Se desconoce si el iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por este motivo, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Ventavis (ver Embarazo y lactancia).

Interacciones.

Iloprost puede potenciar la acción antihipertensiva de los vasodilatadores e antihipertensivos (ver Advertencias). Se recomienda precaución en caso de administración concomitante de Ventavis con agentes vasodilatadores y antihipertensivos ya que podría ser necesario un ajuste de la dosis. Lloprost inhibe la función plaquetaria, su uso con anticoagulantes (tales como heparina, anticoagulantes cumarínicos) o con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (tales como ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la fosfodiesterasa y nitrovasodilatadores puede aumentar el riesgo de hemorragia (ver Reacciones adversas). Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes que toman anticoagulantes u otros inhibidores de la agregación plaquetaria de acuerdo con la práctica médica habitual. La premedicación oral con ácido acetilsalícilico en dosis de hasta 300 mg/día durante un periodo de 8 días no influyó en las características farmacocinéticas de iloprost. En un estudio realizado con animales se observó que iloprost puede reducir la concentración plasmática del activador del plasminógeno tipo tisular (t-PA) en estado de equilibrio. Los resultados de estudios realizados en humanos demuestran que las infusiones de iloprost no afectan la farmacocinética de dosis orales múltiples de digoxina en los pacientes, y que iloprost no influye en la farmacocinética del t-PA cuando se administra de forma conjunta. En experimentos realizados con animales, el efecto vasodilatador de iloprost se atenúa cuando los animales reciben tratamiento previo con glucocorticoides, mientras que el efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria no resulta alterado. Se desconoce la importancia de este hallazgo para el uso de Ventavis en los seres humanos. Aunque no se han realizado estudios clínicos, los estudios in vitro que investigaron el potencial inhibitorio de iloprost sobre la actividad de las enzimas del citocromo P450 revelaron que no es de esperar una inhibición importante de iloprost sobre el metabolismo de los fármacos a través de esas enzimas. Embarazo y lactancia: Las mujeres con hipertensión pulmonar (HP) deben evitar el embarazo ya que puede provocar una exacerbación potencialmente mortal de la enfermedad. Embarazo: No hay datos suficientes en relación con la administración de Ventavis a mujeres embarazadas. En estudios realizados con en ratas con administración intravenosa continua de iloprost se han demostrado anomalías digitales en algunos fetos/crías independientemente de la dosis. Estos efectos no se consideran teratógenos pero es muy probable que estén relacionados con un retraso del crecimiento inducido por iloprost debido a alteraciones hemodinámicas en la unidad fetoplacentaria y no se han observado en otras especies. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ventavis. Si se produce un embarazo, Ventavis solo debe utilizarse luego de una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios (ver Advertencias). Lactancia: Se desconoce si iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche materna en una proporción baja (menos del 1% de la dosis de iloprost administrada por vía intravenosa). Por este motivo las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Ventavis (ver Advertencias). Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria: Es preciso tener cuidado al inicio del tratamiento hasta que se hayan determinado los efectos sobre la persona. En pacientes que experimenten síntomas hipotensivos tales como mareo, la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria puede verse seriamente afectada.

Incompatibilidades.

Ante la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse con otros medicamentos.

Conservación.

No se precisan condiciones especiales de conservación. Naturaleza y contenido del recipiente: Ampollas de vidrio transparente de tipo I, de 3 ml, que contienen 2 ml de solución para nebulizador. Envases de 30 ampollas. Instrucciones de uso/ manipulación: Para cada sesión de inhalación se vierte todo el contenido de una ampolla abierta de Ventavis en la cámara del nebulizador, inmediatamente antes de su uso. Debe desecharse la solución sobrante de una sesión de inhalación. Además, es importante seguir cuidadosamente las instrucciones de higiene y limpieza de los nebulizadores de los fabricantes del dispositivo. Uso con nebulizadores: En general, los nebulizadores adecuados para ser utilizados en la terapia inhalatoria con la solución para nebulizador, Ventavis, están registrados conforme a las normas regionales de dispositivos médicos y funcionan con aire comprimido, tecnología de ultrasonidos o de malla vibratoria. Los nebulizadores adecuados para la inhalación de iloprost cumplen con los requerimientos siguientes: Los nebulizadores deben administrar 2,5 ó 5 microgramos de iloprost a través la boquilla en un tiempo de aproximadamente 4 a 10 minutos. El diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) del aerosol oscila entre 1 y 5. Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda administrar Ventavis con nebulizadores con un filtro o sistema estimulado por inhalación, y mantener la habitación bien ventilada. Si se cambia por otro tipo de nebulizador, es necesaria la supervisión del médico a cargo. Periodo de validez: 2 años.

Sobredosificación.

Síntomas: No se han descrito casos de sobredosis. En caso de sobredosis es de esperar reacciones de hipotensión, así como cefalea, rubor, náuseas, vómitos y diarrea. Pudiera manifestarse un aumento de la presión arterial, bradicardia o taquicardia y dolor de espalda o en las extremidades. Tratamiento: Se desconoce un antídoto específico. Se recomienda la interrupción de la administración de iloprost, la vigilancia y el uso de medidas sintomáticas.

Presentación.

Ampollas x 30 de 2ml.